Никотин қышқылының құрылымдық формуласы
Қазақстан Республикасы
Ғылым және жоғары білім министрлігі
Академик Е.А. Бөкетов атындағы
Қарағанды университеті
І. Батырханова
о-Формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылының гидразидтерімен әрекеттесу реакцияларының кейбір ерекшіліктері
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫС
6В07201 - Фармацевтикалық өндіріс технологиясы
бағдарламасы бойынша
Қарағанды қ.
2024
Қазақстан Республикасы
Ғылым және жоғары білім Министрлігі
Академик Е.А. Бөкетов атындағы
Қарағанды университеті
Қорғауға жіберілді
Органикалық химия және полимерлер
кафедрасының меңгерушісі
х.ғ.к., проф. ____________Жұмагалиева Т.С.
6В07201 - Фармацевтикалық өндіріс технологиясы бағдарламасы бойынша
о-Формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылының гидразидтерімен әрекеттесу реакцияларының кейбір ерекшіліктері
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫС
Ізденетін дәреже: бакалавр
Орындаған: І. Батырханова
Ғылыми жетекші
х.ғ.д., профессор С.Д. Фазылов
Қарағанды қ.
2024
Академик Е.А. Бөкетов атындағы
Қарағанды университеті
Химия факультеті
6В07201-Фармацевтикалық өндіріс технологиясы білім беру бағдарламасы
Органикалық химия және полимерлер кафедрасы
Бекітемін
Кафедра меңгерушісі
х.ғ.к., проф. Жұмагалиева Т.С.
___________________________
___ ___________2024 ж.
Дипломдық жұмысты (жобаны) орындауға
ТАПСЫРМА
Студенттер : І. Батырханова
(аты, жөні)
4 курсы, тобы ТФП-412к, күндізгі оқу түрі
1.Дипломдық жұмыстың (жoбaның) тақырыбы о-Формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылының гидразидтерімен әрекеттесу реакцияларының кейбір ерекшіліктері
Университет бoйынша __ қараша 2023 ж. № 1406 бұйрықпен бекітілді.
2. Студенттің aяқталған жұмысты тапсыру уақыты ___ ______2024ж.
3. Жұмыстқа керекті бастапқы деректер (заңдар, әдеби көздер, зертқаналық-өндірістік мәліметтер)
4. Дипломдық жұмысты (проектіні) жасауға арналған сұрақтар тізімі: о-Формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылының гидразидтерінің химиялық және биологиялық қасиеттері.
5.Графикалық материалдар тізімі (сызбалар, кестелерр, диаграммалар және басқалар). Кестелер, реакциялық сызбалар, реакциялардың жүру механизмдерінің сызбалары, ИҚ және ЯМР спектрлері.
6. Негізгі ұсынылған әдебиеттер:
1. Spies. T.D., et al. The use of nicotinic acid in the treatment of pellagra JAMA. - 1938. - Vol. 110. - P. 622 - 627.
2. Altschul. R., et al. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man Arch. Biochem., - 1955. - Vol. 54. - P. 558 - 559.
3. Carlson. L.A., (1963) Studies on the effect of nicotinic acid on catecholamine stimulated lipolysis in adipose tissue in vitro Acta Med. Scand., - 1963. - Vol. 173. - P. 719 - 722.
7. Дипломдық жұмысты (жобаны) орындау кестесі
№
Жұмыстың кезеңдері
Орындау мерзімі
Ескерту
1
Материалдарды жинау
Қыркүйек, 2022
2
Дипломдық жобаның құрылымын әзірлеу
Қазан-Қараша, 2022
3
Дипломдық жобаның Кіріспесін әзірлеу
Желтоқсан, 2022
4
Дипломдық жобаның бөлімдерін дайындау
Қаңтар-Ақпан, 2023
5
Дипломдық жобаның Қорытындысын дайындау
Сәуір, 2023
6
Ғылыми жетекшінің консультациялары
Сәуір, 2023
7
Дипломдық жобаны плагиатқа тексеруге және нормалық бақылауға ұсыну
Мамыр, 2023
Қорытынды аттестаттаудан бір жарым ай бұрын
8
Дипломдық жобаны алдын ала қорғауға ұсыну
Мамыр, 2023
Қорытынды аттестаттау басталғанға дейін бір ай бұрын
9
Дипломдық жобаны рецензиялауға ұсыну
Мамыр, 2023
Алдын ала қорғаудан кейінгі бірінші аптада
10
Дипломдық жобаның соңғы нұсқасын жетекшінің пікірімен ұсыну
Мамыр, 2023
Қорытынды аттестаттау басталғанға дейін үш күн бұрын
11
Қорғауға баяндама дайындау
Мамыр, 2023
Қорытынды аттестаттау басталғанға дейін үш күн бұрын
12
Дипломдық жобаны қорғау
Маусым, 2023
Кесте бойынша
Тапсырма берілген күн _______ 2023 ж.
Ғылыми жетекші _________ С.Д. Фазылов, х.ғ.д., профессор
қолы
Тапсырманы қабылдады: студент ________ І. Батырханова
Шартты белгіленулер
Жұмыста келесі стандарттарға сілтемелер қолданылды:
МЕМСТ 7.12-93 Ақпараттық, кітапханалық және баспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Библиографиялық жазба. Орыс тіліндегі сөздердің қысқартылуы. Жалпы талаптар мен ережелер.
МЕМСТ 7.54-88 Ақпарат, кітапханалық және баспа қызметі бойынша стандарттар жүйесі. Ғылыми-техникалық құжаттардағы заттар мен материалдардың қасиеттері туралы сандық деректерді ұсыну. Жалпы талаптар.
МЕМСТ 8.417-81 Өлшем бірлігін қамтамасыз етудің мемлекеттік жүйесі. Физикалық мөлшердің бірлігі.
МЕМСТ 1770-74. Зертханалық ыдыстарды өлшеу. Цилиндрлер, ыдыстар, шақпақтар, сынақ түтіктер. Жалпы техникалық шарттар.
МЕМСТ 385-73. Реагенттер, әсіресе таза заттар. Сынамаларды іріктеу, орау, орау және таңбалау.
МЕМСТ 4517-87. Реагенттер. Талдау кезінде пайдаланылатын қосалқы реагенттер мен ерітінділерді дайындау әдістері.
МЕМСТ 6709-72. Дистилденген су.
МЕМСТ 13646-68. Термометр шыны, дәл өлшеу үшін сынап.
МЕМСТ 25336-82. Шыны ыдыс және зертханалық жабдықтар. Түрлері, негізгі параметрлері және өлшемдері.
МЕМСТ (ТШ) 2511-834-80. Магнитті араластырғыш MM-5.
МЕМСТ (ТШ) 25-2021-003-88. Сынапты шыны зертханасы термометрлері.
МЕМСТ (ТШ) 4171-76. Реагенттер. Натрий сульфаты, с.
МЕМСТ (ТШ) 4204-77. Реагенттер. Күкіртқышқылы, с.
МЕМСТ (ТШ) 3118-77. Реагенттер. Гидрохлорқышқылы, с.
МЕМСТ 7.1-2003 библиографиялық жазба. Библиографиялық сипаттамасы. Жобалаудың жалпы талаптары мен ережелері.
МЕМСТ 2.105-95 Жобалау құжаттамасының бірыңғай жүйесі. Мәтіндік құжаттарға қойылатын жалпы талаптар.
МЕМСТ 2.111-68 Жобалау құжаттамасының бірыңғай жүйесі. Қалыпты басқару.
Қысқартулар мен анықтамалар
РАSS - PREDICTION OF ACTIVITY SPECTRA FOR SUBSTANCES
НҚ - никотин қышқылы
АТФ - аденозинтрифосфат
АИТВ - адамның иммун тапшылығы вирусы
ББЗ - биологиялық белсенді заттар
ЖҚХ - жұқақабатты хроматография
ХМС - хромато-масс-спектрометрометрия
Тқайн. - қайнау температурасы
Тбалқу. - балқу температурасы
ИҚ спектр - инфрақызыл спектрі
ЯМР - ядролық-магнитті резонанс
NAD _ никотинамид аденин нуклеотид
NADP _ никотинамид адениндинуклеотид фосфат
ЕО _
Мазмұны
КІРІСПЕ
8
1
Әдебиеттік шолу
10
1.1
Карбон қышқылдары және олардың туындылары
10
1.1.1
Карбон қышқылдарының химиялық қасиеттері
11
1.1.2
Бензой қышқылының қасиеттері
12
1.2
Альдегидтер туралы қысқаша түсініктеме
12
1.3
о-Формилбензой қышқылы
14
1.4
Никотин қышқылының жалпы сипаттамасы
17
1.4.1
Никотин қышқылын анықтау әдістері
19
1.4.2
Тағамдағы никотин қышқылын анықтаудың хроматографиялық әдістері
19
1.4.3
Тағамдағы никотин қышқылын анықтаудың электрофоретикалық әдістері
20
1.4.4
Никотин мен норникотиннің синтезі
21
1.4.5
Алмастырылған никотиндерді синтездеу әдістемесі
24
1.5
Никотин қышқылы және изоникотин қышқылының биологиялық белсенділігі
27
1.5.1
Орталық жүйке жүйесіндегі ниацин
28
1.5.2
Кейбір жаңа изоникотин қышқылының синтезі және биологиялық белсенділігі
31
1.5.3
Изоникотин қышқылы гидразидінің туындылары: синтез, микробқа қарсы белсенділік
32
1.5.4
Цитостатикалық, цитотоксикалық және вирусқа қарсы әрекеттер
35
1.5.5
Бактерияға қарсы және саңырауқұлаққа қарсы әрекеттер
36
Қорытынды
52
Әдебиеттер тізімі
54
КІРІСПЕ
Қазіргі әлемде органикалық химия ғылым мен өнеркәсіптің әртүрлі салаларында шешуші рөл атқарады, бірегей қасиеттері мен әлеуетті қолданбалары бар жаңа қосылыстар жасауға көптеген мүмкіндіктер береді. Органикалық химиядағы маңызды зерттеу саласы әртүрлі органикалық қосылыстардың, әсіресе биологиялық белсенді заттардың пайда болуына әкелуі мүмкін немесе фармацевтика, агрохимия және басқа салаларда практикалық қолданылуы мүмкін өзара әрекеттесу реакцияларын зерттеу болып табылады [1-3].
Бұл саладағы қызықты бағыттардың бірі - о-формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерімен әрекеттесу реакциясын зерттеу. о-Формилбензой қышқылы кетондар, спирттер, аминқышқылдары және фармацевтика сияқты әртүрлі органикалық қосылыстар алу үшін органикалық синтезде кеңінен қолданылады. Оны хош иісті альдегидтер мен қышқылдарды синтездеу үшін, сондай-ақ әр-түрлі өнеркәсіптік және химиялық өнімдерді өндіруде бастапқы шикізат ретінде пайдалануға болады [4].
Сонымен қатар, о-формилбензой қышқылы өзінің әлеуетті биологиялық қасиеттеріне байланысты зерттеушілердің назарын аударады. Кейбір зерттеулер оның микробқа қарсы және антиоксиданттық қасиеттері бар екенін көрсетеді, бұл оны медицина мен фармацевтика саласындағы зерттеулер үшін қызықты нысан етеді. Сондай-ақ о-формилбензой қышқылының басқа қосылыстармен әрекеттесу реакциясын зерттеу мақсатты қасиеттері бар биологиялық белсенді қосылыстарды синтездеудің жаңа әдістерінің дамуына әкелуі мүмкін [5].
Әр түрлі биологиялық және физика-химиялық қасиеттерге ие никотин және изоникотин қышқылдарының гидразиді әртүрлі биологиялық белсенді қосылыстарды синтездеудің әлеуетті прекурсорлары ретінде қызығушылық тудырады. В3 дәрумені немесе ниацин деп те аталатын никотин қышқылы көмірсулардың, майлардың және ақуыздардың метаболизмінде маңызды рөл атқарады, сонымен қатар адам ағзасындағы және басқа тірі организмдердегі зат алмасу процестерінің маңызды құрамдас бөлігі болып табылады [6]. Бұл қосылыстар никотин қышқылы молекуласына қосылған гидразин топтарының санына байланысты моно, ди және никотин қышқылы тригидразидтерін қоса алғанда, әр-түрлі құрылымдық нұсқаларға ие болуы мүмкін.
Никотин қышқылының гидразиді фармацевтика, ауыл шаруашылығы, тамақ өнеркәсібі және ғылыми зерттеулерді қоса алғанда, әртүрлі салаларда қолданылады. Олар микробқа қарсы белсенділік, антиоксиданттық қасиеттер және белгілі бір биохимиялық процестерді тежеу қабілеті сияқты әртүрлі биологиялық және физика-химиялық қасиеттерге ие болуы мүмкін [7].
Фармацевтикада никотин қышқылы гидразиді жұқпалы ауруларды емдеуде кеңінен қолданылатын нифуртимокс сияқты әртүрлі препараттарды синтездеу үшін прекурсорлар ретінде қолданылады. Оларды витаминдер мен басқа биологиялық белсенді қосылыстарды синтездеу үшін де қолдануға болады. Ауыл шаруашылығында никотин қышқылы гидразидін пестицидтер немесе өсімдіктердің өсуін реттегіштер ретінде мәдени өсімдіктерді зиянкестер мен аурулардан қорғау және олардың өсуі мен дамуын ынталандыру үшін қолдануға болады. Никотин қышқылы гидразидтерінің химиясы мен биохимиясы саласындағы зерттеулер олардың қасиеттері мен ғылым мен техниканың әртүрлі салаларында қолданылуы туралы түсінігімізді кеңейту мақсатында жалғасуда [8].
