Алкалоидтардың тиомочевина туындыларының синтезі мен биологиялық белсенділігін зерттеу

Пән: Химия
Жұмыс түрі: Материал
Тегін: Антиплагиат
Көлемі: 9 бет
Таңдаулыға:

Тиомочевина туындылары тек органикалық синтезде ғана емес, сол секілді өнеркәсіп тәжірибелерінде, ауылшаруашылығында, медицинада кеңінен қолданылатын күкірторганикалық қосылыстардың маңызды класы болып табылады.

Тиомочевина туындыларының көбі бағалы фармакологиялық қасиеттерге ие және туберкулезге қарсы, ісікке қарсы, асқынуға қарсы, микробқа қарсы, жараға қарсы басқа да терапевтикалық белсенді заттар ретінде қолданылады [3, 75, 84, 86] .

Көптеген әдебиеттік мәліметтерге сүйенсек, тиомочевина туындыларының синтезінің негізі әдісі изотиоцианаттардың аминдермен әрекеттесуі болып табылады.

Ертерек авторлардың жұмысында [259-262], соның ішінде СБАВ лабораториясының қызметкерлері түрлі изотиоцианиттердің цитизин, анабазин және эфедрин алкалоидтарымен әрекеттесу реакцияларын зерттеген. Ерекше қызығушылық изотиоцианиттердің ішінде бастапқы объект ретінде қарапайым винил эфирі мен изотиоцианттардың бірегей синтетикалық мүмкіндіктерімен жоғары белсенді бифункционалды синтон болып табылатын және бұрын белгілі болмаған изотиоцианаттардың туындыларына қол жеткізуге мүмкіндік беретін 2- (2. 22) болып табылады.

Қосарланған оттегі атомымен белсенділендірілген қос байланысқа жоғары бейімділігі, сутек қозғалғыш атомымен функцияның электрофильді қосылуы винил эфирлерінің органикалық синтез бен тәжірибеде кең қолданысына мүмкіндік беретін басты және анағұрлым типтік химиялық қасиеті болып келеді [263, 264] .

Қарапайым винил эфирлеріне көптеген электрофильді қосылу түрлерінде ацеталь синтезінің қарапайым әдісінде спирттердің қосылуы анағұрлым мәнге ие.

Бұл жағдайда құрамында күрделі ацетальді фрагменттері бар изотиоцианат туындыларының синтезі, алкалоидтар қатысында анағұрлым күрделі тиомочевина синтезіне жол ашуы, өз кезегінде, жаңа биологиялық белсенді қосылыстар жасауда ерекше қызығыушылық тудырады.

Осыған байланысты, бізге белгілі әдіспен изотиоцианатэтанол ацетальінің пропаргил спирті мен 2-винилоксиэтилизотиоциан фенолымен (2. 1) әрекеттестіріп, перфтормай немесе үшфторсірке қышқылында катализдеу синтезі бізге аса қызығушылық көрсетті [265] .

Эквимолярлы қатынаста 2-винилоксиэтилизотиоцианат берілген спиртті винилокситоп бойынша альдегидтің пропаргил- және фенил (2-изотиоцианатоэтил) ацетальдің сандық шығымымен түзілуімен спирттер региоселективті қосылатыны анықталды.

Ары қарай, алынған ацетальді изотиоцианиттер негізінде (2. 2, 2. 3) біз үшін физиологиялық белсенді цитизин алкалоиды негізіндегі тиомочевина туындыларының синтезі қызықтыра түсті.

Синтезді спирттік ортада алкалоидтың 1- (2. 2) және 1-фенилоксиэтоксиэтилизотиоцианатқа тікелей қосу арқылы жүзеге асырдық (2. 3) :

Гетерокумулендерге жататын -пропаргил- (2. 2) және 1-фенилокси-этоксиэтилизотиоцианаттың алкалоидтарға қосылуы жалпыға белгілі нуклеофильді қосылу механизмімен өтеді (2. 3)

Синтезделген қосылыстар (2. 4, 2. 5) органикалық еріткіштерде әлсіз еритін ақ кристал және май тәрізді зат болып келеді. Тиомочевина туындыларының (2. 4, 2. 5) шығымы, физика - химиялық константалары, элементтік анализ мәліметтері 1 кестеде келтірілген.

1 кесте

Қосылыстардың физика - химиялық константалары мен элементтік анализ мәліметтері (2. 2-2. 5)

№

қосылыс.

