Адамның гендік аурулары

КІРІСПЕ
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
1 ӘДЕБИЕТКЕ ШОЛУ
1. Адамның гендік аурулары
1.1 Гендік аурулардың тұқымқуалаушылығы
1.1.2 Гендік аурулардың типтері
1.2 Фенилкетонурия ауруы
1.2.1 Фенилкетонурия ауруының генетикасы
1.2.2 ФКУ ауруының классификациясы
1.2.3. Фенилкетонурияның клиникалық сипаттамалары
1.2.4 ФКУ кезіндегі зат алмасудың бұзылуы
1.2.5 ФКУ.дың биохимиялық диагностикасы
1.2.6 ФКУ алдын.алу және емделуі
1.2.7 Аналық фенилкетонурия
1.3 Фенилкетонурияны зерттеу әдістері
1.3.1 Биохимиялық әдістері
1.3.2 Диагностиканың молекулалық. генетикалықәдістері
2 ЗЕРТТЕУ МАТЕРИАЛДАРЫ ЖӘНЕ ӘДІСТЕРІ
2.1 Зерттеу материалдары
2.2. Зерттеу объектісі
2.3 Зерттеу әдісі
3. З ЕРТТЕУ НӘТИЖЕЛЕРІ ЖӘНЕ ОЛАРДЫ ТАЛҚЫЛАУ
3.1 Иммунофлуориметриялық зерттеу нәтижелері
3.2 Ретроспективті талдау нәтижелері
ҚОРЫТЫНДЫ
ПАЙДАЛАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
Адамның молекулярлы негізді тұқым қуалайтын ауруларын зерттеу және олардың әлем бойынша таралуы медициналық генетиканың және адам генетикасының актуальды мәселесі. Фенилкетонурия – фенилаланингидроксилаза ферментінің тұқымқуалаушылық арқылы жоқтығына негізделгенауыр аутосомды-рецессивті аурулардың кең тараған түрі . (РАН – фенилаланин гидроксилаза). Фенилаланиннің токсикалық әсері және жинақталуы есебінен және оның туындылары ұлпаларды, соның ішінде бас ми ұлпаларында жинақталуыарқылы көрінеді және ауру жоғары деңгейде ақыл есінің төмендігімен және ауыр психикалық көріністермен сипатталады. Фенилкетонурия фенилаланиннің алмасуының бірнеше генетикалық гетерогенді формаларының бұзылысын біріктіреді.
Әртүрлі елдердің денсаулық сақтау практикасына фенилкетонурияны енгізуі арқылы осы ауруды зерттеу және жиілігін есептеу мүмкін болып отыр. ФКУ жиілігі әртүрлі елдерде жалпылама скрининг нәтижесі бойынша орта есеппен 1:10000, бірақ популяция санына байланысты өзгеріп отырады: 1:2600 –ден 1:120000 дейінгі жаңа туған нәрестелерде. Фенилкетонурия жиілігі популяцияға байланысты өзгеріп отырады: Турцияда 1:4370 басталып,Жапонияда 1:80 500 дейін жетеді [1]. Негізінен фенилкетонурияның көп кездесетін түрі диетотерапиямен емделетін классикалық формасы. ВН4тәуелді формасына жалпы гиперфенилаланин скринингы бойынша анықталған аурулардың 1-3% сай келеді екен[2, 3].
Қазақстанда фенилкетонурия ауруының кездесу жиілігі Березина мәліметтеріне сүйенсек, 1:6980 құрайды. Қазақстанда фенилкетонурия ауруында стандартты түрде саналатын РАН генінің мутациясы басқа елдердің популяциясымен салыстырғанда айырмашылығы жоғары. ФКУ науқастардың көпшілігі компаунд-гетерозиготалылар, оларды көбінесе R408W және R261Q, IVS12ntl мутациялары кездеседі. Бұдан басқа, РАН генінің 7 экзонында полиморфзимі анықталған, бұл полиморфизм РАН белогының функциялық өзгерісін туындатпайды. R408W және R261Q мутациялары дені сау қазақ отбасыларынан анықталмаған,бұл қазақ ұлтының популяциясында гетерозиготалы тасымалдаушылардың аз екендігін байқатады. Этникалық құрам жағынан Қазақстан Республикасында аурудың кездесу жиілігі 100 000 халыққа шаққанда 0,69 қазақ отбасында және орыстарда 1,56 құрады
Классикалық фенилкетонурия аутосомды-рецессивті жолмен тұқым қуалайды және 12 -хромосоманың ұзын иығында q22-q24 аймағында орналасқан фенилаланингидроксилаза генінің мутациясымен шақырылады. Белок кодтайтын тізбек 90кб және 13 экзоннан құралады. РАН генінде ауру тудыратын көптеген өзгерістер болады, оның ішінде миссенс (64%), сплайсинг (13%) және нонсенс (6%) және нейтральды мутация (6%). 20 –ға жуық миссенс- мутациялар СрG динуклеотидтерінің жоғарымутагенділігін тудырады. Қалған мутациялар делеция немесе инсерцияның әртүрлі типтерінен туындайды.
