Пиримидин туындылары негізіндегі дәрілік заттар

Презентация қосу

Пиримидин туындылары
негізіндегі дәрілік заттар
Конисбаев Еділ
Битуреева Жазира
Жоспар
• Триоксопирмидин негізіндегі уйықтататын дәрілік препараттар және олардың
әсері
• Барбитураттарды өндіру
• Гексенал алу
• Бензонал, фенобарбитал алу схемасы және фармакологиялық қасиеті
• Диоксопиримидин қатарындағы қатерлі ісікке қарсы дәрілер
• Фторурацил құрылымының модификациясы және әсері
• Вирусқа, (антиСПИДті) және микробқа қарсы пиримидиндердің туындылары
• Аминозамещенные пиримидины
• Безгекке қарсы препарат
• Микробқа қарсы препарат
Триоксопирмидин негізіндегі уйықтататын
дәрілік препараттар
• Барбитур қышқылы (202) үлкен сыныптың негізі болып
табыладыбарбитураттар сияқты кеңінен қолданылатын
ұйықтайтын таблеткалар (202-209)
Триоксопирмидин негізіндегі уйықтататын
дәрілік препараттардың әсері
• Болжам бойынша, олар у-аминобутир қышқылының функциясын
- жүйке импульстарының орталық жүйке жүйесіне берілуін
тежейтін табиғи нейротрансмиттер қызметін белсендіреді. Кейбір
барбитураттар антиконвульсиялық әсерге ие (фенобарбитал,206),
басқалары - анестетикалық [гексенал (203) және тиопентал
натрий (204) денені жалпы анестезиялау үшін ингаляциялық емес
анестезияда қолданылады]. Бұрын олар да
қолданылғанседативтер, бірақ қазіргі уақытта олар
ауыстырылдыосыған байланысты бензодиазепиндер тиімді
седативтер болып табылады.
Барбитураттарды өндіру
• Барбитураттарды өндірудің жалпы схемасы (211) мочевина
немесе гуанидинмен алмастырылған малон қышқылының
эфирлерін натрий этоксидінің қатысуымен
циклоконденсациялауға негізделген.екіншісі-аралық имин (212),
содан кейін аударыладыуреидтер (211 )
Гексенал алу
Гексенал алу (203) алдымен мононитрилмалонаттың негізгі туындысын синтездейді (214) ол
үшін конденсацияланадыцианацетаты бар циклогексанон циклогексан туындысына
дейін(213), содан кейін диметилсульфатпен метилденеді. Екі бірдей реакция да негіздермен
катализденеді алмастырылғанмалонат (214) одан әрі циангуанидинмен циклденеді, бұл
жағдайда диазепиннің натрий туындысы (215) N-метилденеді (натрийді ауыстыру), содан
кейін гидролиз жүргізіледі.Алынған триоксопиримидин (216) сілтімен өңделедіметанол,
нәтижесінде таутомерлі иминолат пайда болады (203).
Бензонал, фенобарбитал алу схемасы
• Төменде екі барбитураттың синтезінің ұқсас схемасы келтірілген,
олардың бірі антиконвульсиялық және седативті жанама әсерлері
бар ұйықтайтын таблеткалар (фенобарбитал, 206), ал екіншісі-
антиконвульсантэпилепсия кезінде қолданылатын және
ұйықтататын әсері жоқ құралмен (бензонал, 217)
Бензонал, фенобарбитал
фармакологиялық қасиеті
• Бензонал құрылымға тәуелділіктің тереңдігіне-биоактивтілікке
жарқын мысал келтіреді. Бензоналдың құрылымы өте жақсы
көрінедіол өзінің алдындағы-фенобарбиталдың құрылымынан
аздап ерекшеленеді. Дегенмен, қарапайым
бензоилдеуфенобарбитал имид азотының бір атомына
әкелмейдікүтілетін ұйықтататын белсенділік деңгейінің шамалы
өзгеруі, ал оның толық жойылуына бұл ретте фенобарбиталдың
әлсіз антиконвульсиялық қасиеттері (оның жанама әсері)дамуда у
бензонала қуатты противосудорожный әсері
Диоксопиримидин қатарындағы қатерлі
ісікке қарсы дәрілер
• Диоксопиримидин қатарындағы алғашқы ісікке қарсы препарат 5-фторурацил (221)
болды.Пиримидин ядросы оның синтезінде (218) с натрий гидроксиметиленфторацет
қышқылы эфирінің циклоконденсациясымен құрастырыладыS-метилизотиомочевина (219).
Метилтиолды гидролизден кейінпиримидиндегі топтар (220) синтетикалық антиметаболит
алады (221)

