Гендік импринтинг және адамдағы патологияның тұқым қуалауы



Кілт сөздер: гендік импринтинг, метилденген ДНК, импринтинг орталығы, біртекті дисомия, экспрессия, ген инактивациясы, Прадера-Вилли және Ангельман синдромы.
Қысқартылған сөздер:
ГИ – гендік импринтинг; ОРД – бертекті дисомия; СПВ – Прадера-Вилли синдромы; СА – Ангельман синдром; ПГ – гетерозиготалықтың жоғалуы; ЦИ – импринтинг орталығы.
Соңғы уақытта генді клондау және карталауда тұқым қуалау аурулары практика жүзінде технологиялық бақылаулар болып қалды, онда мутация жиілігі және спектрі көптеген қазіргі заманғы молекулярлы-биологиялық әдістердің көмегімен оңай анықталады, алғашқы орынға геннің құрылымының өзгеруіне байланысты емес патологиялар кіреді. гендердің қызметінің бұзылуын зерттеуге, гендегі тұқым қуалау ауруларының қатыстыру, ДНҚ және РНҚ деңгейіндегі анамияларды реттеу, жақын жылдары доминантты позициялардан орын алады. гендердің экспрессинігін реттейтін эпигенетикалық механизмнің бірі геномдық импринтинг болып табылады, ал тұқым қуалайтын аурулардың саны, осы реттеудің бұзылуына байланысты күн санап өсуде.
Импринтинг механизмінде көптеген гипотетикалық модельдердің болуына қарамастан, анықталмаған нәрселер көп. Импринтинг ген экспрессияның механизмін реттейтін консервант болып табылатындығы, оның әмбебаптығын дәлелдей отырып, қалыпты және патологиялық жағдайын зерттеуді қажет етеді. Гендік импринтинг (ГИ) термині алғаш рет 1960 жылы шыбын sciar coprophita жыныс хромосомасындағы қалыпты емес жағдайды түсіндіру кезінде берілген [1]. Бұл организмнің зиготасында екі аутосом жиынтығы және үш жыныс хромосомасы, оның екеуі аталық болып келеді. Эмбриогенез кезінде бір аталық Х хромосомасы қос жыныс эмбрионынан жойылады (аналықта – AmAрХmХр) және аталықтың эмбрионындағы (АmАрХm) қос Х хромосома жойылады. Бұл бақылаудан

Пән: Медицина
Жұмыс түрі:  Материал
Тегін:  Антиплагиат
Көлемі: 26 бет
Таңдаулыға:   
Гендік импринтинг және адамдағы патологияның тұқым қуалауы

Кілт сөздер: гендік импринтинг, метилденген ДНК, импринтинг орталығы,
біртекті дисомия, экспрессия, ген инактивациясы, Прадера-Вилли және
Ангельман синдромы.
Қысқартылған сөздер:
ГИ – гендік импринтинг; ОРД – бертекті дисомия; СПВ – Прадера-Вилли
синдромы; СА – Ангельман синдром; ПГ – гетерозиготалықтың жоғалуы; ЦИ –
импринтинг орталығы.
Соңғы уақытта генді клондау және карталауда тұқым қуалау аурулары
практика жүзінде технологиялық бақылаулар болып қалды, онда мутация жиілігі
және спектрі көптеген қазіргі заманғы молекулярлы-биологиялық әдістердің
көмегімен оңай анықталады, алғашқы орынға геннің құрылымының өзгеруіне
байланысты емес патологиялар кіреді. гендердің қызметінің бұзылуын
зерттеуге, гендегі тұқым қуалау ауруларының қатыстыру, ДНҚ және РНҚ
деңгейіндегі анамияларды реттеу, жақын жылдары доминантты позициялардан
орын алады. гендердің экспрессинігін реттейтін эпигенетикалық механизмнің
бірі геномдық импринтинг болып табылады, ал тұқым қуалайтын аурулардың
саны, осы реттеудің бұзылуына байланысты күн санап өсуде.
Импринтинг механизмінде көптеген гипотетикалық модельдердің болуына
қарамастан, анықталмаған нәрселер көп. Импринтинг ген экспрессияның
механизмін реттейтін консервант болып табылатындығы, оның әмбебаптығын
дәлелдей отырып, қалыпты және патологиялық жағдайын зерттеуді қажет етеді.