Бұл жұмыстың мақсаты - бұл реакцияның кейбір ерекшеліктерін, соның ішінде процестің механизмдерін, өндірілген өнімдердің құрылымын және олардың әлеуетті биологиялық қасиеттерін зерттеу. Зерттеу нәтижелері сипатталған реакция негізінде биологиялық белсенді қосылыстарды синтездеудің жаңа әдістерін әзірлеуде практикалық маңызы болуы мүмкін.
Жұмыстың міндеттері:
- о-Формилбензой қышқылы мен никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерінің синтезін жүргізу.
- Аналитикалық химия әдістерін қолдана отырып алынған қосылыстарды сипаттау.
- Реакция механизмі, өнім құрылымы және олардың әлеуетті биологиялық белсенділігі туралы қорытындыларды тұжырымдау.
Жұмыс шеңберінде о-формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерімен өзара әрекеттесу кинетикасы мен реакция механизмін зерттеу бойынша эксперименттер жүргізілетін болады. Сондай-ақ, спектроскопия және хроматография сияқты аналитикалық химияның заманауи әдістерін қолдана отырып, алынған өнімдердің құрылымына талдау жасалады.
Бұл жұмыс аталған қосылыстардың өзара әрекеттесу реакциясы туралы түсінігімізді кеңейту, сондай-ақ оларды синтездеуге және ғылым мен өнеркәсіптің әртүрлі салаларында қолдануға жаңа тәсілдерді ұсыну міндетін қояды.
Жұмыстың жаңалығы - о-формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерімен өзара әрекеттесу реакциясы әдебиетте салыстырмалы түрде аз зерттелген, бұл жаңа ашылуларға және оның механизмдері мен өнімдерін терең түсінуге мүмкіндік береді. о-ормилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерімен өзара әрекеттесу механизмдерін зерттеу органикалық реакцияларда болатын химиялық процестер туралы түсінігімізді кеңейтеді, бұл органикалық қосылыстарды синтездеу мен модификациялаудың жаңа әдістерін дамытуға пайдалы болуы мүмкін.
Практикалық маңыздылығы о-формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерімен өзара әрекеттесуін зерттеу әртүрлі ауруларды емдеуде қолдануға болатын жаңа биологиялық белсенді қосылыстардың ашылуына әкелуі мүмкін. Бұл емдік қасиеттері жақсартылған жаңа препараттарды әзірлеуге әсер етуі мүмкін. о-Формилбензой қышқылы мен никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтері арасындағы реакция механизмдерін зерттеу организмде болып жатқан биохимиялық процестерді жақсы түсінуге әкелуі мүмкін. Бұл молекулалық механизмдерге негізделген әртүрлі ауруларды диагностикалау мен емдеудің жаңа әдістерін жасау үшін пайдалы болуы мүмкін.
1. Әдебиеттік шолу
1.1 Карбон қышқылдары және олардың туындылары
Карбон қышқылдарының класына құрамында COOH карбоксил тобы бар қосылыстар жатады.
Молекуладағы карбоксил топтарының саны бойынша бір негізді және көп негізді қышқылдар бөлінеді. Карбоксил тобымен байланысты көмірсутек радикалының құрылымына байланысты қышқылдар алифатты (қаныққан және қанықпаған), алициклді, хош иісті, гетероциклді болып бөлінеді [9].
IUPAC атауы бойынша хош иісті қышқылдарының бірінші өкілі үшін "бензой қышқылы" (C6N5COOH) атауы сақталған. Алмастырылған хош иісті монокарбон қышқылдары бастапқы құрылым ретінде бензой қышқылын қолдану арқылы аталады (1-сурет).
(а) (б)
1-Сурет. 4 - Метилбензой қышқылы (а) мен 3-нитробензой қышқылының (б) құрылымы
Карбон қышқылдарының физикалық қасиеттеріне сутегі байланыстарының пайда болуына байланысты ассоциацияның едәуір дәрежесі әсер етеді. Газ фазасында және полярлы емес еріткіштерде монокарбон қышқылдары димерлер түрінде болады [10].
Карбон қышқылдарында пайда болатын сутегі байланыстары басқа сутегі байланыстарының ішіндегі ең берік байланыстардың бірі болып табылады. Олардың энергиясы 29 кДжмоль [12].
Көміртегі атомдарының саны 1-ден 3-ке дейінгі монокарбон қышқылдары - түссіз сұйықтықтар, кез-келген қатынаста сумен араласады. Молекуласында 4-тен 9-ға дейін көміртек атомы бар қышқылдар - майлы сұйықтықтар, олардың суда ерігіштігі аз. Жоғары гомологтардың суда ерігіштігі көміртегі радикалы ұзарған сайын төмендейді [13].
Дикарбон және хош иісті қышқылдардың барлығы дерлік қатты заттар. Дикарбон қышқылдарының қатарында бірдей заңдылықтар байқалады: төменгі гомологтар жоғары гомологтарға қарағанда суда жақсы ериді. Хош иісті қышқылдар суда нашар ериді [14].
1.1.1 Карбон қышқылдарының химиялық қасиеттері
Карбон қышқылдарының құрамында радикалмен немесе сутегі атомымен байланысқан COOH функционалды тобы бар.
2-Сурет. Карбон қышқылының құрылысы
1200-ге жақын валенттік бұрыштардың шамалары және карбоксил тобының жазық сипаты sp[2]-карбоксил тобының көміртекті будандастыру сипатын көрсетеді (2-сурет).
-ОН-қышқыл орталығы, оның арқасында карбон қышқылдары негіздермен реакцияларда қышқылдық қасиеттерді көрсетеді;
-электрофильді орталық-карбон қышқылдары мен олардың функционалдық туындылары нуклеофильді алмастыру реакцияларына түсетін карбоксил тобының көміртегі атомы;
-негіздік орталық-нуклеофильді алмастыру реакцияларында катализ сатысында протондалатын жалғыз электрон жұбы бар оксогруппа;
-CN-карбоксил тобының индуктивті әсері арқылы α-көміртек атомында пайда болатын қышқыл орталығы [15].
Карбон қышқылдарының қышқылдық сипаты айқын. Бұл карбоксил тобындағы атомдардың өзара әсеріне байланысты: онда электрон тығыздығы карбонил тобының ең электронды акцепторлық оттегі атомына қарай майысады. Бұл гидроксил тобындағы оттегі мен сутегі арасындағы байланыстың әлсіреуіне және протон (Н[+]) түрінде гидроксилден сутегі атомының бөлінуінің жеңілдігіне әкеледі.
Карбоксилдің орталық көміртегі атомында төмендетілген электрон тығыздығының (δ[+]) пайда болуы сонымен қатар көршілес С-С байланысының σ-электрондарының карбоксил тобына тартылуына және α-көміртегі қышқылының атомында δ'[+] төмендетілген электрон тығыздығының пайда болуына әкеледі [16].
1.1.2 Бензой қышқылы
Бензой қышқылы C6H5COOH-ең қарапайым хош иісті карбон қышқылы. Бензой қышқылының тұздары мен эфирлері бензоаттар деп аталады. Қышқыл ретінде ол фенил радикалының электронды акцепторлық әсеріне байланысты сірке суынан әлдеқайда күшті [17].
Бензой қышқылы химиялық қасиеттері бойынша майлы қатардағы карбон қышқылдарына ұқсас, бірақ сонымен бірге электрофильді алмастыру реакцияларына (SE) тән [18]. Карбоксил тобы екінші қатардың бағдары болғандықтан, бензой қышқылындағы электрофильді алмастыру мета - позицияға өтеді және өте қиын:
3-Сурет. Нитробензой қышқылының синтезі
1.2 Альдегидтер
Альдегидтер - карбонил тобы көмірсутек радикалымен және сутегі атомымен байланысқан қосылыстар, кетондарда карбонил екі бірдей немесе әртүрлі көмірсутек тобымен байланысады. Қарапайым альдегид - метаналь, оның формуласында радикалдың орнына сутегі атомы орын алады:
Карбонил тобындағы көміртек атомы sp2 будандастыру күйінде болады және үш 'σ' байланысын құрайды (олардың бірі C - O). Бұл байланыстар бір жазықтықта бір-біріне `120о` бұрышта орналасады, ал PI байланысы көміртек атомының гибридті емес р-орбиталынан және оттегі атомының р-орбиталынан түзіледі. Карбонил тобының C=O қос байланысы σ және PI байланыстарының тіркесімі болып табылады; ол PI байланысының электронды тығыздығының электронегативті оттегі атомына ауысуы арқылы жоғары поляризацияланған.
Сондықтан көміртегі карбонил атомы ішінара оң зарядқа, ал оттегі атомы ішінара теріс зарядқа ие болады. Қисық көрсеткі PI байланысының поляризациясын көрсетеді [19].
Бензой альдегиді (бензальдегид) C6H5CHO -- хош иісті қатардағы ең қарапайым альдегид (2-сурет), молекулалық салмағы 106,12 гмоль, ащы бадамның немесе алма тұқымының тән иісі бар түссіз сұйықтық, сақтау кезінде сарғайып, ауаны бензой пероксидіне дейін оттегімен тотықтырады (жарылғыш), одан әрі бензой қышқылына айналады [20].
4-Cурет. Бензой альдегиді
Балқу.т. - 26°С, қ.т. - 179°С. Этанолда, эфирде және басқа органикалық еріткіштерде ериді. Суда ерігіштігі қ.ж. 0,3%. Орто крезол, бензилхлорид, фенол және басқа органикалық заттармен азеотропты қоспалар түзеді [21].
Бензальдегид карбонил тобының қатысуымен реакциялармен сипатталады. Мысалы, бензальдегид NаHSO3, HCN-мен әрекеттесіп, тиісті өнімдерді құрайды. Сонымен қатар, бензальдегид конденсация реакцияларына ену үшін басқа нуклеофильді реагенттермен әрекеттеседі. Гриньяр реактивтерімен бензальдегид тиісті қайталама спирттер береді [22].
Сілтінің әсерінен бензальдегид бензил спирті мен бензой қышқылын қалыптастырып Канницаро реакциясына түседі:
5-Сурет. Канницаро реакциясы
Фенолдармен және үшінші реттік хош иісті аминдермен бензальдегид конденсацияланып, трифенилметан туындыларын, сірке ангидридімен -- даршын қышқылын (Перкин реакциясы) түзеді.
Бензальдегид электрофильді алмастыру реакцияларына түсе алады және ол мета алмастырылған өнімдерді қалыптастыру үшін селективті түрде әрекет етеді [23].
1.3 о-Формилбензой қышқылы
Белсенді орто-топтастырылған хош иісті қосылыстар конденсацияланған гетероциклді жүйелердің синтезінде өте жақсы. Осындай қосылыстардың бірі-о-формилбензой қышқылы. Сақиналы тізбекті таутомерияға қабілетті, ол қатты және ерітінділерде, негізінен циклдік 3-гидроксифталид түрінде болады [24].
6-Сурет. о-Формилбензой қышқылы
Жақында химиктердің бұл қосылысқа деген қызығушылығының артуы оның жоғары реактивтілігімен және одан алынатын өнімдердің алуан түрлілігімен түсіндіріледі, олардың көпшілігі биологиялық белсенділікті көрсетеді. Мысалы, оны диетилацетамидтегі антранил қышқылының гидразидімен қыздыру екі заттың қоспасына әкелетіні белгілі, олардың бірі белсенді анальгетик болып шықты, ал оның кейбір туындылары қабынуға қарсы белсенділікті көрсетті [25].
о-Формилбензой қышқылының реакцияларын, сондай-ақ белсенді орто-топтары бар басқа қосылыстарды зерттеу жаңа препараттарды жасау тұрғысынан перспективалы жаңа биологиялық белсенді туындыларды алуға мүмкіндік берді.
Бутанолдағы о-формилбеизой қышқылы мен антранил қышқылы гидразидіне негізделген белгілі конденсацияланған гетероциклді қосылыстарды синтездеудің модификацияланған нұсқасы жасалды, оларды бөлу үшін қосымша операцияларды қажет етпейді (7-Сурет.).
7-Сурет. Екі гетероциклизация процесі
Бұл жағдайларда (диметилацетамидте реакция жүргізуден айырмашылығы) реакция ұқсас және жоғары өнімділікпен жүретіні және реакция ұзақтығы 3 сағаттан 1 сағатқа дейін қысқаратыны анықталды[26].
Болжалды реакция схемасы сәйкес ацилгидразон 5b түзілуінің бастапқы кезеңі ретінде және келесі екі гетероциклизация процесінің каскадын қамтиды. Бұл схеманың пайдасына диоксандағы бөлме температурасында 1-қосылыс 2-гидразидтің эквимолды мөлшерімен әрекеттесіп, 5-гидразон түзеді, содан кейін диметилацетамидте қыздырғанда 3-қосылысқа айналады. Яғни, гидразон 5-қосылыстың түзілуінің аралық өнімі 3. Реакция гидразон иминогруппасының көміртегінің антранил қышқылының қалдықтарының амин тобымен шабуылымен, содан кейін аталған 5p атомының гидразон фрагментінің атомымен шабуылымен жүреді, бұл С-C байланысының үзілуіне әкеледі. Нәтижесінде хиназолон интермедиаты 7 пайда болады, оның молекулаішілік т-ацилдену арқылы соңғы циклизацияның екі нұсқасы бар [27].
