Митогенді факторлар мен өсуді тежеуші сигналдардың клетканың бөлінуіне әсері

ББ-1901

Митогендер - митоздың жасушалық бөлінуін тудыратын пептидтер немесе ұсақ ақуыздар. Митогенез деп көбіне митогеннің әсерінен жасушалардың бөліну процесіне енуін айтады. Митогендердің әсер ету механизмі митоген-активті протеинкиназаларді іске қосып, митозға акелетін сигналдар арқылы қамтамасыз етіледі.

Митогендер

Клетка пролиферациясының регуляторлары

Популяциядағы клетка санының өсуіне әсер етеді, бірақ дифференциациясына әсерсіз

цАМФ арқылы немесе CA -кальмодулин арқылы әсер етеді.

Хромотин белоктарының фосфорилденуін тудырады, ДНК репликация процессін активтендіреді.

Митогендер негізінен клеткалық цикл процесін тежеуші белоктар қатары арқылы әсер етеді. Митогендер клеткалық циклдың бақылаушы нүктесі G1- фазасына әсер етеді.

Митогенмен бақыланбайтын G1-фазасындағы нүкте рестрикция нүктесі деп аталады. Рестиркция нүктесінен кейін клеткалық бөліну циклиндерге тәуелді болады. Олардың ішіндегі ең маңыздыларының бірі p53 белоктарын шығаратын TP53 гені.

Ras және Ras - қа тәуелді сигналдық жолдардың гендері мен ақуыздарымен бірге митоген болмаған жағдайда D1 циклинін басады. Митогеннің қатысуымен D1 циклинінің жеткілікті мөлшері қалыптасады, бұл жасушаны жасуша бөлінуіне итермелейтін басқа циклиндердің пайда болу каскадтарын қоздырады. Денеде митогендер жасушаны митозға ендіруге ықпал ететін эндогендік сигнал молекулалары ретінде қалыптасады. Алайда экзогендік сыртқы митогендер бұл процесті ішкі сигналдарсыз әкелуі мүмкін.

Митогендер эндогенді де, экзогенді де факторлар болуы мүмкін. Ішкі митогендердің қызметі көп жасушалы организмдердің жасушалық циклінің қалыпты және қажетті бөлігі ретінде жасушалардың бөлінуін бақылау болып табылады. Мысалы, данио-рериро балығында жүрек зақымына жауап ретінде эндогендік митоген Nrg1 түзіледі. Бұл жүректің сыртқы қабаттарында жасуша бөлінуінің көбеюіне әкеледі, бұл жүрек бұлшықетінің зақымдалған қабаттарының орнына жаңа қабаттардың пайда болуына әкеледі. Алайда, егер Nrg1 жүректің зақымдалуынсыз пайда болса, бұл сигнал беру жолы жағымсыз салдарға әкелуі мүмкін, өйткені бұл жүректің ұлғаюына әкелуі мүмкін

Эндогенді митогендер

Митогендер және қатерлі ісіктер

Митогендер қатерлі ісіктерді онкологиялық зерттеуде олардың жасушалық циклге әсер етуіне байланысты маңызды рөл атқарады. Қатерлі ісіктің негізгі сипаттамасы - жасуша циклін басқарудың болмауы немесе бұзылуы. Әдетте, бұл екі бұзылыстың бірігуінің нәтижесі: рак клеткалары митогендерге тәуелділігін жоғалтады және антимониттерге сезімтал болады.

Митоген тәуелсіздік

Митогендік тәуелсіздік. Қалыпты жасушалардан айырмашылығы, олардың көбеюі ішкі немесе сыртқы митогендерді қажет етеді, рак клеткалары митогендерсіз көбейіп, өсе алады. Бұл жағдай бірнеше жолмен пайда болуы мүмкін.

Біріншіден, рак клеткалары өздерінің митогендерін шығарып аутокринді стимуляция арқылы көбейе алады. Осының нәтижесінде рак клеткалары меншікті митогендерді синтездеген кезде оң кері байланыс циклі пайда болады, бұл өз кезегінде жасушалар санының көбеюіне, демек митогендердің түзілуінің одан әрі артуына әкеледі

Қатерлі ісіктердің пайда болуының бір мысалы, жануарларда ісік пайда болуына себеп болатын SSV вирусының p28sis протеині. P28sis ақуызы аминқышқылдарының құрамы бойынша адамның PDGF құрамына бірдей сәйкес келеді

Осылайша, вирус жұқтырған жасушалар митогендік вирустық ақуызды синтездей бастайды және организммен басқарылуын тоқтатады. Егер жасушалар синтездеген p28sis деңгейі бақыланбайтын пролиферация үшін жеткілікті болса, бұл қатерлі ісіктің пайда болуына әкеледі.