Гендік импринтинг (ГИ) термині алғаш рет 1960 жылы шыбын sciar coprophita
жыныс хромосомасындағы қалыпты емес жағдайды түсіндіру кезінде берілген
[1]. Бұл организмнің зиготасында екі аутосом жиынтығы және үш жыныс
хромосомасы, оның екеуі аталық болып келеді. Эмбриогенез кезінде бір аталық
Х хромосомасы қос жыныс эмбрионынан жойылады (аналықта – AmAрХmХр) және
аталықтың эмбрионындағы (АmАрХm) қос Х хромосома жойылады. Бұл бақылаудан
шығатын болжам, ата-аналардан гаметалардың түзілмес бұрын қандайда бір
жағдайлармен гендер маркирленеді (немесе импринтингтенеді). Ата-ананың
екеуі де ұрпақтарына мүлдем басқа балама гендер береді, бірақ гаметагенезде
олардың әртүрлі маркерленеді, мүмкін нәтижесінде бұл гендердің әсері бір
келкі болмайды. ГИ – эпигенетикалық ықпалы ата-анасын активті гендердің
тұқым қуалауын өзгертеді, генетикалық материалдардың құрлымының қайта
өзгеруіне әсер етпейді [2.3]. Яғни, ГИ-ді ата-ана текті гендерге
(хромосомдық немесе геномдық) байланысты организмнің даму процесіндегі
гомологиялық гендердің экспрессиясын реттейтін эпигенетика механизм ретінде
қарауға болады.
Импринтинг тұтастай гендік деңгейде тышқандардың пронуклеусын
трансплантациялау экспериментінде демонстрацияланған [4]. Аналақы немесе
аталық пронуклеусына ұқсас баламасын, зиготаға енгізеді немесе жояды.
Андрогенетикалық (2р.Оm) және гиногенетикалық (2m.Ор) зиготаның құрлымын
қайта жасау болған. Андрогенетикалық және гиногенетикалық зиготалар
практика жүзінде тіршілікке қабілетсіз болған,м бірақ олардың тіршілігі
жалғасқанда, олардың орнына анамалия дамыған болар еді. Гиногенетикалық
эмбрионда, аздаған дамудан соң, эмбрион денесінде анамалиялар жоғары
еместігі бақыланды соң, бірақ олардың плацнетасы және өт қапшығы қарқынды
дамымаған. Ал салытырмалы дамыған андрогенетикалық эмбрионда, керісінше өт
қапшығы және плацента қалыпты деңгейде эмбрионның ДНҚ нуклеотидтерінде
айырмашылық жоқ, мынадай қорытынды шығарылды, гендер қандай да бір жағдайда
модификацияланады және де тұқым қуалайтын дарақтың (особь) көшірмесін
жасайды. Гендердің арасында атасынан тұқым қуалайтын кейбір гендер
экспрессияланбайды бұлар эмбрионның дамуына жауап береді, ал плацентаның
және өт қапшығының қалыптасуына жауап беретін ген активті емес болып
шыққан, егер ол алған жағдайда.
Адамдағы тұтастай геннің импринтингін демонстриациялайтын патология,
түсік ұрықтың хорионды көпіршікті. [5]
Цитогенетикалық және молекулярлы-генетикалық дістер көрсеткендей,
көпіршікті үйінді ұлпа андрогенез өнімдері, аналық арнтық хромосома, екі
сперматозоид (22+Х) жұмыртқа жасушасының ұрықтанунан түзіледі. қалыпты
диплоидты жиынтықтың болғанына қарамастан эмбрионгенездің алғашқы сатысы
андрогенетикалық зиготада аномалия жүреді, эмбрионда ұлпалар мүлдем
түзілмейді, трофобласт қарқынды дамиды. Аналық хромомсомада қосарланған
жиынтық болған жағдайда (гиногенетикалық зтгота) эмбриональды ісік –
тератом дамиды, ол эмбриональдық қабаттың үш қабатын қамтиды және
плацентарлы ұлпа болмайды. [6]. Адамдарда тышқандардағы тәрізді аталық
геном эмбрионалдық құрылымның алғашқы дамуын қамтамасыз етеді. Келешек
генетикалық импринтингтеуде тек аналық немесе тек аталық геном қалыпты
эмбрионалдық дамуды қамтамасыз ете алмайды.