Циклизация аминқышқылдарына тән карбоксил тобының протонының азот атомына ауысуымен жүреді деп болжануда - бұл жағдайда гидразоникалық. Мұндай тасымалдау үшін ең қолайлы құрылым карбоксил тобы мен гидразонды азот атомы арасындағы сутегі байланысы бар 5a конформерге ие. Реакция көршілес көміртек атомында карбокациялық орталықтың пайда болуымен жүруі мүмкін, одан әрі о-амин тобымен әрекеттеседі. Протонның бөлінуімен молекулаішілік дегидратация жүруі мүмкін. Бірінші жағдайда қосылыс 3, екіншісінде 4 түзіледі [28].
Кванттық-химиялық DFT әдісімен есептеулер барлық 5-7 құрылымдар потенциалдық энергия (ППЭ) бетіндегі энергетикалық минимумдарға (Х=0) сәйкес келетінін көрсетті. Ең тұрақты түрі 1 және 2 қосылыстардан экзотермиялық жолмен түзілетін конформер (dPound = 9.2 ккалмоль, сольвация болмаған кезде). Бұл реакцияның бөлме температурасында 5b түзілуімен өздігінен жүруін түсіндіреді. Интермедиат циклизациясының ең ықтимал прекурсоры 6-конформер 5a-17.5 ккалмоль үшін 5b-ге қатысты тұрақсыздандырылған, бұл реакцияның болжамды механизмге сәйкес алғашқы сатыларда өздігінен жүру мүмкіндігін болдырмайды. Дегенмен, оны экспериментте байқалатын жоғары температуралық жағдайларда жүзеге асыруға болады.
Гидразид 2 сондай-ақ жаңа 5 - метил және 5-фенилфталазино хиназолин 8-ОН синтезінде о-ацетил және о-бензоилбензой қышқылдарымен конденсация арқылы қолданылды [29]. Конденсация реакциясының сәтті жүруінің қажетті шарты - оны қайнаған этиленгликольде жүргізу. о-ацетилбензой қышқылдары гидразиндермен 2 - алмастырылған фталазондарға оңай конденсацияланатыны белгілі фактіге сүйене отырып, реакция гидразондарының және фталазондарының түзілу сатысынан өтеді деп болжанады, гидрленген туындыларына айналады, реакция жағдайында соңғы өнімдеріне дегидратацияланады.
8-Сурет. Конденсация реакциясы
1.4 Никотин қышқылы
Никотин қышқылы бұрыннан белгілі: 1866 жылы оны темекіден оқшауланған никотинді тотықтыру арқылы неміс химигі Хабер жасаған. Бірақ ХХ ғасырдың 40-жылдарына дейін никотин қышқылының витаминдік әсері бар екенін ешкім білмеді. Ол пеллаграны керемет емдейтіні анықталғаннан кейін витамин ретінде танылды, бұл ауыр ауру, негізінен жүгерімен қоректенетін мыңдаған адамдарға әсер етті [30].
Осыған байланысты "PP дәрумені" атауы -- екі латын сөзінің бастапқы әріптерінен "preventive pellagra"немесе" ескерту пеллагра".
Пеллагра Египетте, Италияда, Румынияда, Болгарияда кең таралған. 1881 жылы Италияда пеллаграның 100000-нан астам жағдайы тіркелді. 1915 жылы Египетте 400000-нан астам адам ауырды. Пеллаграның жаппай эпидемиясы өткен ғасырдың алғашқы онжылдықтарында АҚШ-тың оңтүстік штаттарында болды.
Пеллаграның клиникалық көрінісі үш "D" деп белгіленген үш негізгі көрініспен сипатталады: диарея, яғни асқазан -- ішек жолдарының бұзылуы; дерматит, яғни терінің зақымдануы (демек, аурудың атауы: итальян тілінде релла Агра -- өрескел тері) және деменция - есте сақтау қабілетінің жоғалуы, деменция және делирий бар психикалық бұзылыс [30 ].
Пеллаграның себебі, жоғарыда айтылғандай, никотин қышқылы химиялық байланысқан, адам сіңірмейтін түрінде болатын жүгеріні тұтынудың басым бөлігі болды. Сонымен қатар, жүгері ақуызы триптофанға бай емес, сондықтан жүгерімен қоректенетін адамдарда PP витаминінің бұл көзі тиімсіз болып шығады.
В1 және В2 дәрумендерімен бірге энергия алмасу процестеріне қатысады. Ол ақуыздарға қосылады және олармен бірге бірнеше жүздеген түрлі ферменттер жасайды, олар тірі жасушалардағы көмірсулар, майлар мен ақуыздардың қорын энергияға айналдырады.
PP дәрумені, ниацин немесе никотин қышқылы көмірсулар алмасуын жақсартады, вазодилататорлық әсерге ие, жараларды емдеуге көмектеседі. Бұл витамин гиполипидемиялық белсенділікке ие: холестериннің, төмен тығыздықтағы атерогенді липопротеидтердің және әсіресе триглицеридтердің жалпы деңгейінің төмендеуіне әкеледі [30].
Триптофан амин қышқылы ниацинге айналады, ол 50-ден астам метаболикалық реакцияларға қатысатын ферменттерде жұмыс істейді. В6 дәрумені - бұл реакцияның кофакторы.
Никотин қышқылы - тағамның құрамдас бөлігі витаминдер адамдар үшін маңызды микрокомпоненттер болып табылады. Олар дененің қалыпты жұмыс істеуі және денсаулықты сақтау үшін маңызды. Денеге енгеннен кейін олар ағзаның жұмыс істеуінің маңызды процестеріне қатыса бастайды. Никотин қышқылы (ниацин, РР дәрумені, 3-пиридин карбон қышқылы, 9-сурет) қан айналымын және ми қызметін ынталандыруға, сондай-ақ аминқышқылдарының, ақуыздардың, көмірсулар мен майлардың алмасуына қатысуға қабілетті [30]. Бұл қышқыл пиридиннің туындысы. Ниациннің негізгі формалары-никотин қышқылы және оның амид - никотинамиді (na). [31].
9- Сурет. Никотин қышқылының құрылымдық формуласы
Әдеби дерек көздерге сәйкес НҚ жануарлар мен өсімдіктерден алынатын өнімдерде кездеседі: картоп, сәбіз, қызанақ, жемістер, дәнді дақылдар, жаңғақтар, күнбағыс тұқымдары, бұршақ және т.б. [32]. Бірақ бос түрінде бұл өнімдердегі никотин қышқылы аз мөлшерде болады. Сондай-ақ, жануарлардан алынатын тағамдарда витаминнің басым түрі никотинамид, ал өсімдік тектес тағамдарда никотин қышқылы екені анықталды. [33]. Витаминнің бұл түрлері өнімде кездесетін полисахаридтермен, пептидтермен және гликопептидтермен байланысты [34]. Сонымен қатар, жануарлар мен өсімдік шикізатындағы никотин қышқылы мен никотинамид негізінен түрінде болады никотинамид аденин нуклеотид (NAD) және никотинамид адениндинуклеотид фосфат (NADP) [35]. Жасыл кофе үлгілеріндегі кейбір зерттеулерде НҚ аз мөлшерде табылды [36], ал басқаларында бұл қосылыс табылмады. Алайда, мақалада Perrone D басқалары никотин қышқылын анықтауды жүзеге асырды және НҚ барлық талданған қуырылған кофе үлгілерінде кездесетінін және оның мазмұны астықтың түрлеріне тәуелді емес екенін анықтады, бірақ үлгінің түсі бойынша айтарлықтай өзгереді [37]. Қара кофе үлгілерінде никотин қышқылының мөлшері жарыққа қарағанда шамамен 3 есе көп, сонымен қатар еритін кофе үлгілерінде НҚ максималды мөлшері анықталды [38].
1.4.1 Никотин қышқылын анықтау әдістері
Микробиологиялық әдіс әр-түрлі түрлер мен сорттардың жасыл және қуырылған ұнтақталған кофе үлгілеріндегі ниацинді анықтау үшін сәтті қолданылды [39]. Ұзақ уақыт бойы барлық тағамдарда В тобындағы дәрумендерді анықтау үшін L.plantarum (8014) микроорганизмінің микробиологиялық әдісі қолданылды, ол халықаралық деңгейде ресми болды (AOAC 944.13). Алайда, бұл әдістің жоғары сезімталдығына қарамастан, оны қолдану кезінде кемшіліктердің саны артып келеді [40]. Негізгі кемшіліктерге талдаудың ұзақтығы және қайталанудың жеткіліксіздігі жатады [41]. Спектрофотометриялық әдіс микробиологиялықпен салыстырғанда аз сезімтал, сонымен қатар көп еңбекті қажет ететін және денсаулыққа зиянды және никотин қышқылы мен никотинамидтің бөлінуіне жол бермейді [42]. Сонымен қатар, пиридин туындылары реагентпен никотин қышқылын анықтауға кедергі келтіретін түрлі-түсті қосылыстар түзеді. Бұл талданатын затты матрицадан алдын-ала оқшаулауды қажет етеді. Бұл әдіс 18 нан өнімдерінде, сондай-ақ жемістер мен көкөністерді қайта өңдеу өнімдерінде жалпы PP витаминін анықтау үшін жиі қолданылады. [43]
1.4.2 Тағамдағы никотин қышқылын анықтаудың хроматографиялық әдістері
Никотин қышқылын анықтауда сынама дайындауға ерекше назар аударылады, өйткені бұл компонент әртүрлі формада болуы мүмкін. Мақсаты-хроматографиялық әдістермен кейінірек анықтау үшін ниацинді шығару. Ниацин салыстырмалы тұрақтылыққа ие, сондықтан ет, сүт, балық өнімдерінің, сондай-ақ жаңғақтардың, жармалардың, көкөністер мен жемістердің әртүрлі түрлерінің сынамаларын дайындау үшін гидролиз жүргізуге болады[44]. Мақаласында қышқыл және ферментативті гидролиз витаминнің биологиялық белсенді түрлерінің бөлінуіне ықпал ететіні анықталды, ал сілтілі өнімдегі ниациннің жалпы құрамы туралы ақпарат жинау үшін қолданылады. Кофе сығындысын сынаманың гидрофобты компоненттерінен босату үшін егілген С18 октадецил топтары бар сорбенттерді қолдануға болады, Сынамадағы ҰК-ны кейіннен шоғырландыру катион-айырбас бағанында жүзеге асырылады [45]. Liu H.X мақаланың басқа авторлары 24 сағат бойы су-метанол ерітіндісіндегі үлгіні ұстап тұру арқылы қара бұршақтан никотин қышқылын алуды жүргізді. Кофенің әртүрлі түрлерін талдауға арналған ғылыми мақалаларды зерделеу кезінде үлгілерді дайындау көбінесе сынама компоненттерінің гидролизін жүргізуді қамтымайтыны анықталды. Әдетте никотин қышқылын алу ыстық сумен жүзеге асырылады. Үлгінің негізгі фенолдық компоненттерін тұндыру үшін кофе сығындысын қорғасын ацетаты ерітіндісімен тазартуға болады [46].
Мақала авторлары LC-MSMS және изотоптық сұйылту әдістерімен кофедегі никотин қышқылын және оның туындыларын анықтау үшін таңбаланған аналитикалық изотоптары бар үлгіні ілуге тұз қышқылының ерітіндісін қосып, 60°C температурада шамамен 10 минут араластырды, содан кейін RP18 SPE картриджіндегі сығындыны сүзіп, тазартты. [47]
1.4.3 Тағамдағы никотин қышқылын анықтаудың электрофоретикалық әдістері
Әр түрлі тағамдардағы никотин қышқылын анықтаудың әртүрлі әдістері бар, капиллярлық аймақтық электрофорез (KZE) немесе мицеллярлық электрокинетикалық капиллярлық хроматография (MEXT) әдістерімен [48].
Өз жұмысында Ward C. M және басқалары капиллярлық электрофорез арқылы ашытқы спрэдтерінде никотин қышқылын анықтауды жүргізді. Ниацинді босату кальций гидроксидінің сулы ерітіндісінде автоклавты сынама дайындау арқылы жүргізілді, содан кейін алынған сығынды C18 Sep-Pak сүзгісі арқылы жүргізілді. Капиллярлық электрофорез (1,26 мгг) көмегімен никотин қышқылының құрамы туралы алынған мәліметтер aoac калориметриялық әдісімен (1,29 мгг) салыстырылды [49].
Электрофоретикалық әдістермен Тамақ өнімдеріндегі ниацинді анықтау модификацияланбаған кварц капиллярында жүзеге асырылады, үлгіні енгізу анод соңында жүзеге асырылады [50-52]. Жұмыстарда қышқылдың иондануына және оның аниондарының детекторлық аймаққа көшуіне жағдай жасау үшін бейтарап немесе сілтілі электролиттер енгізіледі. Никотин қышқылын анықтау толқын ұзындығы 254 нм болатын ультрафиолет аймағындағы диод-матрицалық детектордың көмегімен жүзеге асырылады. Электрофоретикалық талдау әдістері хроматогафиялық әдістермен салыстырғанда бірқатар артықшылықтарға ие-талдаудың орындалу жылдамдығы, аппараттық безендірудің қарапайымдылығы, улы органикалық еріткіштердің болмауы (мысалы, метанол) [53].