1 Blau N., van Spronsen F.J., Levy H.L. Phenylketonuria. Lancet. 2010; 376: 1417–1427
2 Baranov A.A., Borovik T.E., Ladodo K.S., Bushueva T.V., Maslova O.I., Kuzenkova L.M. et al. Spetsializirovannye produkty lechebnogo pitaniya dlya detei s fenilketonuriei. Metod. pis’mo [Specialized Health Products for Children with Phenylketonuria. Methodological Letter]. Moscow, 2012. 83 p.
3 Harding C.O., Blau N. Advances and challenges in phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis. 2010; 33 (6): 645–648.
4 Оразгалиева М.Г. Анализ гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией и в популяциях республики казахстан // дис.канд.биол.наук. – Уфа. – 2005
5 Стамбеков С.Ж., Петухов В.Л. Молекулалық биология. Оқулық/ҚР. Новосибирск: Семей МУ, 2003. –216 бет.
6 Дети, Б. & Valle, Д. Генетика, биология и болезни. Анну. Rev. геномики Hum. Genet. 1, 1-19 (2000).
7 Хименес-Санчес, Г., Дети, Б. & Valle, Д. в метаболических и молекулярных основ наследственных заболеваний (ред Scriver, Cr, Beaudet, Al, Sly, WS & Валле, Д.) 167-174
8 Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Н. Молекулярная биология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов, Москва: Наука, York,2001.
9 http://humbio.ru/humbio/har/00541c86.htm
10 Әбилаев С.А. Молекулалық биология және генетика. Шымкент.2008,544 с.
11 http://vmede.org/sait/?page=5&id=Genetika_stomat_yanushevish_2009&menu=Genetika_stomat_yanushevish_2009
        
        КІРІСПЕ
Адамның молекулярлы негізді тұқым қуалайтын ауруларын зерттеу және олардың әлем бойынша ... ... ... және адам ... ... ... Фенилкетонурия - фенилаланингидроксилаза ферментінің тұқымқуалаушылық арқылы ... ... ауыр ... ... кең ... түрі . (РАН - ... гидроксилаза). Фенилаланиннің токсикалық әсері және жинақталуы есебінен және оның туындылары ... ... ... бас ми ... ... ... ... және ауру жоғары деңгейде ақыл есінің төмендігімен және ауыр психикалық көріністермен сипатталады. ... ... ... ... ... ... ... бұзылысын біріктіреді.
Әртүрлі елдердің денсаулық сақтау практикасына фенилкетонурияны енгізуі арқылы осы ауруды ... және ... ... ... ... отыр. ФКУ жиілігі әртүрлі елдерде жалпылама скрининг нәтижесі бойынша орта есеппен 1:10000, ... ... ... ... ... ... 1:2600 - ден 1:120000 ... жаңа туған нәрестелерде. Фенилкетонурия жиілігі популяцияға байланысты өзгеріп отырады: Турцияда 1:4370 басталып, ... 1:80 500 ... ... [1]. ... фенилкетонурияның көп кездесетін түрі диетотерапиямен емделетін классикалық формасы. ВН4 тәуелді формасына жалпы гиперфенилаланин ... ... ... ... 1-3% сай ... екен [2, 3].