Анамалиялық даму адамның триполидты жағдайында да анықталған. Мұндай
триплоидты ұрықтың сипаты андроид (2p+Jm) үлкен басты, ұршық тәрізді
кішкентай денелі синдакьилий, өсудің баяу жүруі; арасында көпіршікті
үйінділері бар – кистозды үлкен плацента дамиды.
Гиноидта (2m+1p) плацента дамымайды, эмбрион және ұрық дамымайды және
клеткалық массаға жіктелмеген болап келеді. [7]. Бұл әйел және
еркекгеномының функцияларының эквивалентті еместіңгін дәлелдейді.
Импринтингтің хромосомдық деңгейі тышқандардың транслокациялық гибридін алу
кезінде анықталған, онда хромосома немесе оның фрагмент (аналық пен аталық)
бар – ол бір текті (бір ата-аналық) дисомия (ОРД) деп аталады [8]. Қалыпты
даму үшін ата-аналардың екеуінің де белгілі бір хромосомасының немесе оның
бір бөлігінің болуы тиіс.
ОРД – тұқым қуалау патологиясының талдау жасауда адамда тұтас
хромосомада немес оның фрагментінен табылған. Аналық ОРД – 2 хромосома алып
жүру кезінде дисэмбриогенез және дамудың артта қалц белгілері [9], аталық
дисомида хромосоманың ұзын иығында 6g 22-23 диабет анықталған [10.11];
аналық дисомия 7 хромосомада муклвисцидоз және Сильвера-Рассела синдромы g
байқалған [12.13]. Сильвера-Беквит синдромында жағдайында, ішін-ара 11p15
хромосома трисомия кездеседі, шығу тегі жағынан аталықтың немесе
транслокацияда, бірақ аналық хромосомада емес [14]; аналық ОРД хромосомамен
гипотонияға ұласады, аздаған бас – бет анамалиясы, акромикрия,околиоз,
физикалық, моторлық (қозғалыс) және саналық дамуының артта қалуы, ал
аталықта саналылықтың өте төмен болуы және қаңқа бұлшықеті анамалиялары
болады [15.16]. Аталық немесе аналық ОРД 15 хромосома болуы Прадера-Вилли
(СПВ) синдромы және Ангельмана (СА) байқалады [17]. Аталық ОРД-ның Х-
хромосомада болуында бір жағдайларда дисгенезия гонад және бойы қортық
байқалған [18].
Импринтингтың нақты дәлелдемелері мысал бола алады ішінара моносомилы
және хромосом делециялы тұқым қуалайтын синдромдар қатары. Шерешевского-
Тернера (моносомия Х хромосомада) синдромда аталық Х хромосомасынан
айырылған жағдайда саналығы айтарлықтай сақталынады, ал егер аналықтың Х
хромосомынан айырылған жағдайда жүктіліктің алғашқы үш айында эмбрион түсік
болуы мүмкін немесе пациенттьің жүрек-сосуд жүйесінде әртүрлі анамалиялар
болуы мүмкін, әсіресе анық байқалатыны мойындап қаттарлар және басқада
анамалиялар болады. [19.20]. СПВ және Са хромосомада болуы q5 (g11.2- g 13)
делециясы кезінде негізделген [17]. Вильямс синдромы аналық хромосоманың
7g11,23 делециясы кезінде пайда болса, саналылықтың және физикалық жағынан
тежелудің артта қалуы болады. Аналықтың 22q11.2 хромосомасының делециясы
нәтижесінде Ди Джорджи синдромының белгілері байқалған және аталық 5р15.3
хромосомасында делегиясының нәтижесінде мысық мияу синдромының сипаты
көрінеді. Обыр ісікте хромосоманың фрагменттерінен кездейсоқ емес
айрылыуының сипаты яғни гетерозиготалықтың жойылумен сипатталады [ПГ].
Аналық текті хромосоманың 1р36 аймағындағы нейробластардағы
гетерозиготалығының жойылуы [23,24],ал аталық текті хромосоманың локалды
2р24 аймағында, N–Мус гиперамплификация жүреді [25].