РР дәрумені (ниацин, В5 дәрумені) - бұл атау витаминдік белсенділігі бар екі затты білдіреді: никотин қышқылы және оның амиді (никотинамид).
Никотин қышқылы - ми қыртысының және орталық және перифериялық жүйке жүйесінің басқа бөліктерінің жүйке жасушаларының қызметін реттейді. Оның жетіспеушілігімен немесе тамақтанудың жетіспеушілігімен жүйке және психикалық бұзылулар, ауыз қуысы мен тілдің шырышты қабығының қабынуы, асқазанның катаральды жағдайы (гастрит), диарея, терінің зақымдануы пайда болады.
Ересектер мен балалардағы никотин қышқылының тәуліктік қажеттілігі -15 мг, жүкті және бала емізетін әйелдерде 20-25 мг.
Никотин қышқылы ет, бауыр, бүйрек, ірі қара малдың жүрегінде, сыра және наубайхана ашытқысында, бидайда, қарақұмықта, саңырауқұлақтарда, майшабақта көп мөлшерде кездеседі.
Ниацин жасушаларда болатын тотығу-тотықсыздану реакцияларына қатысатын ферменттердің (дегидрогеназалардың) үлкен тобының "жұмысын" белсендіреді. Никотинамидті коферменттер тіндердің тыныс алуында маңызды рөл атқарады. Денедегі РР витаминінің жетіспеушілігімен летаргия, тез шаршағыштық, ұйқысыздық, жүрек соғысы, жұқпалы ауруларға төзімділіктің төмендеуі байқалады.
РР витаминінің көздері (мг%) - ет өнімдері, әсіресе бауыр мен бүйрек; сиыр еті - 4,7; шошқа еті - 2,6; қой еті - 3,8; ішек-3,0-12,0. Ниацинге бай өнім балық: 0,7-4,0 (мг%). Сүт және сүт өнімдері, жұмыртқалар PP дәруменіне бай емес. Көкөністер мен бұршақ дақылдарындағы ниацин мөлшері аз.
РР дәрумені тағамдарда жақсы сақталады, жарықтың, ауаның оттегінің, сілтілі ерітінділердің әсерінен жойылмайды. Аспаздық өңдеу ниациннің айтарлықтай жоғалуына әкелмейді, бірақ оның бір бөлігі (25%-ға дейін) ет пен көкөністерді қайнатқанда суға ауысуы мүмкін [54].
1.4.4 Никотин мен норникотиннің синтезі
1904 жылы Пиктеттің алғашқы синтезінен бастап никотиннің көптеген ақылды синтездері жасалды.Никотинді және оның аналогтарын дайындау туралы алғашқы әдебиеттердің көпшілігінде (1969-1996) пирролидин сақинасы салынған бастапқы материал ретінде пиридин туындысын қолдану сипатталған [55].
Чавдарян және оның әріптестері 1982 жылы оптикалық белсенді никотиннің алғашқы синтезі туралы хабарлады [56]. Бұл синтез бірегей болды, өйткені пиридин сақинасы салынған пирролидин көзі ретінде оптикалық белсенді бастапқы материал пайдаланылды (10-Сурет). Синтез амин спирті 13-ке айналатын L-пролиннен басталады. 13-ті тионилхлоридпен және натрий цианидімен 15-ті хлорид 3 арқылы дәйекті өңдеу. Литий анионының 15-ті 3-этоксиакролеинмен қосуы 16-ке әкелді, ол 2-бромоникотин (6) алу үшін HBrHOAc қоспасымен өңделгеннен кейін циклизациядан өтті. Галогенді гидрогенолиз арқылы жою никотин синтезін аяқтады (1); дегенмен, өнім тек 24% ee-де алынған.
10-Cурет. Оптикалық белсенді никотиннің алғашқы синтезі.
Никотиннің және оның туындыларының nachr-ге жақындығы туралы зерттеулер алға жылжыған сайын, (S) энантиомерінің жақындығы (R) энантиомеріне қарағанда 10-100 есе жоғары екендігі жалпыланды.Содан кейін Синтетикалық күш-жігердің 14-І энантиоселективті синтездерге немесе екі энантиомерді де ажыратымдылық арқылы оқшаулауға бағытталған.
1996 жылы Крукс пен Део норникотинге қарапайым маршрут жасады. 3-(аминометил) пиридиннің (18) бензофенонмен реакциясы иминді қамтамасыз етеді (19) (11-сурет) [57].
11-Сурет. Норникотин синтезі
Шифф негізін LDA-мен депротациялау, содан кейін метанесульфон қышқылы 3-этоксипропил эфирін қосу а-алкилденген амин (21) береді. Пирролидин сақинасын қалыптастыру үшін гидролиз және негіздеу 3 синтезін аяқтайды. 1999 жылы Крукс тобы хиральды 2 - гидрокси-3-пинанон кетимин үлгісін алкилдеу арқылы орташа жоғары оптикалық тазалығы бар (S)-және (R)-норникотинді (3) синтездеудің асимметриялық нұсқасын жасады (12-Сурет).
12-Сурет. Крукстың норникотиннің рацемиялық синтезі
1999 жылы Лоу және оның әріптестері (S)-норникотиннің төрт сатылы стереоселективті синтезі туралы хабарлады. 28 Гидроксикетон 27 3-бромопиридиннің (14) литий-галоген алмасуымен n-Булимен, содан кейін лактон 26 (4-Схема) препаратымен өңделді. Сверн тотығуынан альдегид 28 түзілді. 2,3,4,6 - тетра-о-пивалойл-в-Д-галактозиламин мен диастереоселективті редуктивті аминоциклизация (29) 30 қосылысымен қамтамасыз етілген. Содан кейін хиральды көмекші қышқыл гидролизімен бөлініп, оптикалық тазалығы 98%-дан асатын (s) - норникотин синтезін аяқтады [58].
13-Сурет. (S)-норникотиннің төрт сатылы стереоселективті синтезі
Соңғы уақытқа дейін никотиннің және оның аналогтарының қажетті энантиомерін алудың ең үнемді әдісі рацемиялық қоспаны шешу болды. 1982 жылы Джейкоб [59] 5-бромонорникотинді (36) дайындау туралы және оның екі изомерді де жоғары энантиомерлік тазалықта алу туралы кейінгі шешімі туралы хабарлады (14-Сурет). n-Винилпирролидинон (32) энолаты этил 5-бромоникотинатпен (31) конденсацияланды. Эминнің гидролизі, декарбоксилденуі және циклизациясы 5-бромо миосминін береді (35). NaBH4-пен тотықсыздану нәтижесінде рацемиялық 5-бромонорникотин (36) пайда болды, ол энантиомерлі таза органикалық қышқылдармен аммоний тұзына айналды. Бірнеше қайта кристалданудан және бос негізге айналдырудан кейін әрбір 36 энантиомер 95% - дан жоғары оптикалық тазалықпен алынды.
14-Сурет. 5-бромонорникотиннің синтезі
Симан және оның әріптестері норникотиннің шығарылуын қадағалады. Рацемиялық қоспасы оптикалық таза-метилхлороформатпен ацилденген. Диастереомерлер бөлініп, карбамат қышқыл-катализденген процедура арқылы жойылды. Әрбір энантиомер оптикалық тазалықта 99% - дан жоғары алынды.
Практикалық мақсатта никотиннің рацемиялық қоспасын қолдануға болады, табиғи материалдың рацемизациясы жасалды [60]. 1996 жылы Джейкоб пиридоксальды катализатордың көмегімен норникотиннің рацемизациясы туралы хабарлады (15-Сурет).
15-Сурет. Норникотиннің рацемизациясы
1982 жылы Боуман мен Цуджино никотинді рацемизациялаудың екі ыңғайлы әдісі туралы бөлек хабарлады. Цуджино (S)-никотиннің каталитикалық Me3COK мөлшерімен рефлюкс арқылы толығымен рацемизацияланғанын байқады[61].
1.4.5 Алмастырылған никотиндерді синтездеу әдістемесі
Никотин және оның аналогтары химик үшін синтетикалық сынақ болды. Никотин мен алмастырылған никотиндердің тиімді энантиоселективті синтезінің бірнеше мысалдары келтірілген [62]. Пиридиндегі немесе пирролидин сақинасындағы никотиннің селективті химиялық функционализациясын бақылау қиын болды. Нақтырақ айтсақ, хиральды пирролидин сақинасының түзілуі немесе сақталуы соңғы жылдары синтетикалық белсенділіктің үлкен көлемін ынталандырды. Бұрын айтылғандай, жеке энантиомерлер, әдетте, диастереомерлі тұздардың кристалдануы арқылы ажыратымдылық арқылы алынған. Энантиопураның аналогтарын алу үшін резолюцияны қолданбау мақсатында химиктер табиғи никотиннің алмастыру реакцияларын зерттеп жатыр [63].
Никотиннің реактивтілігі бойынша алғашқы жұмыстар хиральды пирролидин сақинасының оңай рацемизацияланатынын көрсетті. (S)-никотиннің амидтік негіздерге реактивтілігін 1924 жылы Цицчибабин мен Кирссанов зерттеген (16-Сурет). 6 - және 2-аминоникотиндердің қоспасы (40 және 41) натрий немесе калий амидімен емдеу арқылы дайындалды. Реакция жағдайында пирролидин рацемизацияланды. Бұл алғашқы жұмыс пиридин химиясында орасан зор маңызы бар Цицчибабин реакциясын никотин туындыларын энантиоселективті дайындауға қолдануға болмайтынын көрсетті[64].
16-Сурет. (S)-никотиннің амидтік негіздерге реактивтілігі
Никотинге алкиллитий қосу туындыларды дайындау үшін қолданылған. 1981 жылы Симан және оның әріптестері никотиннің алкиллитий метилденуін зерттеді. Толуолдың рефлюксіндегі метилитийдің 1-ден 2-ге дейінгі эквив реакциясы 17% - да 40, 41 және 42-ні қамтамасыз етті, бұл үш түрлі жолға сәйкес жүруі мүмкін метилит реакциясы (17-Сурет) [65].
17-сурет. Метиллитий реакциясы
Бастапқы материал реакция жағдайында (13-Сурет, 1-жол) рацемизацияланбайтыны көрсетілді, өйткені қалпына келтірілген никотин оптикалық таза болды. Метилденген никотин де рацемизациялануы мүмкін (17-Сурет, 2-жол), бірақ жоғары оптикалық тазалығы бар метилникотинді метилитиймен (немесе басқа алкил-немесе арил-литиймен) өңдеу рацемизацияға әкелмеді. Бір қызығы, LDA қатысуымен оптикалық тұрақты. Рацемизацияға әкелетін аралық 45 мен сақинамен ашылған аралық 46 арасында тепе-теңдік болуы мүмкін деген болжам жасалды (17-Сурет, 3-жол). Басқа алкиллитий реактивтері, Яғни Et, i-Pr, n-Bu, sec-Bu, t-Bu және винил, оптикалық тазалығы төмен 6 алмастырылған никотинді қамтамасыз ету үшін никотинге региоспецификалық түрде қосылады.
Никотиннің радикалды алкилденуі және гидроксиалкилденуі зерттелді. Жалпы алғанда, өнімділік төмен және 6-алкилникотиндер басым болатын изомерлер қоспасы өндіріледі [66]. Радикалды алмастыру әдісі рацемизациясыз жүретін сияқты. Нуклеофилдердің N-ацилпиридиний тұздарымен реакциясы алмастырылған пиридиндерді синтездеудің құнды әдісі болып шықты. N-ацил тұздары, әдетте, пиридин ерітіндісіне хлороформат қосу арқылы орнында түзіледі. Нуклеофильді, яғни органометаллды қосқанда, алмастырылған пиридинге оңай тотығатын аралық дигидропиридин түзіледі.
1999 жылы Косфорд пен Блейхер пирролидиннің хлороформаттармен әрекеттесу кезінде конфигурацияның инверсиясымен сақиналы түрде ашылатынын көрсетті, сондықтан пирролидин азоты пайдалы пиридиний тұзының түзілуіне жол бермеді. Олар 47-хлорид кейіннен конфигурацияны таза сақтай отырып, негізді өңдеу кезінде қайта норникотинге айналатынын анықтады (18-Сурет). [67]
18-Сурет. Пирролидиннің хлороформаттармен әрекеттесу
Жоғарыда келтірілген мысалдар никотиннің пиридин сақинасының региоселективті химиялық функционализациясына белгілі пиридинді алмастыру химиясын қолдану арқылы қол жеткізу қиын екенін көрсетті. Көптеген жылдар бойы осы жетіспеушілікке байланысты никотинді бастапқы материал ретінде ... жалғасы
Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
Ғылым және жоғары білім министрлігі
Академик Е.А. Бөкетов атындағы
Қарағанды университеті
І. Батырханова
о-Формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылының гидразидтерімен әрекеттесу реакцияларының кейбір ерекшіліктері
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫС
6В07201 - Фармацевтикалық өндіріс технологиясы
бағдарламасы бойынша
Қарағанды қ.
2024
Қазақстан Республикасы
Ғылым және жоғары білім Министрлігі
Академик Е.А. Бөкетов атындағы
Қарағанды университеті
Қорғауға жіберілді
Органикалық химия және полимерлер
кафедрасының меңгерушісі
х.ғ.к., проф. ____________Жұмагалиева Т.С.
