Жетекші қосылыстың бағытталған құрылымдық модификациясының химиялық әдістері

Презентация қосу

СӨЖ
Тақырыбы: “Жетекші қосылыстың бағытталған
құрылымдық модификациясының химиялық
әдістері”
Кіріспе
• Бүгінгі күні органикалық химия үшін ең күрделі міндет – заттардың емес, қасиеттердің
синтезі. Химик-ғалымдардың көбісі заттардың қасиеттерін болжауға тырысуда, бірақ бұл
міндет күрделі, себебі химиктердің, биологтар мен медиктердің тілдері бір-біріне
ұқсамайды.
• Мысалы, медикке қан қысымын төмендететін препарат керек, ал биохимиктің ұсынысы
бойынша, белсенділігінің жойылуы қан қысымының төмендеуіне әкелетін
ангиотензинконвертирлеуші ферменттің ингибиторы анықталу керек. Химиктер
құрылымдық формулаларды пайдаланады, сондықтан мұндай міндет олар үшін
түсініксіз. Осыған байланысты қажетті қосылыстың нақты құрылымын, тіпті класын да
болжай алмайды. Мұндай дәрілік заттың туындауы мүмкін болу үшін, биохимиялық
(немесе фармакологиялық) ақпаратты құрылымдық формулалар тілінде сөйлету қажет.
Осы үшін қажетті дәнекердің ролін соңғы он жылдықтарда пайда болған органикалық
химияның туындысы – „медициналық химия“ (medicinal chemistry, ағылшынша medicine
– дәрі) атқарады.
Рационалдық драг-дизайн
• Осылайша, медициналық химияның негізгі міндеті – рационалдық драг-
дизайн (ағыл. drug – дәрі) деп аталатын физиологиялық белсенділігі алдын-
ала болжанған қосылыстар алу. Бұл процесс қалай жүреді?
• Дәрілердің рационалдық дизайны бойынша стратегия шартты түрде үш
сатыға бөлінеді:
1. Қосылыс-лидерлерді іздестіру немесе «конструкциялау» (құрау)
2. Қосылыс-лидерді оптимизациялау
3. Дәрілер дайындау
Қосылыс-лидер
• Қосылыс-лидер - қажетті, қызықты қасиеттері болатын, бірақ тиімді
белсенділік көрсетпейтін химиялық қосылыс. Ол – болашақ жаңа
дәрінің құрылымдық прототипі.
• Осыдан, дәрі дайындаудың бірінші сатысындағы міндеттердің
біріне оның прототипін анықтау жатады (егер кездейсоқ ашылмаса).
Қосылыс-лидер кездейсоқ ашылуы да мүмкін, белгілі дәрілік
препараттардың арасында мұндай мысалдар өте көп.
• Мысалы, алифатикалық спирттердің азот қышқылымен түзетін
көптеген эфирлерінің синтезіне әкелген нитроглицерин және оның
негізінде көптеген аналогтары мен туындылары синтезделген
пенициллин.
Пенициллин
Жүйелік тестлеу (скрининг)
• Негізі, бастапқы ізденіс әртүрлі заттарды белсенділік бойынша жүйелік
тестлеумен («скрининг») байланысты. Жүйелік скринингтің екі түрі белгілі:
- а) қосылыстардың әжептәуір үлкен тобын бір биологиялық тестде зерттеу;
-б) құрылымдары керемет бірнеше қосылысты көптеген биологиялық тестлерде
зерттеу. Олар, негізі, органикалық қосылыстардың потенциалдық үлкен
жинағының толық тексерісін қатты шектейтін қымбат және қиын әдістер.
• Скрининг барысында кейде «нысанаға тигізу» түсінігін сипаттайтын hit-
compound – физиологиялық белсенділік көрсететін қосылысты анықтау
термині қолданылады. Содан соң құрылымдары ұқсас қосылыстарға тестлеу
жүргізіледі және соның ішінен қосылыс-лидер таңдалады.
Жүйелік тестлеу (скрининг)
• Жалпы, қосылыс-лидерді органикалық синтезбен ғана емес, оны