Қазіргі уақытта импринтингі нақты дәлелденген гендердің үш кластері
анықталған, олар 7q32 хромосомада (аталық гендердің экспрессиясы MEST және
де q2 COP) [26], 11р15 (аналық гендердің экспрессиясы N19, NASH2, KVORI,
IMPTI, IDL) және аталық гендерді экспрессиясы IGF2 және INS[13]және 15
(q11.2-q13) нақты сипаттамасы төменде берілген.
Қазіргі кезде адам геномында 30-дан көп емес импринтинг белгілі, олар
100-ден 200-ге дейін тканьды спецификалық моноаллельділігіне экспрессия
қарамастан [27]. Барлық жағдайда тұқым қуалайтын аурулардың тұтастай қатары
көбейіп және импринтинг қатысуына мүмкіндік туғызуына негіз болады.
гирширунг ауруымен ауыратын науқастарда, анасынан алынған RET (10q11.2)
генінің мутациясы тұқым қуалайды [28]. Нейрофиброматоздың 2-типі
айтарлықтай ауыр, мұнда анасынан алынағн тұқым қуалайтын SCH (22q12)
генінде мутация болғанда [29]. Егер тұқым қуалайтын линиялар әкесінен
келсе, Шизофренияның өте ауыр формасы байқалады [30,31]. ланге де синдромы
шешесінің импринтингмен байланысты болуы мүмкін деген болжам бар [32].
Жанұялық гипертрофиялық кардиомиопатия негізінен аналық линиядан беріледі
[33]. Spina bifida әкесімен салыстырғанда шешесінен берілуі екі есе жоғары
[34]. псориаз әкесінен тұқым қуалайтын болса, оның белгілері өте ауыр
байқалады [35]. Туретта синдромы [36] және бүйрек поликистозы [37]
шешесінен тұқым қуалайтын болса оның белгілері ауыр және ерте байқалады.
Егер эпилепсия шешесінен тұқым қуаласа өте ауыр формасы болады [38].
Экспонсиялық тринуклеитерге байланысты ауруларың қатарына генетикалық
күтілімдератауымен сипатталады. Олардың арасындағы айтарлықтай таралғаны
Мартина-Белл (Xq27.3) синдромы [39], миотоникалық дистрофия (19q13.3) [40],
корея Гентингтон (4р16.3) [41] болып табылады. Аталаған үш аурудың да ген
аймақтарында жоғары полиморфты триплеттер қайталанады. Мұндай
амплификацияның қайталануы гаметогенез кезінде жүретіні көрсетілген.
Мартина-Белла синдромында CGG тринуклеотидінің амплификациялық қайталануы
және CTG қайталануы (лигтоникалық дистрофия) оогенез уақытында жүреді, осы
уақытта Хорее Гентингтон CAG амплификациясының қайталануы сперматогенез
уақытында болады [39-41]. Бұл геномдағы өзгерістер осы синдромдар мен
байланысты, қалай болғанда да нуклеотидтік нәтижелерге ықпалын тигізеді,
олар шартты түрде геномдық импринтингке кіреді,бұл өзгерістер локустердің
төтеп жағдайына сәйкес келеді, олар аналық немесе аталық гаметогенез арқылы
өтеді.
Қазіргі күнде СПВ және СА импринтингті зерттеудегі жалпыға ортақ модель
болып табылады. СПВ және СА клиникалық жеке неврологиялық ауру болып
табылады. СПА-ның негізгі диагнозтикалық белгілері ұрықтың баяу қозғалуы,
неонатальная гипотония, гиперфагия, семіздік гипогонадизм, акромикрия,
физикалық және саналылықтың дамуының (ММ 176270) артта қалуы. СА-ның
клиникалық белгілеріне бет аномалиясы, дамудың өте кеш жүруі, сөзлеудің
болмауы, атаксикалық қозғалыс, судоры, жиі ретсіз күлкінің қысуы және
ақлақандары соққылау (имитация хлопанья в ладогин) ММ 105830), бұл
синдромының алғашқы атауы – Бақытты қуыршақ беті деп аталады. Аталған екі
синдромда популяцияда кездесу жиілігі жаққанда 10-20 мың тірі туылғандардың
біеуі [42,43].
СПВ және Са-ның айтарлықтай сандық көрсеткіштері хромосомдық патология
ретінде, молекулярлық дефект ретінде де, тұқым қуалау типтерінің аутосомды-
доминантты типтің шеңберіне кірмейді. СПВ аталық хромосомалардың
делециясында немесе аналық хромооманың 15(q11.2-q13) изодисомияның сол
хромосомалық учаскасында дамиды. ОРД-лы пациенттің СА 15 хромосома екеу.
