Теломерлі аймақтың молекулалық механизмі

Презентация қосу

Теломерлі аймақтың
молекулалық
механизмі
Орындағандар: Осмонали Б.Б., Хамза А., Кисимова Г., Дузелова З.,
Әбілдашева А., Абдығапарова Г., Бейбітова Н., Бекболатова Г., Жалел М., Қуан
Л., Ниятхан А., Сейтжан А., Оралова С.
Қабылдаған:Жунусбаева Ж. К.
ДҢҚ молекуласының
толық
репликацияланбайтынды
ғын, яғни теломерлік
бөлімдерінің
репликацияланбайтынды
ғын, алғаш рет 1971ж.
А.М. Оловник айтқан
болатын.
Теломердің хромасомада орналасу
схемасы
Мұның мәні мынада: жоғарыда сипатталған Д ҢҚ полимеразалы қ
жүйе аналық ДҢҚ молекуласының жіпшелерінің 3 ұшын толық
репликацияламайды, яғни жаңадан синтезделген Д ҢҚ тізбектері 5
´ ұшы жағынан қысқа болады. Себебі әрбір жаңа
ДҢҚ тізбегі қысқа «РҢҚ – ұйытқыдан» (праймер) басталады.
Кейін ол ерекше нуклеазалар арқылы алынып тасталады,
бірақ босаған учаске дезоксинуклеотидтермен толтыра алмайды,
себебі ДҢҚ полимеразалар өз бетінше ДҢҚ синтезін бастай
алмайды, ол тек полинкулеотидті 3´ ұшынан ұзартады. Б ұл жерде
ондай учаске жоқ, сондықтан жаңа тізбек матрицадан қыс қа
болады.
ДҢҚ молекуласының мұндай ұшын үшкір ұшы немесе оверхенга
деп аталады.
ДҢҚ— ның үшкір ұшы тұрақсыз болады, себебі
экзонкулезалар ұзын ұшындағы артық нуклеотидтері бір-бірлеп
алып тастап, ДҢҚұшын тұйықтайды.
Қалай болғанда да, егер жасушада теломераза болмаса, оны ңәрбір
бөлінуінен кейін хромосома қысқарып отырады.
Әрбір репликацияда ДҢҚ молекуласы «Р ҢҚ—
ұйытқы» ұзындығына сәйкес 10-15 нуклеотидке қыс қаруы тиіс
болғанымен, шындығында 50-65 нуклеотид ж ұбына қыс қарады.
Бұл ДҢҚ— полимеразалық кешенніңқасиетіне байланысты
болады.
Адамның ядролық ДҢҚ-ның 1
молекуласының орташа ұзындығы 120 миллион нуклеотид
жұптарына тең десек, жасушаныңәрбір бөлінуінде теломераза
белсендігінсіз ДҢҚ молекуласы 0,00005% — ға қыс қарады екен.
Бұл әрине өте аз. Бірақ, табиғатта
теломераза ұзындығын қалпына келтіріп отыратын тетіктер
болмаса түбінде хромосомалар жойылып кеткен болар еді. Тек
сондықтан ғана хромосомалар теломерлеріні ң толы қ и
репликацияланбау проблемасының биологиялы қ ма ңызы орасан
зор. Сонымен қатар, бұл құбылыс ағзаларды ң қартаю,
канцерогенез проблемаларымен де тығыз байланысты.
Теломерлер құрылымы
ДНҚ-ның теломерлі тізбегінің, жоғарғы ұйымдастыру сатысы
спецификалық белоктар есебінен жүреді.
Бұл белоктардың қарапайым гистондардан аырмашылығы олар нуклеосомды
глобулаларды түзбейді. Қысқа теломерлерде нуклеосомды құрылым
табылмаған. Ал тышқанның ұзын теломерлері нуклеосомды ұйымға ие.
Теломерлі белоктардың ең белгілілері – RAP 1 белогі (ашытқыларда) және
оның белок аналогы TRF 1 (сүтқоректілерде). Осы белоктардың ар қасында
теломерлер тығыз қалыпқа ие, яғни гетерохроматин фракциясына қатысты.
S-фазада белок TRF 1 қандайда бір сигналға жауап ретінде теломерадан
диссоциацияланады-оның ұзаруы басталады
Теломерлі белоктардың көмегімен теломерлер ядролы матрикстің
компоненттеріне бекітіледі, сонымен қатар, ядролы ламиналалар ға да бекітілуі
мумкін (ішкі ядролы мембранамен байланысқан пластинка ға).
ДНҚ теломерасы бірнеше жіп түзеді, матриксте фиксирленген; теломерлер