шығым, %

Т. балқ.,

^о С

n _D ²⁰

табылды, %

Брутто-

формуласы

есептелді, %

№қосылыс.: 2. 2

шығым, %: 74, 1

Т. балқ.,оС: -

nD20: 1, 5051

табылды, %: 51, 87

Брутто-формуласы: 5, 99

есептелді, %: 7, 56

C ₈ H ₁₁ NO ₂ S

51, 48

5, 39

6, 99

№қосылыс.: 2. 3

шығым, %: 74, 5

Т. балқ.,оС: -

nD20: 1, 5420

табылды, %: 59, 17

Брутто-формуласы: 5, 87

есептелді, %: 6, 27

C ₁₁ H ₁₃ NO ₂ S

58, 89

5, 26

5, 93

№қосылыс.: 2. 4

шығым, %: 91, 0

Т. балқ.,оС: 120-121

nD20: -

табылды, %: 60, 78

Брутто-формуласы: 6, 65

есептелді, %: 11, 19

C ₁₉ H ₂₅ N ₃ O ₃ S

60, 42

6, 65

10, 69

№қосылыс.: 2. 5

шығым, %: 92, 1

Т. балқ.,оС: -

nD20: 1, 5840

табылды, %: 63, 90

Брутто-формуласы: 6, 58

есептелді, %: 10, 16

C ₂₂ H ₂₇ N ₃ O ₃ S

62, 98

6, 58

9, 86

Қосылыстардың ИҚ спектрінде (2. 4, 2. 5) 1530-1500 см ^-1 аумағында тиоамид тобы көрінеді, сол секілді цитизин алкалоидының амид тобының (N-C=O) 1651 см ^-1 аумағында қарқынды белгісі байқалады.

Қосылыстың масс - спектрі анализі кезінде (2. 25) молекуланың электрондық соққы әсерінен түзілетін молекулалық иондар мен сынық фрагменттер табылды (сурет 1) .

Сурет 1 -N-2-[(1-пропаргилокси) этокси] - масс-спектрі (2. 4)

Қосылыс үшін (2. 4) m/z шыңдар мен J _отн . қатысты қарқындылық мәндері болады (%) : молекулалық ион 375 [М] ⁺ (7%), цитизин негізгі қаңқасының сынық ыдырауының фрагменттері, тиомочевина және ацеталь қалдықтары 〉N- ⁺ 189 (51%), 〉N-C(S) NH(CH ₂ ) ₂ ⁺ 276 (55%), 〉N-C(S) ⁺ 233 (40%), С ₅ Н ₈ NОS ⁺ 130 (56%), С ₅ Н ₈ NО ₂ S ⁺ 146 (67%) және пропин фрагменті СН ₂ С≡СН ⁺ 39 (100%) (рисунок 16) .

Қосылыстың В ЯМР ¹ Н - спектрлерінде (2. 4, 2. 5) алкалоидтық бөлшектің протондарынан басқа тиоамид құрайтын протондар да тіркеледі.

Қосылыстың құрылысын соңғы рет бекіту үшін (2. 4) ЯМР ¹³ С спектралды зерттеуі өткізілді (сурет 2) .

Сурет 2 -N-2-[(1- пропаргилокси) этокси] ЯМР ¹³ С спектрі (2. 4)

Синтезді сулы этанолда өткізгенде және цитизино-N-(1-пропаргилоксиэтоксиэтило) тиокарбамидті 90% этанолдан келесі кристалдандырумен (2. 4) жүргізгенде мақсатты өнімнің (2. 4) ацеталь байланысы бойынша бөлшектік гидролизі өтеді. Бензол мен этанолдан келесі бөлшектік кристалдандыру арқылы шамамен 10% шығыммен цитизино-N-(2-гидроксиэтил) тиокарбамид (2. 6) гидролиз өнімі қосылысы бөлініп алынды (2. 4) .

Бізге белгілі, ацеталь қосылыстары қышқыл қатысында гидролизге оңай ұшырайды. Жоғарыда сипатталған болжамдарды дәлелдеу мақсатында (2. 4) қосылыстың қайнатылған спирттік ерітіндісін сірке қышқылының бірнеше тамшысы қатысында цитизино-N-(2-гидроксиэтил) тиокарбамид (2. 6) қосылысының әлсіз гидролизі жүзеге асады.