Бұларда гендердіңбиаллельдіэкспрессиялық импринтингі және
гипометилсерования табылады, бұл аталық эпигенотипке сәйкес келеді, ал СПВ
кезінде екі хромосома да эпигенотипті, гендердегі экспрессия импринтинг
жойылуы және гиперметилирлерді айқындалуына байланысты.
Барлық жағдайда көшірмесі біреу ғана болады немесе ОРД-ның критика
(қауіпті) аймағы 15(q11.2-q13) қалыпты дамуды қамтамасыз етпейді және
патологияға алып келеді. Аталық және аналықтың ДНҚ – метилдерінің бірнеше
сайттарының арасында айырмашылықтың бар екені анықталған. Аталықтың
гипометилдері мен аналықтың гиперметилдерінің белгілі бір локустағылары
аталықтың арнайы аллельдерінің активтілігіне (белсенділігіне) сәйкестілігі
көрсетілген [44,45] Бұл ДНҚ-ның метилденуі импринтингтің салыстырмалы нақты
механизм екендігін көрсетеді. Аталық және аналықтың метилденуінің
айырмашылығын науқастың ДНҚ-ның осы аймағының көшірмесінің маетилсезімтал
рестриказа және ПЦР метилспецификасын пайдаланылады [46,47]. Аталық
хромосоманың аймақтары 3 млн. жуығы аналыққа қарағанда ерте репликациланады
[48].
СПВ және СА пайда болуына бірнеше себептер бар, олардың қатарында
негізгі орынды делеция алады (~70%) және хромосоманың құрылымдық анамалиясы
15q11.2-13, бір текті (ата-аналық) дисомия (25%СПВ-да және 2%СА-да),
генекандидатты мутация (~20% СА-да) және импринтинг мутациясында (~5%)
болады [49]. Барлық жағдайда да ең болмағанда бір геннің экспрессиясы
жойылады, 15-ші хромосоманың қауіпті аумағында және аталық немесе аналық
экспрессияда, бұл СПВ және СА болуына әкеліп соғады.
Көпшілік жағдайда 15q11.2-q13 хромосомасының делециясының нәтижесінде
синдромдар байқалады, бұл шамамен 4 млн құрайды [50]. Бұл аймақта
импринтинг гендерінің кластері орналасады, шамамен 3 мп.н. құрайды және
импринтингті емес гендер шамамен м.п.н. болады (1 сурет). аталық
хромосоманың делецияға ұшыраған аймағы СПВ-ға алып келеді, ал аналықтікі –
СА молекулалық талдаулар көрсеткендей, мұндай ажыраулар кездейсоқ болмайды.
Делеция кезінде ажырау нүктесінің екі кластері бар, (NF 127 проксимальді
карталануы, бұл кластер центромераға өте жақын, сондықтан көптеген
нүктелердің ажырауына тура келеді (~65%) [51,52]. Дистальді кластердің
ажырау нүктесі Р локустың теломеріне жинақталған, бұл ағзаның
пигментациясына жауап береді. Қауіпті (критические) аймақтардың мұндай
тұрақсыз болуы, ажырау нүктесінің аймақтарында орналасқан MN7 нәтижелерін
қайталайтын экспрессиялардың нашар көшірілуіне байланысты болуы мүмүкін
[52.53]. Бұл қайталанулар HERС2 генінің ішінде HECT белогын кадаларында,
Е6–АР белогінің с–аймағының гомологиясында және RCCi хроматинінің
конденсациясын реттеуші белокта орналасады. Шекті жағдайларда
экспрессиялаушылардың 7 псевдогені (балама гені) бар, олар HERC2 генінің
дупликациясы нәтижесінде түзіледі, осылардың ішіндегі екеуі 15q13 локусына
жақын маңда, үш көшірмесі 15q 11.2 аймағында транслоцияланады және екі
көшірмесі 16р 11.2 хромосомасының қысқа иығынан табылған. Теңдей емес
кроссинговердің қайталануы қауіпті аймақта үлкен делецияның болуына алып
келді, бұл СПВ және СА-да байқалған [54.55]. HERC 2 генінің импритингі
нақты анықталмаған, яғнибиаллельдердің эксперссиясы және геннің импритинг
кластерден тыс орналасқан [53.56]. Бірақ өте ірі цитогенетикалық
делегциялардан басқа көлемді емес делециялар SNPPN генінің 5 аймағында
табылған [57.59]. Бұл делециялар импринтинг орталығын (ЦИ) бұзады,
импринтин бағдарламасын 15 хромосоманың қауіпті аймағындағы гендердің
импринтингінің экспрессиясының реттелуін бұзады [58]. ЦИ(100 ТПН жауаптыны
және екі бөліктен тұратыны анықталған [57,59].