6В07201 - Фармацевтикалық өндіріс технологиясы бағдарламасы бойынша
о-Формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылының гидразидтерімен әрекеттесу реакцияларының кейбір ерекшіліктері
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫС
Ізденетін дәреже: бакалавр
Орындаған: І. Батырханова
Ғылыми жетекші
х.ғ.д., профессор С.Д. Фазылов
Қарағанды қ.
2024
Академик Е.А. Бөкетов атындағы
Қарағанды университеті
Химия факультеті
6В07201-Фармацевтикалық өндіріс технологиясы білім беру бағдарламасы
Органикалық химия және полимерлер кафедрасы
Бекітемін
Кафедра меңгерушісі
х.ғ.к., проф. Жұмагалиева Т.С.
___________________________
___ ___________2024 ж.
Дипломдық жұмысты (жобаны) орындауға
ТАПСЫРМА
Студенттер : І. Батырханова
(аты, жөні)
4 курсы, тобы ТФП-412к, күндізгі оқу түрі
1.Дипломдық жұмыстың (жoбaның) тақырыбы о-Формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылының гидразидтерімен әрекеттесу реакцияларының кейбір ерекшіліктері
Университет бoйынша __ қараша 2023 ж. № 1406 бұйрықпен бекітілді.
2. Студенттің aяқталған жұмысты тапсыру уақыты ___ ______2024ж.
3. Жұмыстқа керекті бастапқы деректер (заңдар, әдеби көздер, зертқаналық-өндірістік мәліметтер)
4. Дипломдық жұмысты (проектіні) жасауға арналған сұрақтар тізімі: о-Формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылының гидразидтерінің химиялық және биологиялық қасиеттері.
5.Графикалық материалдар тізімі (сызбалар, кестелерр, диаграммалар және басқалар). Кестелер, реакциялық сызбалар, реакциялардың жүру механизмдерінің сызбалары, ИҚ және ЯМР спектрлері.
6. Негізгі ұсынылған әдебиеттер:
1. Spies. T.D., et al. The use of nicotinic acid in the treatment of pellagra JAMA. - 1938. - Vol. 110. - P. 622 - 627.
2. Altschul. R., et al. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man Arch. Biochem., - 1955. - Vol. 54. - P. 558 - 559.
3. Carlson. L.A., (1963) Studies on the effect of nicotinic acid on catecholamine stimulated lipolysis in adipose tissue in vitro Acta Med. Scand., - 1963. - Vol. 173. - P. 719 - 722.
7. Дипломдық жұмысты (жобаны) орындау кестесі
№
Жұмыстың кезеңдері
Орындау мерзімі
Ескерту
1
Материалдарды жинау
Қыркүйек, 2022
2
Дипломдық жобаның құрылымын әзірлеу
Қазан-Қараша, 2022
3
Дипломдық жобаның Кіріспесін әзірлеу
Желтоқсан, 2022
4
Дипломдық жобаның бөлімдерін дайындау
Қаңтар-Ақпан, 2023
5
Дипломдық жобаның Қорытындысын дайындау
Сәуір, 2023
6
Ғылыми жетекшінің консультациялары
Сәуір, 2023
7
Дипломдық жобаны плагиатқа тексеруге және нормалық бақылауға ұсыну
Мамыр, 2023
Қорытынды аттестаттаудан бір жарым ай бұрын
8
Дипломдық жобаны алдын ала қорғауға ұсыну
Мамыр, 2023
Қорытынды аттестаттау басталғанға дейін бір ай бұрын
9
Дипломдық жобаны рецензиялауға ұсыну
Мамыр, 2023
Алдын ала қорғаудан кейінгі бірінші аптада
10
Дипломдық жобаның соңғы нұсқасын жетекшінің пікірімен ұсыну
Мамыр, 2023
Қорытынды аттестаттау басталғанға дейін үш күн бұрын
11
Қорғауға баяндама дайындау
Мамыр, 2023
Қорытынды аттестаттау басталғанға дейін үш күн бұрын
12
Дипломдық жобаны қорғау
Маусым, 2023
Кесте бойынша
Тапсырма берілген күн _______ 2023 ж.
Ғылыми жетекші _________ С.Д. Фазылов, х.ғ.д., профессор
қолы
Тапсырманы қабылдады: студент ________ І. Батырханова
Шартты белгіленулер
Жұмыста келесі стандарттарға сілтемелер қолданылды:
МЕМСТ 7.12-93 Ақпараттық, кітапханалық және баспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Библиографиялық жазба. Орыс тіліндегі сөздердің қысқартылуы. Жалпы талаптар мен ережелер.
МЕМСТ 7.54-88 Ақпарат, кітапханалық және баспа қызметі бойынша стандарттар жүйесі. Ғылыми-техникалық құжаттардағы заттар мен материалдардың қасиеттері туралы сандық деректерді ұсыну. Жалпы талаптар.
МЕМСТ 8.417-81 Өлшем бірлігін қамтамасыз етудің мемлекеттік жүйесі. Физикалық мөлшердің бірлігі.
МЕМСТ 1770-74. Зертханалық ыдыстарды өлшеу. Цилиндрлер, ыдыстар, шақпақтар, сынақ түтіктер. Жалпы техникалық шарттар.
МЕМСТ 385-73. Реагенттер, әсіресе таза заттар. Сынамаларды іріктеу, орау, орау және таңбалау.
МЕМСТ 4517-87. Реагенттер. Талдау кезінде пайдаланылатын қосалқы реагенттер мен ерітінділерді дайындау әдістері.
МЕМСТ 6709-72. Дистилденген су.
МЕМСТ 13646-68. Термометр шыны, дәл өлшеу үшін сынап.
МЕМСТ 25336-82. Шыны ыдыс және зертханалық жабдықтар. Түрлері, негізгі параметрлері және өлшемдері.
МЕМСТ (ТШ) 2511-834-80. Магнитті араластырғыш MM-5.
МЕМСТ (ТШ) 25-2021-003-88. Сынапты шыны зертханасы термометрлері.
МЕМСТ (ТШ) 4171-76. Реагенттер. Натрий сульфаты, с.
МЕМСТ (ТШ) 4204-77. Реагенттер. Күкіртқышқылы, с.
МЕМСТ (ТШ) 3118-77. Реагенттер. Гидрохлорқышқылы, с.
МЕМСТ 7.1-2003 библиографиялық жазба. Библиографиялық сипаттамасы. Жобалаудың жалпы талаптары мен ережелері.
МЕМСТ 2.105-95 Жобалау құжаттамасының бірыңғай жүйесі. Мәтіндік құжаттарға қойылатын жалпы талаптар.
МЕМСТ 2.111-68 Жобалау құжаттамасының бірыңғай жүйесі. Қалыпты басқару.
Қысқартулар мен анықтамалар
РАSS - PREDICTION OF ACTIVITY SPECTRA FOR SUBSTANCES
НҚ - никотин қышқылы
АТФ - аденозинтрифосфат
АИТВ - адамның иммун тапшылығы вирусы
ББЗ - биологиялық белсенді заттар
ЖҚХ - жұқақабатты хроматография
ХМС - хромато-масс-спектрометрометрия
Тқайн. - қайнау температурасы
Тбалқу. - балқу температурасы
ИҚ спектр - инфрақызыл спектрі
ЯМР - ядролық-магнитті резонанс
NAD _ никотинамид аденин нуклеотид
NADP _ никотинамид адениндинуклеотид фосфат
ЕО _
Мазмұны
КІРІСПЕ
8
1
Әдебиеттік шолу
10
1.1
Карбон қышқылдары және олардың туындылары
10
1.1.1
Карбон қышқылдарының химиялық қасиеттері
11
1.1.2
Бензой қышқылының қасиеттері
12
1.2
Альдегидтер туралы қысқаша түсініктеме
12
1.3
о-Формилбензой қышқылы
14
1.4
Никотин қышқылының жалпы сипаттамасы
17
1.4.1
Никотин қышқылын анықтау әдістері
19
1.4.2
Тағамдағы никотин қышқылын анықтаудың хроматографиялық әдістері
19
1.4.3
Тағамдағы никотин қышқылын анықтаудың электрофоретикалық әдістері
20
1.4.4
Никотин мен норникотиннің синтезі
21
1.4.5
Алмастырылған никотиндерді синтездеу әдістемесі
24
1.5
Никотин қышқылы және изоникотин қышқылының биологиялық белсенділігі
27
1.5.1
Орталық жүйке жүйесіндегі ниацин
28
1.5.2
Кейбір жаңа изоникотин қышқылының синтезі және биологиялық белсенділігі
31
1.5.3
Изоникотин қышқылы гидразидінің туындылары: синтез, микробқа қарсы белсенділік
32
1.5.4
Цитостатикалық, цитотоксикалық және вирусқа қарсы әрекеттер
35
1.5.5
Бактерияға қарсы және саңырауқұлаққа қарсы әрекеттер
36
Қорытынды
52
Әдебиеттер тізімі
54
КІРІСПЕ
Қазіргі әлемде органикалық химия ғылым мен өнеркәсіптің әртүрлі салаларында шешуші рөл атқарады, бірегей қасиеттері мен әлеуетті қолданбалары бар жаңа қосылыстар жасауға көптеген мүмкіндіктер береді. Органикалық химиядағы маңызды зерттеу саласы әртүрлі органикалық қосылыстардың, әсіресе биологиялық белсенді заттардың пайда болуына әкелуі мүмкін немесе фармацевтика, агрохимия және басқа салаларда практикалық қолданылуы мүмкін өзара әрекеттесу реакцияларын зерттеу болып табылады [1-3].
Бұл саладағы қызықты бағыттардың бірі - о-формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерімен әрекеттесу реакциясын зерттеу. о-Формилбензой қышқылы кетондар, спирттер, аминқышқылдары және фармацевтика сияқты әртүрлі органикалық қосылыстар алу үшін органикалық синтезде кеңінен қолданылады. Оны хош иісті альдегидтер мен қышқылдарды синтездеу үшін, сондай-ақ әр-түрлі өнеркәсіптік және химиялық өнімдерді өндіруде бастапқы шикізат ретінде пайдалануға болады [4].
Сонымен қатар, о-формилбензой қышқылы өзінің әлеуетті биологиялық қасиеттеріне байланысты зерттеушілердің назарын аударады. Кейбір зерттеулер оның микробқа қарсы және антиоксиданттық қасиеттері бар екенін көрсетеді, бұл оны медицина мен фармацевтика саласындағы зерттеулер үшін қызықты нысан етеді. Сондай-ақ о-формилбензой қышқылының басқа қосылыстармен әрекеттесу реакциясын зерттеу мақсатты қасиеттері бар биологиялық белсенді қосылыстарды синтездеудің жаңа әдістерінің дамуына әкелуі мүмкін [5].
Әр түрлі биологиялық және физика-химиялық қасиеттерге ие никотин және изоникотин қышқылдарының гидразиді әртүрлі биологиялық белсенді қосылыстарды синтездеудің әлеуетті прекурсорлары ретінде қызығушылық тудырады. В3 дәрумені немесе ниацин деп те аталатын никотин қышқылы көмірсулардың, майлардың және ақуыздардың метаболизмінде маңызды рөл атқарады, сонымен қатар адам ағзасындағы және басқа тірі организмдердегі зат алмасу процестерінің маңызды құрамдас бөлігі болып табылады [6]. Бұл қосылыстар никотин қышқылы молекуласына қосылған гидразин топтарының санына байланысты моно, ди және никотин қышқылы тригидразидтерін қоса алғанда, әр-түрлі құрылымдық нұсқаларға ие болуы мүмкін.
Никотин қышқылының гидразиді фармацевтика, ауыл шаруашылығы, тамақ өнеркәсібі және ғылыми зерттеулерді қоса алғанда, әртүрлі салаларда қолданылады. Олар микробқа қарсы белсенділік, антиоксиданттық қасиеттер және белгілі бір биохимиялық процестерді тежеу қабілеті сияқты әртүрлі биологиялық және физика-химиялық қасиеттерге ие болуы мүмкін [7].
Фармацевтикада никотин қышқылы гидразиді жұқпалы ауруларды емдеуде кеңінен қолданылатын нифуртимокс сияқты әртүрлі препараттарды синтездеу үшін прекурсорлар ретінде қолданылады. Оларды витаминдер мен басқа биологиялық белсенді қосылыстарды синтездеу үшін де қолдануға болады. Ауыл шаруашылығында никотин қышқылы гидразидін пестицидтер немесе өсімдіктердің өсуін реттегіштер ретінде мәдени өсімдіктерді зиянкестер мен аурулардан қорғау және олардың өсуі мен дамуын ынталандыру үшін қолдануға болады. Никотин қышқылы гидразидтерінің химиясы мен биохимиясы саласындағы зерттеулер олардың қасиеттері мен ғылым мен техниканың әртүрлі салаларында қолданылуы туралы түсінігімізді кеңейту мақсатында жалғасуда [8].
Бұл жұмыстың мақсаты - бұл реакцияның кейбір ерекшеліктерін, соның ішінде процестің механизмдерін, өндірілген өнімдердің құрылымын және олардың әлеуетті биологиялық қасиеттерін зерттеу. Зерттеу нәтижелері сипатталған реакция негізінде биологиялық белсенді қосылыстарды синтездеудің жаңа әдістерін әзірлеуде практикалық маңызы болуы мүмкін.
Жұмыстың міндеттері:
- о-Формилбензой қышқылы мен никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерінің синтезін жүргізу.
- Аналитикалық химия әдістерін қолдана отырып алынған қосылыстарды сипаттау.