қысқарған сайын «жапырақшалар» саны азаяды.
Теломердің екі конфармациясының схемасы. А - "Т-петля". Бұл конформацияда бір тізбекті телорераны ң
«G-құйрығы» екі тізбекті гомологиялық аймағымен гетеродуплекс түзеді. Осыны ң негізінде «Д – петля»
деп аталатын құрылым түзіледі. Б - сызықты конформация. Мүмкін ДНҚ репликациясыны ң ұза қ емес
уақыты бар. Бұл конформацияда теломераза теломерді ң соңына қол жетімді болуы м үмкін.
Механикалық функциясы
◦Теломерлер хромосоманың ядро матриксіне
фиксациялануына қатысады. Бұл хромосоманың ядрода
дұрыс ориентациясы үшін маңызды және бұл жағдай
мейоз кезінде байқалады.
◦Теломерлер қыздық екі елі хроматидті жалғастырады (S-
фазадан соң хромосомада түзілетін).
Тұрақтандырғыш
◦ Оладың ең маңыздылары
бізге белгілі: егер клеткада
теломераза болмаса
(немесе ALT), онда
теломерлердің болуы
ДНҚ-ның генетикалы
маңызды аймақтарының
репликацияланбай
қалуынан сақтайды.
◦ Егер де клеткада
теломеразалы белсенділік
болса, онда тағы да бір
мүмкіндік пайда болады-
үзілген хромосомалар
соңдарының тұрақтануы.
Ғылыми деректер бойынша хромосома ұштарында генетикалық ақпарат
болмайтын көптеген арнайы гексонуклеотид (6 нуклеотидтен т ұратын)
бірізділіктер қайталанып орналасқан.
ДНК – ның теломерлік бөлімдерінде осындай мыңдаған
гексонуклеотидтер қайталанады. Олардың жалпы ұзындығы адам
эмбрионы жасушаларында 10-15 мың нуклеотид жұптарына тең. Сонымен,
хромосоманың екі теломерлік ұшы, адамның ядролық ДНК
молекуласының ұзындығының 0,02% құрайды.
Теломерлік қайталанулардан ешқандай генетикалық ақпарат болмайды,
сондықтан да теломерасыз олардың біршама бөлігі түсіп қалған күннің
өзінде де геном бірқалыпты қызмет ете береді. Теломердің негізгі
қызметінің өзі де осы болса керек, яғни олар геномның маңызды бөлімін
толық репликациялаудан қорғап, буферлік қызмет атқарады.
Әйтсе де, теломеразадан біржола бас тартуға болмайды, себебі жасушаны ң
бөліну үдерісінде күндердің күнінде ДНК – ның теломерлік участкілері
қысқарып жойылуы мүмкін. Сонымен қатар теломерлік учаскілер ереше,
арнай қызметтер де атқарады. Сондықтан ол белгілі бір шекке дейін ғана
қысқарады.
Теломерлі ДНҚ синтезі.
А – суретте праймерлерінің
ұзаруынан кейінгДНҚ –ның
синтезделген тізбегінің қысқаруы
көрсетілген.
Б – теломераза құрамына теломерлі
қайталануға комплементар активті
нуклотидтер орталығы мен РНҚ қысқа
молекуласы кіреді; 1-фермент РНҚ
мен бар теломера екеуінің әсерлесуінен
бекітіліп, -GGGTTA-фрагментін бір-бір
нуклеотидтен қоссып тұрады. Матрица
рөлін теломеразаның простетикалық
тобы - РНҚ фрагменті атқарады; 2-
фермент ДНҚ жіпшесі бойымен
бұрынғы теломераза құрамындағы
РНҚ-матрица жаңа теломеразаның
ұшымен үнемі комплементарлы
байланыста болады. Жаңа синтезделген
теломерлі ДНҚ екінші тізбектің
ұзаруында (клеткалық бөлінудің келесі
циклі) матрица қызметін атқарады.
РНҚ-ның көмегімен толық құрылмаған жаңа ДНҚ
тізбегінің 3' соңына фермент комплементарлы болып
орнығады. Теломераза комплементарлық принципі
бойынша ДНҚ тізбегінің 3' соңын бір гексануклеотид
-GGGTTA- қа ұзартады. Синтез үнемі 5'- тан 3'- ұшына
қарай. Сосын теломераза ДНҚ тізбегі бойымен бір