Проксимальды бөліктің аймағындағы микроделецияның болуы бұл SHRPN
генінің промоторлық аймағының 30-шы т.п.н. орналасқан ВД-локус немесе ЦИ-СА
деп аталады, бұл СА-ға әкеліп соғады. Соңғы уақытта микроделеция жабабытн
минимальды аймағы, бұл СА-алатын аймақтың барлығының 15 т.п.н. құрайтыны
анықталып отыр [60]. ЦИ-дің нақ осы аймағында аналықтың эпигенотипі
қондырылуы мүмкін [61,62]. СПВ-ның микроделециясында ЦИ-дің дистальды
бөлігі зақымданады, бұл ұсынылғандар промотор аймағы және алғашқы SHRPN (ЦИ-
СПВ) генінің экзоны. Микроделецияда қайта жабылатын минимальды аймақ
шамамен 4 т.п.н. құрайды [63]. Бұған қарағанда, ЦИ осы бөлігі аталық
эпигенотипін әйел импринтін еркекпен қосу арқылы құрастыруға жауапты болуы
мүмкін [58,62,64]. ЦИ ген кластерлерін импринтерін экспрессиялауды
реттейді, екі бағытта (центромерлік және теломерлік) бұл шамамен 3 м.п.н.
құрайды. ЦИ екі негізгі қызметті атқарады:
1) гаметогенез кезінде аналық импрингті аталық немесе керісінше қосу
және;
2) тіршілік барысында қауіпті аймақтардағы гендердің импринтинігінің
инактивациясын немес экспрессиясын сүйемелдеу (қолдау);
Бірақ ЦИ қызметінің механизмін толық зерттелмеген модельдердің бірі,
қауіпті аймақтағы транскриптік кодаламау немесе кодалау ретінле, яғни
керісінше транскрипцияны анықтауға негізделуі мүмкін. SNRPN мРНҚ кодалайды,
егер ол бірінші экзонмен сплайсируется, ЦИ СПВ дистальды құрылымын
қалыптастырады, ал егер сплайсинг ВД-локусында жүрсе, бұйрығы транскрипт
түзіледі. Бұл жағдайда аталық текті хромосомасының активті гендердің
экспрессиясын жоғалтады, СПВ-мен ауыратындар орын алады. Аналық
хромосоманың ВД-локусындағы мутацияда керісінше СА-байқалады. Басқа сөзбен
акйтқанда ЦИ-ПВС аталық хромосоманың активті гендерінің cis-реттелуінен
жүзеге асады, ал ЦИ-СА-да UBE3A транскрипциясының активтілігі және аналық
хромосоманың cis-инактиві сол гендер болады [65]. Микроделеция және
мутациялық бұл құрылымдардың бұзылуы дені сау ата-аналарда тұқым қуалауы
мүмкін, олар сақталынып, ата-аналары арқылы мейоз кезінде келесі ұрпаққа
беріліп байқалуы мүмкін.
Тек аталық хромосомалардан экспрессияланатын қауіпті аймақтың гендері
бірнешеуден тұрады. Олардың арасында ақуызды кодалацтын 4 ген – SNR PN,
NDH, MAGEL2 және ZNF127 және бес транскрипциялық жүйелілік ZNF127AS,
PАRS, PАRSN, IPW және PARI кіреді [49,50,66-68].