- Реакция механизмі, өнім құрылымы және олардың әлеуетті биологиялық белсенділігі туралы қорытындыларды тұжырымдау.
Жұмыс шеңберінде о-формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерімен өзара әрекеттесу кинетикасы мен реакция механизмін зерттеу бойынша эксперименттер жүргізілетін болады. Сондай-ақ, спектроскопия және хроматография сияқты аналитикалық химияның заманауи әдістерін қолдана отырып, алынған өнімдердің құрылымына талдау жасалады.
Бұл жұмыс аталған қосылыстардың өзара әрекеттесу реакциясы туралы түсінігімізді кеңейту, сондай-ақ оларды синтездеуге және ғылым мен өнеркәсіптің әртүрлі салаларында қолдануға жаңа тәсілдерді ұсыну міндетін қояды.
Жұмыстың жаңалығы - о-формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерімен өзара әрекеттесу реакциясы әдебиетте салыстырмалы түрде аз зерттелген, бұл жаңа ашылуларға және оның механизмдері мен өнімдерін терең түсінуге мүмкіндік береді. о-ормилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерімен өзара әрекеттесу механизмдерін зерттеу органикалық реакцияларда болатын химиялық процестер туралы түсінігімізді кеңейтеді, бұл органикалық қосылыстарды синтездеу мен модификациялаудың жаңа әдістерін дамытуға пайдалы болуы мүмкін.
Практикалық маңыздылығы о-формилбензой қышқылының никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтерімен өзара әрекеттесуін зерттеу әртүрлі ауруларды емдеуде қолдануға болатын жаңа биологиялық белсенді қосылыстардың ашылуына әкелуі мүмкін. Бұл емдік қасиеттері жақсартылған жаңа препараттарды әзірлеуге әсер етуі мүмкін. о-Формилбензой қышқылы мен никотин және изоникотин қышқылдарының гидразидтері арасындағы реакция механизмдерін зерттеу организмде болып жатқан биохимиялық процестерді жақсы түсінуге әкелуі мүмкін. Бұл молекулалық механизмдерге негізделген әртүрлі ауруларды диагностикалау мен емдеудің жаңа әдістерін жасау үшін пайдалы болуы мүмкін.
1. Әдебиеттік шолу
1.1 Карбон қышқылдары және олардың туындылары
Карбон қышқылдарының класына құрамында COOH карбоксил тобы бар қосылыстар жатады.
Молекуладағы карбоксил топтарының саны бойынша бір негізді және көп негізді қышқылдар бөлінеді. Карбоксил тобымен байланысты көмірсутек радикалының құрылымына байланысты қышқылдар алифатты (қаныққан және қанықпаған), алициклді, хош иісті, гетероциклді болып бөлінеді [9].
IUPAC атауы бойынша хош иісті қышқылдарының бірінші өкілі үшін "бензой қышқылы" (C6N5COOH) атауы сақталған. Алмастырылған хош иісті монокарбон қышқылдары бастапқы құрылым ретінде бензой қышқылын қолдану арқылы аталады (1-сурет).
(а) (б)
1-Сурет. 4 - Метилбензой қышқылы (а) мен 3-нитробензой қышқылының (б) құрылымы
Карбон қышқылдарының физикалық қасиеттеріне сутегі байланыстарының пайда болуына байланысты ассоциацияның едәуір дәрежесі әсер етеді. Газ фазасында және полярлы емес еріткіштерде монокарбон қышқылдары димерлер түрінде болады [10].
Карбон қышқылдарында пайда болатын сутегі байланыстары басқа сутегі байланыстарының ішіндегі ең берік байланыстардың бірі болып табылады. Олардың энергиясы 29 кДжмоль [12].
Көміртегі атомдарының саны 1-ден 3-ке дейінгі монокарбон қышқылдары - түссіз сұйықтықтар, кез-келген қатынаста сумен араласады. Молекуласында 4-тен 9-ға дейін көміртек атомы бар қышқылдар - майлы сұйықтықтар, олардың суда ерігіштігі аз. Жоғары гомологтардың суда ерігіштігі көміртегі радикалы ұзарған сайын төмендейді [13].
Дикарбон және хош иісті қышқылдардың барлығы дерлік қатты заттар. Дикарбон қышқылдарының қатарында бірдей заңдылықтар байқалады: төменгі гомологтар жоғары гомологтарға қарағанда суда жақсы ериді. Хош иісті қышқылдар суда нашар ериді [14].
1.1.1 Карбон қышқылдарының химиялық қасиеттері
Карбон қышқылдарының құрамында радикалмен немесе сутегі атомымен байланысқан COOH функционалды тобы бар.
2-Сурет. Карбон қышқылының құрылысы
1200-ге жақын валенттік бұрыштардың шамалары және карбоксил тобының жазық сипаты sp[2]-карбоксил тобының көміртекті будандастыру сипатын көрсетеді (2-сурет).
-ОН-қышқыл орталығы, оның арқасында карбон қышқылдары негіздермен реакцияларда қышқылдық қасиеттерді көрсетеді;
-электрофильді орталық-карбон қышқылдары мен олардың функционалдық туындылары нуклеофильді алмастыру реакцияларына түсетін карбоксил тобының көміртегі атомы;
-негіздік орталық-нуклеофильді алмастыру реакцияларында катализ сатысында протондалатын жалғыз электрон жұбы бар оксогруппа;
-CN-карбоксил тобының индуктивті әсері арқылы α-көміртек атомында пайда болатын қышқыл орталығы [15].
Карбон қышқылдарының қышқылдық сипаты айқын. Бұл карбоксил тобындағы атомдардың өзара әсеріне байланысты: онда электрон тығыздығы карбонил тобының ең электронды акцепторлық оттегі атомына қарай майысады. Бұл гидроксил тобындағы оттегі мен сутегі арасындағы байланыстың әлсіреуіне және протон (Н[+]) түрінде гидроксилден сутегі атомының бөлінуінің жеңілдігіне әкеледі.
Карбоксилдің орталық көміртегі атомында төмендетілген электрон тығыздығының (δ[+]) пайда болуы сонымен қатар көршілес С-С байланысының σ-электрондарының карбоксил тобына тартылуына және α-көміртегі қышқылының атомында δ'[+] төмендетілген электрон тығыздығының пайда болуына әкеледі [16].
1.1.2 Бензой қышқылы
Бензой қышқылы C6H5COOH-ең қарапайым хош иісті карбон қышқылы. Бензой қышқылының тұздары мен эфирлері бензоаттар деп аталады. Қышқыл ретінде ол фенил радикалының электронды акцепторлық әсеріне байланысты сірке суынан әлдеқайда күшті [17].
Бензой қышқылы химиялық қасиеттері бойынша майлы қатардағы карбон қышқылдарына ұқсас, бірақ сонымен бірге электрофильді алмастыру реакцияларына (SE) тән [18]. Карбоксил тобы екінші қатардың бағдары болғандықтан, бензой қышқылындағы электрофильді алмастыру мета - позицияға өтеді және өте қиын:
3-Сурет. Нитробензой қышқылының синтезі
1.2 Альдегидтер
Альдегидтер - карбонил тобы көмірсутек радикалымен және сутегі атомымен байланысқан қосылыстар, кетондарда карбонил екі бірдей немесе әртүрлі көмірсутек тобымен байланысады. Қарапайым альдегид - метаналь, оның формуласында радикалдың орнына сутегі атомы орын алады:
Карбонил тобындағы көміртек атомы sp2 будандастыру күйінде болады және үш 'σ' байланысын құрайды (олардың бірі C - O). Бұл байланыстар бір жазықтықта бір-біріне `120о` бұрышта орналасады, ал PI байланысы көміртек атомының гибридті емес р-орбиталынан және оттегі атомының р-орбиталынан түзіледі. Карбонил тобының C=O қос байланысы σ және PI байланыстарының тіркесімі болып табылады; ол PI байланысының электронды тығыздығының электронегативті оттегі атомына ауысуы арқылы жоғары поляризацияланған.
Сондықтан көміртегі карбонил атомы ішінара оң зарядқа, ал оттегі атомы ішінара теріс зарядқа ие болады. Қисық көрсеткі PI байланысының поляризациясын көрсетеді [19].
Бензой альдегиді (бензальдегид) C6H5CHO -- хош иісті қатардағы ең қарапайым альдегид (2-сурет), молекулалық салмағы 106,12 гмоль, ащы бадамның немесе алма тұқымының тән иісі бар түссіз сұйықтық, сақтау кезінде сарғайып, ауаны бензой пероксидіне дейін оттегімен тотықтырады (жарылғыш), одан әрі бензой қышқылына айналады [20].
4-Cурет. Бензой альдегиді
Балқу.т. - 26°С, қ.т. - 179°С. Этанолда, эфирде және басқа органикалық еріткіштерде ериді. Суда ерігіштігі қ.ж. 0,3%. Орто крезол, бензилхлорид, фенол және басқа органикалық заттармен азеотропты қоспалар түзеді [21].
Бензальдегид карбонил тобының қатысуымен реакциялармен сипатталады. Мысалы, бензальдегид NаHSO3, HCN-мен әрекеттесіп, тиісті өнімдерді құрайды. Сонымен қатар, бензальдегид конденсация реакцияларына ену үшін басқа нуклеофильді реагенттермен әрекеттеседі. Гриньяр реактивтерімен бензальдегид тиісті қайталама спирттер береді [22].
Сілтінің әсерінен бензальдегид бензил спирті мен бензой қышқылын қалыптастырып Канницаро реакциясына түседі:
5-Сурет. Канницаро реакциясы
Фенолдармен және үшінші реттік хош иісті аминдермен бензальдегид конденсацияланып, трифенилметан туындыларын, сірке ангидридімен -- даршын қышқылын (Перкин реакциясы) түзеді.
Бензальдегид электрофильді алмастыру реакцияларына түсе алады және ол мета алмастырылған өнімдерді қалыптастыру үшін селективті түрде әрекет етеді [23].
1.3 о-Формилбензой қышқылы
Белсенді орто-топтастырылған хош иісті қосылыстар конденсацияланған гетероциклді жүйелердің синтезінде өте жақсы. Осындай қосылыстардың бірі-о-формилбензой қышқылы. Сақиналы тізбекті таутомерияға қабілетті, ол қатты және ерітінділерде, негізінен циклдік 3-гидроксифталид түрінде болады [24].
6-Сурет. о-Формилбензой қышқылы
Жақында химиктердің бұл қосылысқа деген қызығушылығының артуы оның жоғары реактивтілігімен және одан алынатын өнімдердің алуан түрлілігімен түсіндіріледі, олардың көпшілігі биологиялық белсенділікті көрсетеді. Мысалы, оны диетилацетамидтегі антранил қышқылының гидразидімен қыздыру екі заттың қоспасына әкелетіні белгілі, олардың бірі белсенді анальгетик болып шықты, ал оның кейбір туындылары қабынуға қарсы белсенділікті көрсетті [25].
о-Формилбензой қышқылының реакцияларын, сондай-ақ белсенді орто-топтары бар басқа қосылыстарды зерттеу жаңа препараттарды жасау тұрғысынан перспективалы жаңа биологиялық белсенді туындыларды алуға мүмкіндік берді.
Бутанолдағы о-формилбеизой қышқылы мен антранил қышқылы гидразидіне негізделген белгілі конденсацияланған гетероциклді қосылыстарды синтездеудің модификацияланған нұсқасы жасалды, оларды бөлу үшін қосымша операцияларды қажет етпейді (7-Сурет.).
7-Сурет. Екі гетероциклизация процесі
Бұл жағдайларда (диметилацетамидте реакция жүргізуден айырмашылығы) реакция ұқсас және жоғары өнімділікпен жүретіні және реакция ұзақтығы 3 сағаттан 1 сағатқа дейін қысқаратыны анықталды[26].
Болжалды реакция схемасы сәйкес ацилгидразон 5b түзілуінің бастапқы кезеңі ретінде және келесі екі гетероциклизация процесінің каскадын қамтиды. Бұл схеманың пайдасына диоксандағы бөлме температурасында 1-қосылыс 2-гидразидтің эквимолды мөлшерімен әрекеттесіп, 5-гидразон түзеді, содан кейін диметилацетамидте қыздырғанда 3-қосылысқа айналады. Яғни, гидразон 5-қосылыстың түзілуінің аралық өнімі 3. Реакция гидразон иминогруппасының көміртегінің антранил қышқылының қалдықтарының амин тобымен шабуылымен, содан кейін аталған 5p атомының гидразон фрагментінің атомымен шабуылымен жүреді, бұл С-C байланысының үзілуіне әкеледі. Нәтижесінде хиназолон интермедиаты 7 пайда болады, оның молекулаішілік т-ацилдену арқылы соңғы циклизацияның екі нұсқасы бар [27].
Циклизация аминқышқылдарына тән карбоксил тобының протонының азот атомына ауысуымен жүреді деп болжануда - бұл жағдайда гидразоникалық. Мұндай тасымалдау үшін ең қолайлы құрылым карбоксил тобы мен гидразонды азот атомы арасындағы сутегі байланысы бар 5a конформерге ие. Реакция көршілес көміртек атомында карбокациялық орталықтың пайда болуымен жүруі мүмкін, одан әрі о-амин тобымен әрекеттеседі. Протонның бөлінуімен молекулаішілік дегидратация жүруі мүмкін. Бірінші жағдайда қосылыс 3, екіншісінде 4 түзіледі [28].