Осы кезде жақсы шығыммен (88%) цитизино-N-(2-гидроксиэтил) тиокарбамид (2. 6) алынды. Цитизино-N-(2-гидроксиэтил) тиокарбамид (2. 6) гидролизі кезінде түзілген құрылымы мен құрылысы масс - спектроскопия, ЯМР ¹ Н - спектроскопия әдісін қолдану арқылы дәлелденді. Алкалоидтық фрагменттің протондарынан басқа метилен топтары мен нақты триплет 4, 53 м. д. гидроксил протоны кезінде біріншілік гидрокси - топтар (сурет 3), сол сияқты рентгенқұрылымдық анализбен анықталды.

Сурет 3 -N-(2-гидроксиэтил)
ЯМР ¹ Н спектрі

Осылайша, алғаш рет цитинзин, l-эфедрин және d-псевдоэфедрин алкалоидтарының ацеталь изотиоцианаттарымен әрекеттесуі синтезделді және жоғарыда келтірілген алкалоидтар негізінде жаңа N-2-[(1-пропаргилокси) этокси] - және N-2[(1-фенилокси) этокси] этиламинокарботиоамидтер сипатталды. (2. 4) қосылысы мысалында көрсетілгендей, берілген тиомочевиналар әлсіз қышқылдар қатысында ацеталь байланысы бойынша гидролизге оңай ұшырайды. Синтезделген тиомочевина туындыларының құрамы мен құрылымы элементтік анализ, ИҚ-, ЯМР ¹ Н-, ЯМР ¹³ С-спектроскопия мен масс-спектрометрия әдістерң арқылы дәлелденді.

2. 2 Алкалоидтардың ацильді изотиоцианаттармен әрекеттесуі

Алкалоидтардың тиомочевина туындыларының синтезі мен биологиялық белсенділігін зерттеуді ары қарай жалғастыра отырып, цитизин алкалоидты негізіндегі жаңа ацильді тиомочевина туындыларының синтезін жүзеге асыру қызықты келеді.

Алғашқыда, бастапқы изотиоцианиттардың in situ (бөлінусіз) сәйкес хлоангидридтерден (бензоилхлорид, п -метилбензоилхлорид, п -бромбензоилхлорид және хлорангидрид 2-фуранкарбон қышқылы) ацетон ортасында роданды калиймен қыздыру арқылы синтезі жүзеге асырылды. Осы кезде түзілген изотиоцианаттарды келесідей цитизин алкалоидтармен әрекеттесу мына схема бойынша жүреді:

Түзілген мақсатты өнімдер (2. 7-2. 10) органикалық еріткіштерде әлсіз еритін, жақсы кристалданатын ақ кристалдық заттар болып табылады.

Синтезделген қосылыстардың (2. 7-2. 10) құрамы, құрылымы мен жекелігі элементтік анализ, ИҚ-, ЯМР ¹ Н-спектроскопия мен масс-спектрометриясымен дәлелденді.

Тиомочевина туындыларының (2. 7-2. 10) физика - химиялық константалары мен элементтік анализ мәліметтері және ЯМР ¹ Н спектрлері 2 кестеде келтірілген.

2 кесте

(2. 7-2. 10) қосылыстарының физика-химиялық константалары мен элементтік анализ мәліметтері

Қосылыстардың (2. 7-2. 10) ИҚ-спектрінде цитизин алкалоидының амид тобының (N-C=O) 1650-1652 см ^-1 аумағында қарқынды белгі байқалады, сол сияқты 1545-1535см ^-1 аумағында C=S тобы үшін сіңіру жолағы болады, амид тобының C(O) NH сіңіру жолағы 1687-1689 см ^-1 аумағында пайда болады.

Қосылыстарды (2. 7-2. 10) ЯМР ¹ Н спектрлерін анализдеуде алкалоидтық бөліктің протондарына тән белгілер байқалады (сурет 4) .

Сурет 23 -N-(цитизино-1-карбонотиоил) -
4-бромбензамидтің ЯМР ¹ Н спектрі (2. 9)

Айта кеткеніміз жөн, алкалоидтардың тиомочевиналық туындыларының құрылысына фармакологиялық белсенді топтарды енгізгенде, вирусқа қарсы препараттардың және 2-фуранкарбон қышқылының туындыларының құрамындағы 4-бромфенилді қалдық, нитрофуран негізбен бактерияға қарсы препараттар биолбелсенділіктің жаңа түрлерінің күшейтілуі немесе пайда болуына, соның ішінде бактерияға қарсы түрлерінің жасалуына әкеледі.