Қауіпті аймақтардың саны айтарлықтай жеткілікті және оның зақымдануы
көптеген гендердің экспрессиясының бұзылуына алып келеді, нәтижесінде
бірнеше гендер СПВ-ның фенотипін түзеді. Бірақ гендердің ешқайсысы кандидат
– ген болмайды, бұлардың ешқайсысыда нүктелік мутацияны тудырмайды, яғни
экспрессияны зақымдайтын және СПВ-ның фенотипін алып келетін СПВ-ның
бірнеше жағдайлары сипатталған, яғни бірдей баласнтық транслокацияда бір
науқастардың геніндегі импринтинг экспрессиясының бұзылуына алып келсе, ал
басқаларда тап осы гендер қалыпты экспрессия көрсеткен [69-72]. Бұл
таңқалыстардың түсініктемесі жақында берілді. SNRPNгенінің 5 аймағының
идентификациялық транскрипциялық жүйелілігі, SNURR деген атпен, төрт
аурудың екеуңнде зақымданған [68,70,72].
Бұл бицистронды аймақ SNURF-SNRPN деп аталады, бірдей мРНҚ
транслокациясының нәтижесінде, екі ақуыздық өінм – SNURF және SmN алынған.
Бұл құрылым аталық хромосомада экспрессияланады, ал СПВ-мен науқастанатын
ауруларда ақуызды өнімдер табылмайды. SNURF локусы толықтай СПВ-делецияда
жабылған аймақтарына сәйкес келеді, олар 4,3 т.п.н. құрайды, бұл синдромның
генезінде басты орынды алуы мүмкін. Бірақ ақуыздың болмауы, аурудың басты
жалғыз себебі емес, ажырауы SNURF-SNRPN дистальды локусында болады
[69.71]7 Сондықтан СПВ-ны сипаттауда, аталық экспрессияға жзәне ген
импринтингінің синдромының нәтижесі деп қарап, ал қауіпті аймақтың өзін
импринтинг кешені деуге болады (contiguous gene impinting complex) [73].
СПВ-дан СА-ның айырмашылығы 20%-ға жуық науқастардың мутациясы VBE3A ген-
кандидатында болады, олар У6–АР убеквитин лигазада кодаланады.
Бұл генде нүктелік мутациялар табылған және науқастарда құрылымдық
бұзылулар байқалады [74-76]. Сонымен қатар, гендердің толықтай жүйелілігі
120 т.п.н. құрайды, СА кезінде делеция жабатын аймақтатолықтай сәйкес
келеді. 250 т.п.н. – сәйкес келеді [77]. VBE3A ұлпа тәріздес импринтинг,
бас миының белгілі бір аймағында орналасатын аналық аллельдің айрықша
экспрессиясы, басқа ұлпалар да екі аллельдің қызмет атқаруына қарамастан
[78,79]. Са-мен найқастанатын аурулардың молекулалық дефектілерін
(ақауларын) толықтай анықтағанға қарамастан, патологияның біршама бөлігі
анықталмайды [80,81]. Бұның бір бөлігі нақты емес клиникалық диагниздарға,
екінші жағынан әлі белгісіз молекулалық дефектілерге байланысты [82]. UBE3A
аймағы табылған, оның транскрипті 3,5 т.р.н. [83]. Бұл транскрипт аналық
аллель мида экспрессияланады, бірақ әзірге мутация табылған жоқ. Мұнан
басқа бұл аймақта ұғымға қарсы транскрипт табылған, ұғымның транскрипт 3,5
ТПН толықтай құрайды және UBE3A жартысына дейінгі [83]. Бұл ұғымға (мән)
қарсы транскрипт аталық аллелде мида экспрессияланып жүйеленеді, бірақ СА
генезіндегі оны қызметі жөнінде қорытынды жасау, әзірге келешектің
еншісінде СА үлкен делецияда фенотиптік белгілердің генезі, түріне қарай
CABRB3 гені импринтингтік емес. тышқандарда бұл геннің жетіспеуі судорогты
(тырысу), қозғалыстағы ағаштық және гиперактивтілік байқалады [84]. Бұл
сипаты жағынан Са сәйкес келеді.
гендерді клондау және карталауда айтарлықтай прогрестің болуына
қарамастан, СПВ және СА жауапкершілік жоғары, әзірге әлсіз реттеу механизмі
және 15(q11.2•q13) хромосомасының қауіпті аймақтарындағы болашақтарын
реттеу аз зерттелген. Эпигенетикалық белгілерді сүйемелдеу (қолдау) және
анықтау жөніндегі пирнципалдық сұрақтар бар.