Кванттық-химиялық DFT әдісімен есептеулер барлық 5-7 құрылымдар потенциалдық энергия (ППЭ) бетіндегі энергетикалық минимумдарға (Х=0) сәйкес келетінін көрсетті. Ең тұрақты түрі 1 және 2 қосылыстардан экзотермиялық жолмен түзілетін конформер (dPound = 9.2 ккалмоль, сольвация болмаған кезде). Бұл реакцияның бөлме температурасында 5b түзілуімен өздігінен жүруін түсіндіреді. Интермедиат циклизациясының ең ықтимал прекурсоры 6-конформер 5a-17.5 ккалмоль үшін 5b-ге қатысты тұрақсыздандырылған, бұл реакцияның болжамды механизмге сәйкес алғашқы сатыларда өздігінен жүру мүмкіндігін болдырмайды. Дегенмен, оны экспериментте байқалатын жоғары температуралық жағдайларда жүзеге асыруға болады.
Гидразид 2 сондай-ақ жаңа 5 - метил және 5-фенилфталазино хиназолин 8-ОН синтезінде о-ацетил және о-бензоилбензой қышқылдарымен конденсация арқылы қолданылды [29]. Конденсация реакциясының сәтті жүруінің қажетті шарты - оны қайнаған этиленгликольде жүргізу. о-ацетилбензой қышқылдары гидразиндермен 2 - алмастырылған фталазондарға оңай конденсацияланатыны белгілі фактіге сүйене отырып, реакция гидразондарының және фталазондарының түзілу сатысынан өтеді деп болжанады, гидрленген туындыларына айналады, реакция жағдайында соңғы өнімдеріне дегидратацияланады.
8-Сурет. Конденсация реакциясы
1.4 Никотин қышқылы
Никотин қышқылы бұрыннан белгілі: 1866 жылы оны темекіден оқшауланған никотинді тотықтыру арқылы неміс химигі Хабер жасаған. Бірақ ХХ ғасырдың 40-жылдарына дейін никотин қышқылының витаминдік әсері бар екенін ешкім білмеді. Ол пеллаграны керемет емдейтіні анықталғаннан кейін витамин ретінде танылды, бұл ауыр ауру, негізінен жүгерімен қоректенетін мыңдаған адамдарға әсер етті [30].
Осыған байланысты "PP дәрумені" атауы -- екі латын сөзінің бастапқы әріптерінен "preventive pellagra"немесе" ескерту пеллагра".
Пеллагра Египетте, Италияда, Румынияда, Болгарияда кең таралған. 1881 жылы Италияда пеллаграның 100000-нан астам жағдайы тіркелді. 1915 жылы Египетте 400000-нан астам адам ауырды. Пеллаграның жаппай эпидемиясы өткен ғасырдың алғашқы онжылдықтарында АҚШ-тың оңтүстік штаттарында болды.
Пеллаграның клиникалық көрінісі үш "D" деп белгіленген үш негізгі көрініспен сипатталады: диарея, яғни асқазан -- ішек жолдарының бұзылуы; дерматит, яғни терінің зақымдануы (демек, аурудың атауы: итальян тілінде релла Агра -- өрескел тері) және деменция - есте сақтау қабілетінің жоғалуы, деменция және делирий бар психикалық бұзылыс [30 ].
Пеллаграның себебі, жоғарыда айтылғандай, никотин қышқылы химиялық байланысқан, адам сіңірмейтін түрінде болатын жүгеріні тұтынудың басым бөлігі болды. Сонымен қатар, жүгері ақуызы триптофанға бай емес, сондықтан жүгерімен қоректенетін адамдарда PP витаминінің бұл көзі тиімсіз болып шығады.
В1 және В2 дәрумендерімен бірге энергия алмасу процестеріне қатысады. Ол ақуыздарға қосылады және олармен бірге бірнеше жүздеген түрлі ферменттер жасайды, олар тірі жасушалардағы көмірсулар, майлар мен ақуыздардың қорын энергияға айналдырады.
PP дәрумені, ниацин немесе никотин қышқылы көмірсулар алмасуын жақсартады, вазодилататорлық әсерге ие, жараларды емдеуге көмектеседі. Бұл витамин гиполипидемиялық белсенділікке ие: холестериннің, төмен тығыздықтағы атерогенді липопротеидтердің және әсіресе триглицеридтердің жалпы деңгейінің төмендеуіне әкеледі [30].
Триптофан амин қышқылы ниацинге айналады, ол 50-ден астам метаболикалық реакцияларға қатысатын ферменттерде жұмыс істейді. В6 дәрумені - бұл реакцияның кофакторы.
Никотин қышқылы - тағамның құрамдас бөлігі витаминдер адамдар үшін маңызды микрокомпоненттер болып табылады. Олар дененің қалыпты жұмыс істеуі және денсаулықты сақтау үшін маңызды. Денеге енгеннен кейін олар ағзаның жұмыс істеуінің маңызды процестеріне қатыса бастайды. Никотин қышқылы (ниацин, РР дәрумені, 3-пиридин карбон қышқылы, 9-сурет) қан айналымын және ми қызметін ынталандыруға, сондай-ақ аминқышқылдарының, ақуыздардың, көмірсулар мен майлардың алмасуына қатысуға қабілетті [30]. Бұл қышқыл пиридиннің туындысы. Ниациннің негізгі формалары-никотин қышқылы және оның амид - никотинамиді (na). [31].
9- Сурет. Никотин қышқылының құрылымдық формуласы
Әдеби дерек көздерге сәйкес НҚ жануарлар мен өсімдіктерден алынатын өнімдерде кездеседі: картоп, сәбіз, қызанақ, жемістер, дәнді дақылдар, жаңғақтар, күнбағыс тұқымдары, бұршақ және т.б. [32]. Бірақ бос түрінде бұл өнімдердегі никотин қышқылы аз мөлшерде болады. Сондай-ақ, жануарлардан алынатын тағамдарда витаминнің басым түрі никотинамид, ал өсімдік тектес тағамдарда никотин қышқылы екені анықталды. [33]. Витаминнің бұл түрлері өнімде кездесетін полисахаридтермен, пептидтермен және гликопептидтермен байланысты [34]. Сонымен қатар, жануарлар мен өсімдік шикізатындағы никотин қышқылы мен никотинамид негізінен түрінде болады никотинамид аденин нуклеотид (NAD) және никотинамид адениндинуклеотид фосфат (NADP) [35]. Жасыл кофе үлгілеріндегі кейбір зерттеулерде НҚ аз мөлшерде табылды [36], ал басқаларында бұл қосылыс табылмады. Алайда, мақалада Perrone D басқалары никотин қышқылын анықтауды жүзеге асырды және НҚ барлық талданған қуырылған кофе үлгілерінде кездесетінін және оның мазмұны астықтың түрлеріне тәуелді емес екенін анықтады, бірақ үлгінің түсі бойынша айтарлықтай өзгереді [37]. Қара кофе үлгілерінде никотин қышқылының мөлшері жарыққа қарағанда шамамен 3 есе көп, сонымен қатар еритін кофе үлгілерінде НҚ максималды мөлшері анықталды [38].
1.4.1 Никотин қышқылын анықтау әдістері
Микробиологиялық әдіс әр-түрлі түрлер мен сорттардың жасыл және қуырылған ұнтақталған кофе үлгілеріндегі ниацинді анықтау үшін сәтті қолданылды [39]. Ұзақ уақыт бойы барлық тағамдарда В тобындағы дәрумендерді анықтау үшін L.plantarum (8014) микроорганизмінің микробиологиялық әдісі қолданылды, ол халықаралық деңгейде ресми болды (AOAC 944.13). Алайда, бұл әдістің жоғары сезімталдығына қарамастан, оны қолдану кезінде кемшіліктердің саны артып келеді [40]. Негізгі кемшіліктерге талдаудың ұзақтығы және қайталанудың жеткіліксіздігі жатады [41]. Спектрофотометриялық әдіс микробиологиялықпен салыстырғанда аз сезімтал, сонымен қатар көп еңбекті қажет ететін және денсаулыққа зиянды және никотин қышқылы мен никотинамидтің бөлінуіне жол бермейді [42]. Сонымен қатар, пиридин туындылары реагентпен никотин қышқылын анықтауға кедергі келтіретін түрлі-түсті қосылыстар түзеді. Бұл талданатын затты матрицадан алдын-ала оқшаулауды қажет етеді. Бұл әдіс 18 нан өнімдерінде, сондай-ақ жемістер мен көкөністерді қайта өңдеу өнімдерінде жалпы PP витаминін анықтау үшін жиі қолданылады. [43]
1.4.2 Тағамдағы никотин қышқылын анықтаудың хроматографиялық әдістері
Никотин қышқылын анықтауда сынама дайындауға ерекше назар аударылады, өйткені бұл компонент әртүрлі формада болуы мүмкін. Мақсаты-хроматографиялық әдістермен кейінірек анықтау үшін ниацинді шығару. Ниацин салыстырмалы тұрақтылыққа ие, сондықтан ет, сүт, балық өнімдерінің, сондай-ақ жаңғақтардың, жармалардың, көкөністер мен жемістердің әртүрлі түрлерінің сынамаларын дайындау үшін гидролиз жүргізуге болады[44]. Мақаласында қышқыл және ферментативті гидролиз витаминнің биологиялық белсенді түрлерінің бөлінуіне ықпал ететіні анықталды, ал сілтілі өнімдегі ниациннің жалпы құрамы туралы ақпарат жинау үшін қолданылады. Кофе сығындысын сынаманың гидрофобты компоненттерінен босату үшін егілген С18 октадецил топтары бар сорбенттерді қолдануға болады, Сынамадағы ҰК-ны кейіннен шоғырландыру катион-айырбас бағанында жүзеге асырылады [45]. Liu H.X мақаланың басқа авторлары 24 сағат бойы су-метанол ерітіндісіндегі үлгіні ұстап тұру арқылы қара бұршақтан никотин қышқылын алуды жүргізді. Кофенің әртүрлі түрлерін талдауға арналған ғылыми мақалаларды зерделеу кезінде үлгілерді дайындау көбінесе сынама компоненттерінің гидролизін жүргізуді қамтымайтыны анықталды. Әдетте никотин қышқылын алу ыстық сумен жүзеге асырылады. Үлгінің негізгі фенолдық компоненттерін тұндыру үшін кофе сығындысын қорғасын ацетаты ерітіндісімен тазартуға болады [46].
Мақала авторлары LC-MSMS және изотоптық сұйылту әдістерімен кофедегі никотин қышқылын және оның туындыларын анықтау үшін таңбаланған аналитикалық изотоптары бар үлгіні ілуге тұз қышқылының ерітіндісін қосып, 60°C температурада шамамен 10 минут араластырды, содан кейін RP18 SPE картриджіндегі сығындыны сүзіп, тазартты. [47]
1.4.3 Тағамдағы никотин қышқылын анықтаудың электрофоретикалық әдістері
Әр түрлі тағамдардағы никотин қышқылын анықтаудың әртүрлі әдістері бар, капиллярлық аймақтық электрофорез (KZE) немесе мицеллярлық электрокинетикалық капиллярлық хроматография (MEXT) әдістерімен [48].
Өз жұмысында Ward C. M және басқалары капиллярлық электрофорез арқылы ашытқы спрэдтерінде никотин қышқылын анықтауды жүргізді. Ниацинді босату кальций гидроксидінің сулы ерітіндісінде автоклавты сынама дайындау арқылы жүргізілді, содан кейін алынған сығынды C18 Sep-Pak сүзгісі арқылы жүргізілді. Капиллярлық электрофорез (1,26 мгг) көмегімен никотин қышқылының құрамы туралы алынған мәліметтер aoac калориметриялық әдісімен (1,29 мгг) салыстырылды [49].
Электрофоретикалық әдістермен Тамақ өнімдеріндегі ниацинді анықтау модификацияланбаған кварц капиллярында жүзеге асырылады, үлгіні енгізу анод соңында жүзеге асырылады [50-52]. Жұмыстарда қышқылдың иондануына және оның аниондарының детекторлық аймаққа көшуіне жағдай жасау үшін бейтарап немесе сілтілі электролиттер енгізіледі. Никотин қышқылын анықтау толқын ұзындығы 254 нм болатын ультрафиолет аймағындағы диод-матрицалық детектордың көмегімен жүзеге асырылады. Электрофоретикалық талдау әдістері хроматогафиялық әдістермен салыстырғанда бірқатар артықшылықтарға ие-талдаудың орындалу жылдамдығы, аппараттық безендірудің қарапайымдылығы, улы органикалық еріткіштердің болмауы (мысалы, метанол) [53].
РР дәрумені (ниацин, В5 дәрумені) - бұл атау витаминдік белсенділігі бар екі затты білдіреді: никотин қышқылы және оның амиді (никотинамид).
Никотин қышқылы - ми қыртысының және орталық және перифериялық жүйке жүйесінің басқа бөліктерінің жүйке жасушаларының қызметін реттейді. Оның жетіспеушілігімен немесе тамақтанудың жетіспеушілігімен жүйке және психикалық бұзылулар, ауыз қуысы мен тілдің шырышты қабығының қабынуы, асқазанның катаральды жағдайы (гастрит), диарея, терінің зақымдануы пайда болады.
Ересектер мен балалардағы никотин қышқылының тәуліктік қажеттілігі -15 мг, жүкті және бала емізетін әйелдерде 20-25 мг.