Осылайша, алғаш рет алкалоидтардың (цитизин, анабазин) алкалоидтарының әрекеттесуі синтезделді және жоғарыда келтірілген алкалоидтар негізінде жаңа N-(алкалоидкарбонотиоил) бензамиді сипатталды. Синтезделген тиомочевина туындыларының құрамы мен құрылымы элементтік анализ, ИҚ-, ЯМР ¹ Н-, ЯМР ¹³ С-спектроскопия мен масс-спектрометрия әдістерң арқылы дәлелденді.

2. 3 Цитизин алкалоидының N-аллилтиокарбамидті туындысының синтезі мен молекулаішілік гетероциклденуі

Соңғы уақытта тиазолов, ди- және (тиазолин, тиазолидин) туындыларының биологиялық белсенділіктерін зерттеу мен синтезі бойынша мақалалар саны ұлғаюда. Қосылыстар қатарында, соның ішінде тиозол сақинасы бар В1 витамин, пенициллин сияқты табиғи қосылыстардан жоғары радиоқорғаныш белсенділігі бар заттар табылды, сол секілді гербицидтер, пестицидтер және өсімдіктердің өсуін ынталандыратын заттар табылды [223, 269-271] . Жоғары фармакологиялық белсенділік көрсететін құрылысы бойынша физиологиялық белсенді алкалоидтармен үйлескен [272] тиаозолды туындылар ерекше қызығушылық тудырады. Базалық тиазолды, тиазолинді немесе тиазолидинді сақиналары бар қосылыстар синтезі үшін галогенацетильді орынбасылған тиазол туындыларымен [272] алкилдеу реакциясын тікелей енгізуден басқа, жиірек изотиоцианатты, тиоамидті және тиомочевиналы туындылар [101] қолданылады. Оларды алуда тек қолайлы синтон болып табылып қоймай, сол секілді басқа реагенттер мен жағдайларға байланысты мүмкін болатын гетероциклдену механизмін түбегейлі зерттеуге мүмкіндік береді.

Ертеректе [273] СБАВ лабораториясында 2- (2. 22) және l -эфедрин алкалоиды негізінде тиомочевина туындысының синтезі жүргізілді. Сәйкес тиомочевина туындысын тұз қышқылы әсерімен бөлме температурасында (4S, 5R) -3, 4-диметил-5-фенил-2-гидроксиэтилимино-1, 3-тиазолидинге дейін гидролизге ұшыратады.

Әдебиеттерде [112, 114] тиазолинді гетероциклді туындыларды сәйкес тиомочевиналардан түрлі реагенттер - галогенсутек пен галоген ерітіндісі әсерімен алу әдістері сипатталған.

Алкалоидтардың тиомочевина туындыларының синтезі мен реакциялық қабілетін зерттеу цитизин алкалоиды негізіндегі алкалоидтың аллилизотиоцианатпен сипртті немесе бензол ортада эквимольді әрекеттесу кезінде N-аллилтиокарбамид туындысының синтезі жүзеге асты. Осы кезде (2. 11) бұл қосылыс полярлы органикалық еріткіштерде әлсіз еритін ақ, кристалды зат болып келеді.

Алынған аллилтиомочевина туындысының (2. 11) құрамы мен құрылысы ЯМР ¹ Н- спектроскопия әдісімен анықталды.

Ары қарай алынған аллилтиокарбамид туындысының (2. 11) сәйкес 1, 3-тиазолин туындысының тұз қышқылы әсерімен мүмкін болатын молекулаішілік гетероциклденуін зерттеу қызығушылығы тұрды. Синтезделген цитизин алкалоидының N-аллилтиокарбамид туындысын (2. 11) дәнекерленген шыны ампулада қайнап тұрған су моншасында концентрленген тұз қышқылының ерітіндісінде 3 - 5 сағат бойы қыздыру кезінде молекулаішілік гетероциклдену мына схемамен жүретіні көрсетілді:

Өткізілген қышқылдық әрекеттесу нәтижесінде шекті көмірсутектерден басқа, көптеген органикалық еріткіштерде еритін, қосымша қайта кристалданудан кейін, шығымы жақсы, ақ түсті, кристалдық зат, бесмүшелі күкіртқұрамды гетероциклді қосылыс - 2-N-цитизино-5-метил-1, 3-тиазолин түзіледі (2. 12) .