табиғи қосылыстардан да бөліп алуға болады. Қосылыс-лидерлерді
жүйелік скрининг әдісімен іздеу барысында «халық
медицинасының» мәлімет көздеріне жүгіну сирек емес. Басқаша
айтқанда, биологиялық қасиеттер бойынша тестлеу үшін қажетті
молекулалардың шығу көзі ретінде химиялық синтездің өнімдері де,
молекулалары өте ерекше және күрделі құрылымды болып келген
табиғи қосылыстар да қолданылуы мүмкін.
• Табиғи қосылыстардың жүйелік скринингінің көмегімен анықталған
қосылыс-лидердің мысалына қатерлі ісікке қарсы әсерлі зат – таксол
жатады.
Таксол
Жалпылама («through put»)
скрининг
• Компьютерлік және роботтытехниканың дамуына байланысты жалпылама скрининг
туындады. Жалпылама скрининг – бірнеше жүздеген, тіпті мыңдаған қосылыстардың 30-50
биологиялық тестлердегі бір мезгілдік автоматталған және миниатюрленген сараптамасы in
vitro .
• Жалпылама скрининг әдісі, ережеге сай, радиоактивті атомдармен таңбаланған
лигандларды алмастыруға және ферменттерді ингибирлеуге арналған тестлер үшін
қолданылады. Жалпылама скрининг әдістерінің дамуы органикалық синтездегі жаңа бағытты
– «комбинаторлық кітапханалар» синтезін туындатты. Соңғысы ұқсас реагенттер сериясын
пайдаланып, бір типті әдіспен алынған және құрамы реттелетін қосылыстардың үлкен (көбіне
өте үлкен) санының қоспасы. Бұл қоспа жалпылыма скринингтеледі, содан соң қоспаның
биологиялық белсенділік көрсеткен құрылымдарының идентификациясы жүргізіледі.
• Жалпылама скрининг әдісінің табысына қандағы холестериннің мөлшерін төмендететін
препараттардың жаңаша легінің қосылыс-лидері болған ловастатиннің алынуы жатады.
Ловастатин
Қосылыс-лидер ретінде белгілі дәріні
пайдалану
• Әрине, бұл жағдайда генерацияланатын құрылымдар, ережеге сай, өздерінің
прототиптеріне ұқсас (терапиялық көшірмелер). Бірақ бұл амалдың, оның
қолданылуын түсініктейтін арнайыланған аспектлері бар. Мысалы, егер
қосылыс-лидер әжептәуір қосалқы әсер жасайтын белгілі дәрі болса, осы
«негізгіемес» қасиет күшейтілетін болады.
• Мысалы, ХХ ғасырдың 80-жылдарында антиадренергиялық препараттардың
(β-адреноблокаторлар), мысалы атенолол, гипотензивтік әсер жасайтыны белгілі
болды. Сондықтан ұқсас құрылым антигипертензивтік, бірақ β-блокаторлық
белсенділік көрсетпейтін препараттар алу үшін қосылыс-лидер ретінде
пайдаланылды. Нәтижесінде кромакалим – калий арналарын белсенділендіруге
(антигипертензивтік зат ретіндегі белсенділігі) ғана қатысатын бірінші қосылыс
алынды.
Атеналол, кромакалим
Қосылыс-лидерді іздеу
• Қосылыс-лидерді іздеу үшін, оның бионысанасын, яғни болашақ дәрі
адам ағзасында байланысып, әсер ететін макромолекуланы білу керек.
Көптеген жағдайларда мұндай нысанаға белок (рецептор немесе фермент)
жатады, бірақ бұл ДНК молекуласы және басқа маңызды биомолекулалар
болуы мүмкін. Лидерді іздеу стратегиясы оның бионысанасы туралы белгілі
мәліметтерге, сол сияқты онымен байланысатын белгілі болған
лигандлардың құрылымы (бұл лиганд мүмкін, мысалы, ағзада пайда болатын
шығар) туралы деректерге байланысты болады.