Импринтингтің механизмі ретінде, метилденудің кілттік ролі, практика
жүзінде дәлелденген. Бірнеше импринтинг гендерді, сонымен қатар snrpn
метилдеу, тышқандарда эмбриогенезді 8 солитте тоқтатып бұзады [85,86].
Инициацияда метилдеудің ролі және импринтті қолдауы әзірге емес.
Импринтингтік гендердің аллельді спецификалық локалдылығы жөнінде
мәліметтер жеткілікті. Жіктелген метилденудің ішінде жиі байқалыпты немесе
CpG аймағының қатарымен бірге, яғни кластері қысқа қайталанатын әртүрлі
типтерде типтерде немесе оларға жақын жерлерде орналасады [87].
Дифференциалды метилденген аймақта кейбір жағдайларда, кодаланбаған
транскриптермен және анти мәнді (ұғымға қарсы) РНҚ-мен қайта жабылады [88-
90]. Транскриптерге тандемдік қайталанулардың блоктары кіреді. Мұндай РНҚ-
ларды қызметі анықталмаған, бірақ импринтингтік аймақта қандайда бір
реттеуді атқаратыны жөнінде болжам бар.
Практика жүзінде барлық импринтингтік гендер қайталанады [2], SNRPN
геніндегі бірінші интрон құрылымында консервативті G-молайтылып қайталанған
[91], жақында клондалған MAGEL2 генінде тура 21 нуклеотид қайталанған, олар
промоторлық аймақта орналасқан [92]. Мұндай жүйелілікпен қайталану нақты
бір геннің метилденуіне немесе импринтингтың қондырылуымен байланысты. Олар
аймақтың аймақ қарауылы болуы мүмкін, екінші реттік ДНҚ структурасын құру
арқылы аллельдерді анықтайтын маркирлеуші (белгілеуші) аппарат нысанасы,
аллельдердің ішіндегі бірден-бір қызметін атқаруы мүмкін.
Қайталанатын әртүрлі құрылымдардың жүйелілігі, ақуыздардың
гетерохроматин-спецификациясына сәйкестелген деген болжам бар.
Сүтқоректілердің ДНҚ-метилденуі гетерохроматиндік құрылымдардың түзілуін
жылдамдатуы мүмкін, сонымен қатар CpG аймағының метилденуі ДНҚ құрлымын
өзгертетіні анықталған. Белоктың гетерохроматин-спецификасымен байланысы,
зақымданғңант конформациясының болуы, z–ДНҚ-тәрізділер, CpG метилденуін
спецификалық тұрақтандыруы, мүмкін жылдамдатуы, гендердің толықтай
тығызданған түріне алып келуі мүмкін екндігі анықталған [93,94]. 15
хромосоманың қауіпті аймақтарындағы хроматиндердің құрлымын зерттеулердің
көрсеткенінде, аталық хромосоманың алғашқы экзоны SNRPN нкулеазаға
гиперсезімталдығын дәлелдеді [95]. Бұл гендердің транскритпік белсенді
жағдайында, ЦИ-дің бір бөлігі аталық эпигенотипті бақылайтындығын
дәлелдейді.
ЦИ аймағы, ВД экзонын құрайтындар және аналық эпигенотиптің қосылуын
бақылайтындар, аналық хромосомадағы нуклеазаға ниперсезімтал болып шықты.
Бұл аймақта консервативті элементтерден құралған, хроматиннің құрылымын
реттейті заттардың болатындығы Drosophilar трансгеніне эксперимент
жасауда анықталды [96]. SNRPN экзонынан және промотордан тұратын ДНҚ
фрагменті, егесіне ДНҚ ... жалғасы

Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
Ұқсас жұмыстар
Зерттелген белгілердің барлық жұптары бойынша доминантты және рецессивті белгілері
Тұқым қуалайтын ауруларды зерттеу әдістері
Адамның гендік аурулары. адамның тұқым қуалайтын ауруларына диагноз қоюдың және алдын-алудың қазіргі кездегі әдістері
Тұқымқуалайтын аурулар
Адамда тұқымқуалайтын патологияға ортаның және тұқымқуалаушылықтың ролі
Моногендік және полигендік аурулар адамның тұқым қуалайтын аурулары
Медициналық генетика. Негізгі түсініктері мен терминдері
Адам генетикасын зерттеу әдістері
Тұқым қуалайтын патологияның алдын алу
Тұқым қуатын аурулардың пайда болу себептері
Пәндер