теломерге жылжиды және жаңа -GGGTTA- фрагментіні ң
синтезін бастап кетеді.
Көптеген соматикалық клеткаларда теломераза активті
емес, өйткені соматикалық клетка теломерлі ДНҚ секілді
ұзындыққа ие, ал ол клетка өзінің және оның
ұрпақтарының тіршілігіне жеткілікті. Алайда өте жылдам
жаңару қасиетіне ие клеткаларда (лимфоциттер, ба ғаналы
клеткалар, эпителий, тері эпидермисіні ң клеталары,т.б.)
теломеразаның активтілігі байқалады.
а - қолда бар модель теломералардың
қозғалмалы элементтердің транспозициясы
есебінен ұзаруын көрсетеді. А
гипотетикалық белогының
концентрациясының азаюы белоктық
кешеннің деблоктануын тудырады, ол өз
кезегінде LINE элементінің У ұшымен
байланысқан белоктармен əрекеттеседі.
Нəтижесінде LINE элементтердің
транспозицияларының активациясы жүреді.
Зертханалық жағдайларда LINE
элементтерінің қосылуын бөгеп тастайтын
белоктардың біріне гетерохроматинді белок
НР1 жататыны көрсетілген.
б - альтернативті модель гендік
конверсия/рекомбинация механизмін
көрсетеді. В гипотетикалық белогының
концентрациясы азайғанда ДНҚ-ның бос
ұшының деблокталуы жүреді, ол өз
кезегінде гомологтық теломерлік тізбектері
бар гетеродуплекстің түзілуіне жəне
теломераның гендік конверсия механизмі
бойынша ұзаруына əкеледі. Зертханаларда
хромосома ұшы бойынша генді
конверсияға ұшырататын мутация геннен
бөлініп алынды
ДНҚ –ның теломерлі аймақтары сағат құралы ретінде іске қосылады
– репликометр. Олар теломераза белсенділігінің жойылуынан кейінгі клетка
бөлінісінің санын санайды. Әрбір бөліну теломердің 50-60 н.ж.
қысқаруына алып келеді. Клетка үшін қанша рет бөлінгені емес, ал оны ң
критикалық қысқаруының қалғаны маңызды.
Теломердің ДНҚ-ның басқа аймақтарынан айырмашылығы:
теломерлер ақуыз молекулаларын кодтамайды. Бір жағынан қарағанда б ұл
«геномның мағынасыз» аймақтары. Теломерлер клетканың әрбір
бөлінуінің нәтижесінде қысқарып отырады. Яғни теломерлі аймақтардың
ұзындығы клетканың «жасын» анықтайды - теломер «құйрығы» неғұрлым
қысқа болса, соғұрлым оның жасы үлкен болады.
Теломер «құйрығы» неғұрлым қысқа болса, соғұрлым оның жасы
үлкен болады деген болжамды 15 жылдан кейін тәжірибе жүзінде а ғылшын
ғалымы Говард Гук дәлелдеді. Бірақ ересек ағзаның жүйке және
бұлшықет клеткалары бөлінбейді, ал теломерлі аймақтары қысқармайды,
олар тек қана қартайып өледі.
Теломерлер клеткалық бөлінудің счетчигі ретінде қызмет атқарады:
олар қаншалықты қысқа болса, алғашқы клетка соншалықты көп
бөлінген.
Қарапайым (сомалық) клеткаларда теломераза жұмыс істемейді.
Сондықтан клетканың әрбір бөлінуінен кейін теломерлер қысқарып
отырады, нәтижесінде оның өліміне әкеп соқтырады.
1997 жылы Колорадо Университетінің ғалымдары теломераза генін
алды.
Ал 1998 жылы Далластағы Техас университетінің Оңтүстік-Батыс
медициналық орталығының зерттеушілері адамның тері клеткаларына,
көру және қантамырлардың эпителилеріне теломераза генін енгізді.
Мұндай генетикалық модефицирленген клеткаларда теломераза
ферменті жұмыс қалпында болады – ДНҚ-ның соңына нуклеотидті
тізбектерді тігіп отыруының арқасында клетка бөлінісінің нәтижесінде
теломерлер ұзындығы өзгеріске ұшыраған жоқ. Осы әдіс арқылы