• Қосылыс-лидерді іздеудің бірнеше варианттары бар.
1. Бионысана мен лигандның
құрылымдары белгісіз
• Егер зерттеушіге бәрі – бионысананың құрылымы да, лигандның құрылымы
да белгісіз болса, қосылыс-лидерді іздеу үшін комбинаторлық химия
(қосылыстар кітапханасын синтездеу және оларды тестлеу) әдісі
қолданылады. Іс жүзінде, бұл сол бұрынғы әдіс, тек қана жаңа
технологиялық, машиналық деңгейде орындалады. Химиктер мыңдаған
заттарды параллель синтездейді және оларды қазіргі роботты техниканы
пайдаланып, бионысаналарға тестлейді.
2. Бионысананың құрылымы белгілі
• Егер нысананың құрылымы белгілі, ал лигандның құрылымы белгісіз болса, de
novo дизайн деп аталатын әдістеме қолданылады.
• Молекула-нысананың дәрімен байланыстан бөлігінің компьютерлік кеңістік моделі
жасалады. Содан соң осы бөлік компьютерде әртүрлі молекулалармен – лидерге
кандидаттармен (процедура «докинг» деп аталады) сәйкестендіріледі.
• Гипотетикалық лидерге қойылатын талаптар: 1.) молекула өлшемінің бөліктің
өлшемімен сәйкестігі жақсы болу керек; 2.) молекулалардың нысана бөлігіндегі
өзара байланысын (сутегілік байланыс, электростатикалық тартылыс, липофильдік
әрекеттесу және т.б.) жоғарылату. Нәтижесінде нысанаға сәйкес келетін белгілі
өлшемді және геометриялы құрылым жасауға болады.
• Модельденген қосылыс синтезделеді, белсенділігі сынақталады және мүмкін
болса, қосылыс-лидер ретінде алынады.
3. Лигандның құрылымы белгілі
• Лигандның құрылымы белгілі, ал нысана белгісіз болған
жағдайда лидер ретінде лиганд алынады.
• Әрине, егер бионысананың да, оған әсер ететін лигандның да
құрылымдары белгілі болса, жағдай жеңілдеген болар еді.
Зерттеуші алдын-ала заттардың қандай класына докинг жасау
керегін білген болар еді және іс жүзінде лигандның құрылымын
нысананың бөлігіне модифицирлеуші еді.
• Мұндай әдіс құрылымды-негізделген дизайн деп аталады.
Карбоксил тобына (–СООН) «ұқсамайтын», бірақ оның орнына,
биоизостериялық алмастыру барысында, жиі қолданылатын
топшалардың мысалдары.
Пептидомиметиктер
• Мысалы, біз жасайтын дәрі табиғи лигандсы пептид болып келген
нысанаға әсер етуі керек. Бұл пептидті қосылыс-лидер ретінде алуға
болады, бірақ оның негізінде пептидомиметик – осы нысанамен
әрекеттесуге қабылетті, бірақ құрамында пептидтіемес құрылымдық
элементтер болатын қосылыс дайындау керек. Оның себебі мынада:
пептидтерді дәрі ретінде пайдалану қолайсыз, себебі суда нашар
ериді, ағзаның ферменттерімен жеңіл ыдырайды. Жақсы
пептидомиметиктердің мұндай кемшіліктері болмайды.
Қорытынды
• Әрине, заттардың фармакокинетикалық қасиеттерін жақсартуға
бағытталған әрбір құрылымдық модификация, жаңа химиялық
қосылыстың алынуына әкеледі. Ал оның белсенділігі төмен болуы
мүмкін немесе ол басқа белсенділік көрсетуі мүмкін.
• Әрине, қазіргі кезде жаңа әдістер пайда болғанымен, дәстүрлі іздену
әдістері жойылмайды. Бірақ рационалдық драг-дизайнның
интеллектуалдық бейнесі, сол сияқты нәтижесінде жаңа бионысаналар
белгілі болып жатқан, молекулалық биологияның табыстары, дүние
жүзілік химик-органиктер қоғамының басым бөлігін қасиеттері алдын-
ала болжанған құрылымдардың синтезімен шұғылдануға міндеттеді.
Назарларыңызға рахмет

Ұқсас жұмыстар

Объектілерді топтастырудың пайдалы тұжырымдамалық схемаларын зерттеу

Элементтердің валенттілігін жазу

Химиялық элементтердің валенттілігі

Химиялық әдістер

Талдаудың аспаптық әдісі

Сапалық талдау әдістері

Комплексті қосылыстардың жіктелуі

Астана медицина университеі

Инфрақызыл спектрометрия

ФАРМАЦЕВТИКАЛЫҚ ТЕРМИНОЛОГИЯ

Пәндер