Рак клеткаларының митоген тәуелсіздігінің екінші жағдайы

Екіншіден, рак клеткаларының митогендерден тәуелсіздігі митогендік рецепторлардағы мутация нәтижесінде пайда болады. Рак клеткаларындағы митогендік рецепторлардың ақуыздық киназа домені көбінесе гиперактивті болып, ішкі митоген болмаған кезде қосылады. Сонымен қатар, кейбір жағдайларда қатерлі ісік жасуша бетінде митогендік рецепторлардың көбеюімен байланысты.

Мұндай жолдың мысалы HER2 тирозин киназының рецепторы болып табылады, ол EGF митогендік өсу факторымен қоздыруға жауап береді. HER2 тым жоғары деңгейі сүт безінің қатерлі ісігі ауруының 15-30% -ында кездеседі, бұл EGF деңгейі өте төмен болған жағдайда да жасуша циклін ынталандыруға әкеледі. Сүт безінің қатерлі ісігінің бұл түрі гормонға тәуелді деп жіктеледі, өйткені мұндай жасушалардың киназалық белсенділігі өсу факторының да, эстрадиолдың да әсерімен байланысты

Рак клеткаларының митоген тәуелсіздігінің үшінші жолы

Сонымен, қатерлі ісік жасушаларының митогендік тәуелсіздігінің пайда болуының үшінші жолы - митогендік сигнал беру жолдарының эффекторлық компоненттерінің мутациясы. Адамдарда митогендік сигнал берудің маңызды жолы RAS-RAF-МАPK жолы болып табылады. Әдетте, митогендік ынталандыру RAS протеиндерін белсендіреді, бұл митогендік белсенді MAPK протеин киназаларының сигналдық жолдарын белсендіруге әкеледі, содан кейін жасуша циклін ынталандыруға жауап беретін ақуыздар көрсетіледі. Көптеген жағдайда, рак клеткаларының барлығында RAS-RAF-МАPК сигнал беру жолында белгілі бір мутация болады, көбінесе Рас ақуыздарында . Мұндай мутация митогендердің болуына қарамастан, осы сигнал беру жолының тұрақты белсенділігіне әкелуі мүмкін.

Жасуша циклінің бұзылуы және ісіктің пайда болуы

Жасушалық циклдің қалыпты реттелуінің бұзылуы көптеген қатты ісіктердің пайда болуының себебі болып табылады. Жасушалық циклде бақылау нүктелерінен өту тек алдыңғы сатылардың қалыпты аяқталуы және бұзылулар болмаған жағдайда ғана мүмкін болады.

Ісік жасушалары жасуша циклінің сәйкес келетін нүктелеріндегі өзгерістермен сипатталады. Жасушалық циклді бақылау пункттерін инактивациялау кезінде кейбір ісіктерді басатын және прото-онкогендердің, атап айтқанда p53, pRb, Myc және Ras функциясының бұзылуы байқалады.

Өсуді тежеуші сигналдар

P53 ақуыз синтезінің жоғарылауы жасуша циклінің ингибиторы p21 ақуыз синтезінің индукциясына әкеледі

Жасуша циклінің бұзылуы және ісіктің пайда болуы

P53 ақуызы G1 және G2 кезеңінде жасуша циклінің тоқтап қалуына әкелетін CDK-циклдік кешеннің ингибиторы болып табылатын, р21 ақуызының синтезін бастайтын транскрипция факторларының бірі болып табылады.

Осылайша, ДНҚ зақымдалған жасуша S фазасына енбейді. P53 ақуыз генінің жоғалуына әкелетін мутациямен немесе олардың өзгеруімен жасуша циклінің блокадасы пайда болмайды, жасушалар митозға түседі, бұл мутантты жасушалардың пайда болуына әкеледі, олардың көпшілігі өміршең емес, екіншісі қатерлі жасушалардың пайда болуына әкеледі.

Көп жасушалы ағзаларда жасушалық деңгейдің реттелу механизмдері - жасушалардың митоздық белсенділігі маңызды рөл атқарады. Осы деңгейде гомеостазды зерттеу проблемасы жасушалардың өсуі мен жасушалардың бөліну процестеріне сыртқы факторлардың әсерімен байланысты. Денедегі жасушалардың өсуін реттеу белгілі бір функцияны орындайтын сараланған жасушалардың тұрақты санын қамтамасыз етеді.

Бұл жағдайда талқылау тақырыбы - ағзадағы органдар мен тіндердің құрылымын гомеостазды қамтамасыз ететін механизмдер. Бұл жағдайда екі түрлі:

өзара әрекеттесетін жасушалар әсерінің күрделі тепе-теңдігіне негізделген реттеуші принциптердің мүмкіндігімен байланысты

бір фактордың реттеуші әсерімен - тіндерге тән митоздық ингибиторлардың, яғни митозды басуға қабілетті заттардың белсенділігімен байланысты.