ғалымдар қарапайым клеткалар өмірін бір жарым есеге ұзартуға қол
жеткізді.
Сонымен қатар бұл фермент – қатерлі ісік клеткаларының
туылуының басты факторларының бірі. Ісік клеткаларының жойылмауы
теломераза ферментінің жұмыс істеуінің арқасында. Өлмейтін ағза
теориялық тұрғыдан көп жыл жасауы мүмкін, бірақ ол сөзсіз ісік
ауруынан өледі.
Рактардын көбінде теломераза ферментіңін активті
болғатындығы табылған. Ракты жасушаларда
теломер қысқарыуы көрінбейді. 18 Рак болмаған
жасушалардың көбінде теломераза (ХТЕРТ
активтиги) табылған. Теломераза активтігі
болмаған рак жасушаларында басқаша жол
болатын АЛТ (Alternative Lengthening of Telomeres
яағни теломерді алтернатівті ұзату) актив болып
табылған. Бұл жол теломер соңдарыңын ұзын
болып қорғау үшін реқомбинациялық бір жол.
Қорытынды
Адамның ядролық ДНҚ-ның бір молекуласының орташа ұзындығы 120 миллион
нуклеотид жұптарына тең десек, жасушаның әрбір бөлінуінде теломераза белсендігінсіз
ДНҚ молекуласы 0,00005% — ға қысқарады екен. Бұл әлған хроморине өте аз. Бірақ,
табиғатта теломера ұзындығын қалпына келтіріп отыратын тетіктер болмаса т үбінде
хромосомалар жойылып кеткен болар еді. Тек сондықтан ғана хромосомалар
теломерлерінің толық репликацияланбау проблемасының биологиялық маңызы орасан
зор. Сонымен қатар, бұл құбылыс ағзалардың қартаю, канцерогенез жағдайларымен де
тығыз байланысты.
Жасушаның әр бөлінуі түзілген жас жасушалардағы хромосомалардың теломералық
учаскелерінің қысқаруы, ең соңында олардың толық жойылып, бірте – бірте ақпараты бар
гендердің толық репликацияланбай қалуына себеп болуы мүмкін. Мұндай жағдайда
жасуша тіршілігін жойған болар еді, бірақ бұл мәселе теломера және теломераза
ферментінің көмегімен шешіледі. Теломера хромосомалардың ядро ішінде д ұрыс ба ғтта
қозғалуына қатынасады. Теломераза ферментінің қатынасуымен ұштары үзіліп қалған
хромосомаларға жалғанып, олардың қызметін қалпына келтіреді. Мысалы α-
талассемиямен ауру адамдарда 16 – хромосоманың ұзын иінінің үзіліп қалған ұшына
теломера жалғану арқылы α- глобиндік геннің қызметі қалпына келтіріледі. Гендер
активтілігіне әсер етеді. Теломералармен қатар орналасқан гендерде активтілік әдетте
төмен болады, бірақ теломералардың қысқаруы оларға жақын орналасқан гендердің
активтілігін жоғарылатады.
Теломералар осындай қызметтер атқару арқылы хромосомадағы тұқымқуалау
ақпаратының ұрпақтан – ұрпаққа берілуіне қатысып, ағза үшін маңызды рөл атқарады.
Пайдаланылған әдебиеттер:
http://biochemistry.ru/biohimija_severina/B5873Part26
-150.html
http://malimetter.kz/telomer/
https://stud.kz/referat/show/22871
http://bigox.kz/dnk-nyn-telomerlik-bolimderinin-

replikaciyalanuy/
http://moikompas.ru/compas/theories_of_aging
http://www.ta-

65md.ru/product/vracham/materials/biologiya-telomer/

Ұқсас жұмыстар

Теломерлер.Теломеразалық белсенділік

Теломерлер құрылымы

Теломерлер мен теломераза қызметтері

ДНҚ теломеразалар

Эпигенетика ұғымы

МЕМЛЕКЕТТІҢ АЙМАҚТЫҚ САЯСАТЫ

ТҰЗДАРДЫҢ ГИДРОЛИЗІ

Бүйрек физиологиясы

Алюминий хлоридінің гидролиз механизмі

Лактобацил әсерінің емдік – профилактилық механизмі

Пәндер