Никотин қышқылы ет, бауыр, бүйрек, ірі қара малдың жүрегінде, сыра және наубайхана ашытқысында, бидайда, қарақұмықта, саңырауқұлақтарда, майшабақта көп мөлшерде кездеседі.
Ниацин жасушаларда болатын тотығу-тотықсыздану реакцияларына қатысатын ферменттердің (дегидрогеназалардың) үлкен тобының "жұмысын" белсендіреді. Никотинамидті коферменттер тіндердің тыныс алуында маңызды рөл атқарады. Денедегі РР витаминінің жетіспеушілігімен летаргия, тез шаршағыштық, ұйқысыздық, жүрек соғысы, жұқпалы ауруларға төзімділіктің төмендеуі байқалады.
РР витаминінің көздері (мг%) - ет өнімдері, әсіресе бауыр мен бүйрек; сиыр еті - 4,7; шошқа еті - 2,6; қой еті - 3,8; ішек-3,0-12,0. Ниацинге бай өнім балық: 0,7-4,0 (мг%). Сүт және сүт өнімдері, жұмыртқалар PP дәруменіне бай емес. Көкөністер мен бұршақ дақылдарындағы ниацин мөлшері аз.
РР дәрумені тағамдарда жақсы сақталады, жарықтың, ауаның оттегінің, сілтілі ерітінділердің әсерінен жойылмайды. Аспаздық өңдеу ниациннің айтарлықтай жоғалуына әкелмейді, бірақ оның бір бөлігі (25%-ға дейін) ет пен көкөністерді қайнатқанда суға ауысуы мүмкін [54].
1.4.4 Никотин мен норникотиннің синтезі
1904 жылы Пиктеттің алғашқы синтезінен бастап никотиннің көптеген ақылды синтездері жасалды.Никотинді және оның аналогтарын дайындау туралы алғашқы әдебиеттердің көпшілігінде (1969-1996) пирролидин сақинасы салынған бастапқы материал ретінде пиридин туындысын қолдану сипатталған [55].
Чавдарян және оның әріптестері 1982 жылы оптикалық белсенді никотиннің алғашқы синтезі туралы хабарлады [56]. Бұл синтез бірегей болды, өйткені пиридин сақинасы салынған пирролидин көзі ретінде оптикалық белсенді бастапқы материал пайдаланылды (10-Сурет). Синтез амин спирті 13-ке айналатын L-пролиннен басталады. 13-ті тионилхлоридпен және натрий цианидімен 15-ті хлорид 3 арқылы дәйекті өңдеу. Литий анионының 15-ті 3-этоксиакролеинмен қосуы 16-ке әкелді, ол 2-бромоникотин (6) алу үшін HBrHOAc қоспасымен өңделгеннен кейін циклизациядан өтті. Галогенді гидрогенолиз арқылы жою никотин синтезін аяқтады (1); дегенмен, өнім тек 24% ee-де алынған.
10-Cурет. Оптикалық белсенді никотиннің алғашқы синтезі.
Никотиннің және оның туындыларының nachr-ге жақындығы туралы зерттеулер алға жылжыған сайын, (S) энантиомерінің жақындығы (R) энантиомеріне қарағанда 10-100 есе жоғары екендігі жалпыланды.Содан кейін Синтетикалық күш-жігердің 14-І энантиоселективті синтездерге немесе екі энантиомерді де ажыратымдылық арқылы оқшаулауға бағытталған.
1996 жылы Крукс пен Део норникотинге қарапайым маршрут жасады. 3-(аминометил) пиридиннің (18) бензофенонмен реакциясы иминді қамтамасыз етеді (19) (11-сурет) [57].
11-Сурет. Норникотин синтезі
Шифф негізін LDA-мен депротациялау, содан кейін метанесульфон қышқылы 3-этоксипропил эфирін қосу а-алкилденген амин (21) береді. Пирролидин сақинасын қалыптастыру үшін гидролиз және негіздеу 3 синтезін аяқтайды. 1999 жылы Крукс тобы хиральды 2 - гидрокси-3-пинанон кетимин үлгісін алкилдеу арқылы орташа жоғары оптикалық тазалығы бар (S)-және (R)-норникотинді (3) синтездеудің асимметриялық нұсқасын жасады (12-Сурет).
12-Сурет. Крукстың норникотиннің рацемиялық синтезі
1999 жылы Лоу және оның әріптестері (S)-норникотиннің төрт сатылы стереоселективті синтезі туралы хабарлады. 28 Гидроксикетон 27 3-бромопиридиннің (14) литий-галоген алмасуымен n-Булимен, содан кейін лактон 26 (4-Схема) препаратымен өңделді. Сверн тотығуынан альдегид 28 түзілді. 2,3,4,6 - тетра-о-пивалойл-в-Д-галактозиламин мен диастереоселективті редуктивті аминоциклизация (29) 30 қосылысымен қамтамасыз етілген. Содан кейін хиральды көмекші қышқыл гидролизімен бөлініп, оптикалық тазалығы 98%-дан асатын (s) - норникотин синтезін аяқтады [58].
13-Сурет. (S)-норникотиннің төрт сатылы стереоселективті синтезі
Соңғы уақытқа дейін никотиннің және оның аналогтарының қажетті энантиомерін алудың ең үнемді әдісі рацемиялық қоспаны шешу болды. 1982 жылы Джейкоб [59] 5-бромонорникотинді (36) дайындау туралы және оның екі изомерді де жоғары энантиомерлік тазалықта алу туралы кейінгі шешімі туралы хабарлады (14-Сурет). n-Винилпирролидинон (32) энолаты этил 5-бромоникотинатпен (31) конденсацияланды. Эминнің гидролизі, декарбоксилденуі және циклизациясы 5-бромо миосминін береді (35). NaBH4-пен тотықсыздану нәтижесінде рацемиялық 5-бромонорникотин (36) пайда болды, ол энантиомерлі таза органикалық қышқылдармен аммоний тұзына айналды. Бірнеше қайта кристалданудан және бос негізге айналдырудан кейін әрбір 36 энантиомер 95% - дан жоғары оптикалық тазалықпен алынды.
14-Сурет. 5-бромонорникотиннің синтезі
Симан және оның әріптестері норникотиннің шығарылуын қадағалады. Рацемиялық қоспасы оптикалық таза-метилхлороформатпен ацилденген. Диастереомерлер бөлініп, карбамат қышқыл-катализденген процедура арқылы жойылды. Әрбір энантиомер оптикалық тазалықта 99% - дан жоғары алынды.
Практикалық мақсатта никотиннің рацемиялық қоспасын қолдануға болады, табиғи материалдың рацемизациясы жасалды [60]. 1996 жылы Джейкоб пиридоксальды катализатордың көмегімен норникотиннің рацемизациясы туралы хабарлады (15-Сурет).
15-Сурет. Норникотиннің рацемизациясы
1982 жылы Боуман мен Цуджино никотинді рацемизациялаудың екі ыңғайлы әдісі туралы бөлек хабарлады. Цуджино (S)-никотиннің каталитикалық Me3COK мөлшерімен рефлюкс арқылы толығымен рацемизацияланғанын байқады[61].
1.4.5 Алмастырылған никотиндерді синтездеу әдістемесі
Никотин және оның аналогтары химик үшін синтетикалық сынақ болды. Никотин мен алмастырылған никотиндердің тиімді энантиоселективті синтезінің бірнеше мысалдары келтірілген [62]. Пиридиндегі немесе пирролидин сақинасындағы никотиннің селективті химиялық функционализациясын бақылау қиын болды. Нақтырақ айтсақ, хиральды пирролидин сақинасының түзілуі немесе сақталуы соңғы жылдары синтетикалық белсенділіктің үлкен көлемін ынталандырды. Бұрын айтылғандай, жеке энантиомерлер, әдетте, диастереомерлі тұздардың кристалдануы арқылы ажыратымдылық арқылы алынған. Энантиопураның аналогтарын алу үшін резолюцияны қолданбау мақсатында химиктер табиғи никотиннің алмастыру реакцияларын зерттеп жатыр [63].
Никотиннің реактивтілігі бойынша алғашқы жұмыстар хиральды пирролидин сақинасының оңай рацемизацияланатынын көрсетті. (S)-никотиннің амидтік негіздерге реактивтілігін 1924 жылы Цицчибабин мен Кирссанов зерттеген (16-Сурет). 6 - және 2-аминоникотиндердің қоспасы (40 және 41) натрий немесе калий амидімен емдеу арқылы дайындалды. Реакция жағдайында пирролидин рацемизацияланды. Бұл алғашқы жұмыс пиридин химиясында орасан зор маңызы бар Цицчибабин реакциясын никотин туындыларын энантиоселективті дайындауға қолдануға болмайтынын көрсетті[64].
16-Сурет. (S)-никотиннің амидтік негіздерге реактивтілігі
Никотинге алкиллитий қосу туындыларды дайындау үшін қолданылған. 1981 жылы Симан және оның әріптестері никотиннің алкиллитий метилденуін зерттеді. Толуолдың рефлюксіндегі метилитийдің 1-ден 2-ге дейінгі эквив реакциясы 17% - да 40, 41 және 42-ні қамтамасыз етті, бұл үш түрлі жолға сәйкес жүруі мүмкін метилит реакциясы (17-Сурет) [65].
17-сурет. Метиллитий реакциясы
Бастапқы материал реакция жағдайында (13-Сурет, 1-жол) рацемизацияланбайтыны көрсетілді, өйткені қалпына келтірілген никотин оптикалық таза болды. Метилденген никотин де рацемизациялануы мүмкін (17-Сурет, 2-жол), бірақ жоғары оптикалық тазалығы бар метилникотинді метилитиймен (немесе басқа алкил-немесе арил-литиймен) өңдеу рацемизацияға әкелмеді. Бір қызығы, LDA қатысуымен оптикалық тұрақты. Рацемизацияға әкелетін аралық 45 мен сақинамен ашылған аралық 46 арасында тепе-теңдік болуы мүмкін деген болжам жасалды (17-Сурет, 3-жол). Басқа алкиллитий реактивтері, Яғни Et, i-Pr, n-Bu, sec-Bu, t-Bu және винил, оптикалық тазалығы төмен 6 алмастырылған никотинді қамтамасыз ету үшін никотинге региоспецификалық түрде қосылады.
Никотиннің радикалды алкилденуі және гидроксиалкилденуі зерттелді. Жалпы алғанда, өнімділік төмен және 6-алкилникотиндер басым болатын изомерлер қоспасы өндіріледі [66]. Радикалды алмастыру әдісі рацемизациясыз жүретін сияқты. Нуклеофилдердің N-ацилпиридиний тұздарымен реакциясы алмастырылған пиридиндерді синтездеудің құнды әдісі болып шықты. N-ацил тұздары, әдетте, пиридин ерітіндісіне хлороформат қосу арқылы орнында түзіледі. Нуклеофильді, яғни органометаллды қосқанда, алмастырылған пиридинге оңай тотығатын аралық дигидропиридин түзіледі.
1999 жылы Косфорд пен Блейхер пирролидиннің хлороформаттармен әрекеттесу кезінде конфигурацияның инверсиясымен сақиналы түрде ашылатынын көрсетті, сондықтан пирролидин азоты пайдалы пиридиний тұзының түзілуіне жол бермеді. Олар 47-хлорид кейіннен конфигурацияны таза сақтай отырып, негізді өңдеу кезінде қайта норникотинге айналатынын анықтады (18-Сурет). [67]
18-Сурет. Пирролидиннің хлороформаттармен әрекеттесу
Жоғарыда келтірілген мысалдар никотиннің пиридин сақинасының региоселективті химиялық функционализациясына белгілі пиридинді алмастыру химиясын қолдану арқылы қол жеткізу қиын екенін көрсетті. Көптеген жылдар бойы осы жетіспеушілікке байланысты никотинді бастапқы материал ретінде ... жалғасы
Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
Ұқсас жұмыстар
Пәндер
- Іс жүргізу
- Автоматтандыру, Техника
- Алғашқы әскери дайындық
- Астрономия
- Ауыл шаруашылығы
- Банк ісі
- Бизнесті бағалау
- Биология
- Бухгалтерлік іс
- Валеология
- Ветеринария
- География
- Геология, Геофизика, Геодезия
- Дін
- Ет, сүт, шарап өнімдері
- Жалпы тарих
- Жер кадастрі, Жылжымайтын мүлік
- Журналистика
- Информатика
- Кеден ісі
- Маркетинг
- Математика, Геометрия
- Медицина
- Мемлекеттік басқару
- Менеджмент
- Мұнай, Газ
- Мұрағат ісі
- Мәдениеттану
- ОБЖ (Основы безопасности жизнедеятельности)
- Педагогика
- Полиграфия
- Психология
- Салық
- Саясаттану
- Сақтандыру
- Сертификаттау, стандарттау
- Социология, Демография
- Спорт
- Статистика
- Тілтану, Филология
- Тарихи тұлғалар
- Тау-кен ісі
- Транспорт
- Туризм
- Физика
- Философия
- Халықаралық қатынастар
- Химия
- Экология, Қоршаған ортаны қорғау
- Экономика
- Экономикалық география
- Электротехника
- Қазақстан тарихы
- Қаржы
- Құрылыс
- Құқық, Криминалистика
- Әдебиет
- Өнер, музыка
- Өнеркәсіп, Өндіріс
Қазақ тілінде жазылған рефераттар, курстық жұмыстар, дипломдық жұмыстар бойынша біздің қор #1 болып табылады.
Ақпарат
Қосымша
Email: info@stud.kz