Қосылыстардың (2. 11, 2. 12) ИҚ-спектрінде C=N байланысының 1603 см ^-1 аумағында және цитизин тірек қаңқасының амидті карбонил С=О 1653см ^-1 сіңіру жолағы болады.

Қосылыстардың (2. 11, 2. 12) физика - химиялық константалары мен элементтік анализ мәліметтері 3 кестеде келтірілген.

Кесте 3

Қосылыстардың (2. 11, 2. 12) физика - химиялық константалары мен элементтік анализ мәліметтері

№

қосылыс

шығым,

Т. балқ.,

^о С

табылды, %

Брутто-

формуласы

есептелді, %

№қосылыс: 2. 11

шығым,%: 96

Т. балқ.,оС: 229-230

табылды, %: 61, 75

Брутто-формуласы: 6, 97

есептелді, %: 14, 06

C ₁₅ H ₁₉ N ₃ OS

62, 25

6, 62

14, 52

№қосылыс: 2. 12

шығым,%: 81

Т. балқ.,оС: 166-167

табылды, %: 61, 68

Брутто-формуласы: 6, 11

есептелді, %: 13, 98

C ₁₅ H ₁₉ N ₃ OS

62, 25

6, 62

14, 52

Цитизиннің алкил- және ацилтуындыларының масс - спектрінде хинолизинді цитизин тірекқаңқасының тұрақтылығы әсерінен сипатты сынық фрагменттер m/z және және 58 тірек қаңқасы мен радикалдың алкил қалдығына жататын 〉 N-CH ₂ + Jотн . (%) - 203 (100%) құрады.

Қосылыстардың (2. 12) масс - спектрінде алкил орынбасылған цитизин туындыларынан айырмашылығы қатысты қарқындылығы 100% болатын 289 [М] ⁺ молекулалық ионның шыңы қосылыстың (2. 12) электрондық соққы әсерінен термиялық тұрақтылығы және пиперидин және тиазолинді циклдердің N-С берік байланысы айғақ (сурет 5) .

Сурет 25 - 2-N-цитизино-5-метил-1, 3-тиазолиннің масс-спектрі (2. 12)

Қосылыстың (2. 12) ЯМР ¹ Н спектрінде тиазолин циклінің метил протондары жалпы интегралды қисықпен сәйкес үш протонға екі қарқынды дублетпен КССВ J = 6, 3 Гц және дублет арасында қашықтық шамамен 24 Гц екені жазылды (сурет 6) .

Бұл факт ДМСО ерітіндідегі айналатын изомерлердің R - и S - тиазолин сақинасының С хиральді атомында (шыңдардың қарқындылығы 5:6 қатынасында) метил топтарының аксиалды және экваториалды орналасуымен 1, 3-тиазолинді сақинаның қатысты жазықтығына тән.

Сурет 27 -2-N-цитизино-5-метил-1, 3-тиазолиннің ЯМР ¹ Н спектрі (2. 12)

Осылайша, цитизин алкалоидының N-аллилтиокарбамид туындысының сәйкес N - цитизино-1, 3-тиазолинде концентрленген тұз қышқылы қатысында қышқылдық гетероциклденуі өткізілді. Синтезделген өнімдердің құрамы мен құрылысы элементтік анализ, ИҚ-, ЯМР ¹ Н-спектроскопия, масс-спектрометриямен дәлелденді.

ИҚ - спектр NICOLET фирмасының «AVATAR-320» Фурье түрлендіргішімен KBr таблеткасы бар спектрометрде алынды. ЯМР ¹ Н спектрі 500 МГц жиіліктегі CDCl ₃ ерітіндісінде, DMSO-d ₆ ТМС ішкі стандартқа қатысты (өлшеу қателігі ±0, 05 м. д. ) Bruker DRX500 спектрометрінде жазылды.

Балқу температурасы " Boetius " құралында анықталды (өлшеу қателігі ±0, 1 ^о С) .

ТСХ анализ Silufol UV-254" және «Sorbfil» йод буының пайда болуымен пластинкаларында алынды.

Жұқа қабатты хроматография үшін жүйесі (элюент) :

А - бензол-ацетон = 1:1

Б - изопропил спирті-бензол-аммиак = 10:5:2

В - этилацетат-гексан = 1:1

Цитизино-N-(1-) тиокарбамид (2. 4) .

... жалғасы

Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.