• Калий оротаты ұқсас әдіспен өндіріледі(222), ол В 13 витаминіне жатады (жүрек-қан
тамырлары ауруларын емдеуде және ақуыз алмасуының бұзылуында анаболик ретінде
қолданылады).
Фторурацил құрылымының модификациясы
• Фторурацил құрылымының модификациясы 1970 жылдардың ортасында кеңінен
қолданылатын басқа антиметаболикалық антитуморлық агент фторафур (тегафур, 227)
құрылды.Оның синтезі фторурацилденуден басталады (221)гексаметилдисилазан. Алынған
пиримидин (223) региоселективті (стерильді бақылау) 2-хлор тетрагидрофуранмен
алкилденеді (225). Содан кейін күшті қорғауды алып тастаңызпропанолдан эфирдің
қарапайым кристалдануы (226). Басқапиримидин (223) дигидрофуранмен алкилденеді (224)
вқалайы тетрахлоридінің болуы
Фторурацил құрылымының
модификацияларының әсері
• Екі дәрілік зат (221) және (227)асқазан мен асқазан-ішек
жолдарының басқа бөлімдерінің қатерлі ісіктері.
Біріншісі тамыр ішіне енгізіледі, өйткені ол
жаманауызша қабылдаған кезде сіңеді. Екіншісі таблетка
түрінде қабылданған жағдайда оңай сіңеді.Қатерлі ісікке
түсужасушалар, бұл қосылыстар 5-фтордезоксиуридин
монофосфатына айналады және тимидилатсинтетазды
тежейді. Бұл жағдайда ДНҚ негіздерінің бірінің
биосинтезі тежеледі.
Вирусқа, (антиСПИДті) және микробқа қарсы
пиримидиндердің туындылары
• Дәрілік заттардың әсер ету нүктелері (биомишендер) ВИЧ - те
мыналар болуы мүмкін: капсид (оның жойылуы), нуклеин
қышқылы (оның мутациясы, тежелуі немесе жыртылуы) және,
сайып келгенде, NC репликациясына қатысатын ферменттер.
Вирусқа, (антиСПИДті) және микробқа
қарсы пиримидиндердің туындылары
• Бұл препараттар 5'-трифосфатқа дейінгі жасушалық
ферменттермен фосфорланатыны анықталды, ол
физиологиялық транскрипция екі ішекті ДНҚ-да бір
ішекті вирустық РНҚ. Дәрілік заттар бола отырып,
нуклеозидті антиспидті препараттар олар ферментті
биомишеньге әсер етеді және вирустық ДНҚ тізбегінің
өсу терминаторлары болып табылады, бұл ВИЧ-тің
көбеюін тоқтатуға әкеледі.
Вирусқа, (антиСПИДті) және микробқа қарсы
пиримидиндердің туындылары
• Бастапқыда дезокситимидин (231) полигалогентриэтиламин қатысуымен молекулааралық
этерификацияға-циклизацияға ұшырайды. Бұл реакцияға бір жағынан
қатысады,гидроксилиминді таутомер (232), ал екіншісімен (стереохимияның алдын ала
инверсиясынан кейін) - гидроксил тобыс-3 кезінде дезоксирибоза. Алынған полицикл (233)
натрий азидімен суда өңделеді. Күшті нуклеофиль "N3 оттегі атомына кері жағынан
(төменнен) С-3 рибоза атомына шабуыл жасайды. Бұл жағдайда эфир ашыладыбайланыс
және молекулада пайда болатын (228) азидтік топ стереохимиялық тұрғыдан бірдей
(бастапқы топқа қатыстыгидроксилу) жағдайы:
Вирусқа, (антиСПИДті) және микробқа
қарсы пиримидиндердің туындылары
• Тағы бір тәсіл-фосфорлануды қажет етпейтін нуклеозидті емес дәрілік
заттарды жасау154жасуша мембраналары арқылы ену үшін және тек
жұқтырған жасушалармен селективті түрде өзара әрекеттеседі. Мысал
ретінде пиримидин негізі бар Тин заттар тобы (235) және қазіргі уақытта
пиридондар-2 (236) баруақыт СПИД-ке қарсы ықтимал қосылыстар ретінде
қарқынды зерттелуде:
Аминозамещенные пиримидины
• Амин алмастырылған пиримидиндер микробқа қарсымысалы,
заттар (237) және (238)
Безгекке қарсы препарат
• Безгекке қарсы препарат хлоридин (237) синтезделеділ-хлорфенил
ацетонитрилден оны жүйелі конденсациялаумен (оның белсенді метилен
тобы бойынша) алдымен этилпропионатпен кетонға дейін (240), содан кейін
диазометанмен. Алынғанцианфенил эфирі (241) бұдан әрі гуанидинмен
циклденеді:
Микробқа қарсы препарат
• Триметоприм (238) - бактериалды дигидрофол қышқылының түзілуін
тежейтін микробқа қарсы препарат оның тетрагидроген туындысы-
альдегидтің ұқсас циклоконденсациясымен (242) гуанидинмен бірге
алынады, содан кейінпиримидиндегі (243) ОН-топты екі сатылы
ауыстыруамин:
Микробқа қарсы препарат
• Аминопиримидиндердің арасында бактерицидтік агенттер ғана
емес. Сонымен, миноксидил (239) тиімді болдыгипотензивті агент
вазодилатациялық әсерге байланысты. Оның синтезі жоғарыда
қарастырылған пиримидин ядросы мен нуклеофильді түзілу
тізбектеріне ұқсасхлор атомын алмастыру:

Ұқсас жұмыстар

Пиримидиннің түзілу туындылары

Дәрілік заттардағы гетероциклді жүйелер

Биологиялық маңызды гетероциклды қосылыстар

МЕДИЦИНАДА ЖМҚ ҚОЛДАНУ

Бактерияға қарсы зат

Айқын мысал - өсімдіктерде кездесетін алкалоид хинин

Пестицидтер әсерінен туындайтын уланулар

Аналептиктердің әсері

Синтетикалық заттар

Гетероциклді қосылыстарға сипаттама

Пәндер