Қазақстанда фенилкетонурия ауруының кездесу жиілігі Березина мәліметтеріне сүйенсек, 1:6980 құрайды. Қазақстанда фенилкетонурия ауруында стандартты түрде саналатын РАН ... ... ... ... ... салыстырғанда айырмашылығы жоғары. ФКУ науқастардың көпшілігі компаунд-гетерозиготалылар, оларды көбінесе R408W және R261Q, IVS12ntl ... ... ... ... РАН ... 7 ... полиморфзимі анықталған, бұл полиморфизм РАН белогының функциялық өзгерісін туындатпайды. R408W және R261Q мутациялары дені сау ... ... ... ... ... ... гетерозиготалы тасымалдаушылардың аз екендігін байқатады. Этникалық құрам жағынан Қазақстан Республикасында аурудың кездесу жиілігі 100 000 халыққа шаққанда 0,69 қазақ ... және ... 1,56 ... ... ... ... ... тұқым қуалайды және 12 -хромосоманың ұзын иығында q22-q24 аймағында орналасқан фенилаланингидроксилаза генінің мутациясымен шақырылады. ... ... ... 90кб және 13 ... ... РАН генінде ауру тудыратын көптеген өзгерістер болады, оның ішінде миссенс (64%), ... (13%) және ... (6%) және ... ... (6%). 20 - ға жуық ... мутациялар СрG динуклеотидтерінің жоғарымутагенділігін тудырады. Қалған мутациялар делеция немесе инсерцияның әртүрлі типтерінен туындайды. Қазіргі кезде РАН генінің 490жуық ... ... ... ... және ... ... ... сипатталады. [4].
Европалық популяцияда жоғары деңгейде таралған РАН генінің мутациясы миссенс-мутация R408W болып табылады. Генетикалық ... 12 ... С ... - ның Т (тимин) - мен алмасуымен байланысты. ... ... ... Алматы қаласындағы перзентханаларда туылған нәрестелерге фенилкетонурия ауруына неонатальды скрининг жүргізу.
Жұмыстың негізгі міндеттері:
* Иммунофлуориметриялық талдаудың принциптерін игеру
* Нәрестелердің қан ... ... ... ... ... ... талдау жүргізу
Зерттеу жұмысының өзектілігі: Қазіргі кезде фенилкетонурия ауруының кездесу жиілігі жылдан жылға артуда, яғни фенилкетонурия ауруын нәресте кезінде жалпылама скрининг ... ... ... ... ... Егер адам ... ... аминқышқылының концентрациясы қалыпты мөлшерден (2 мг/дл) жоғары болса, ... ... ... ... ... Сондықтан нәрестеден сәби кезінен фенилкетонурия ауруы анықталса, науқаста бала күнінен арнайы фенилаланин аминқышқылы жоқ ... ... ... ... ... ... ... мөлшерден асырмау қажет. Егер нәрестеде жалпылама скрининг кезінде ... ... ... ... ... ... ... ақыл ой кемістігі болады.
Ғылыми жаңалығы: Алматы қаласындағы перзентханаларда туылған нәрестелерге жалпылама неонатальды скрининг жүргізілді. Скрининг нәтижесінде Алматы қаласы бойынша ... ... ... ... ... Ауру ... оң ... берген нәрестелерден қайталама тесттер алынып, генетик мамандарына ұсынылды.
Анықталған нәрестелер бойынша Алматы қаласындағы фенилкетонурия ... ... ... ... ... ... ... жиілігі Қазақстан бойынша төмен болып саналады. Сонымен қатар ауру анықталған нәрестелердің ұлты ... ... ... ... ...
* ... БӨЛІМ
1 ӘДЕБИЕТКЕ ШОЛУ
1.Адамның гендік аурулары
Гендік аурулар - ... ... ... ... ... жағынан әртүрлі аурулар тобы. Адамда генетикалық жолмен пайда болатын түрлі ... мен ... саны жыл ... ... ... ... байланысты тұқым қуалайтын патологияның жаңа түрлері белгілі болып отыр. Егер 2008 жылғы ОМІМ ... ... 4000 жуық ... ... ... ... 84% 1990 ... мутациясына негізделген. [5]
Дүниеге келіп жатқан сәбилердің шамамен 5%-да генетикалық ... ... ... ... ... ... Мұндай ауруларға әдетте тұқымқуалаудың үш типі сипатталған: аутосомды-доминантты, аутосомды-рецессивті, Х-пен тіркескен ... ... ... ... тіркескен [6]
Моногенді аурулардың жалпы таралымы жаңа туған сәбилерге 10:1000, ... ... ... ... және Х-пен тіркескен тұқымқуалаудың түрлеріне 7:2, 5:0, 4 қатынастары сай келеді. Тұқым қуалайтын аурулардың моногендік түрлері ... ... ... ... ... ... бір ... олардың гетерогенділігінде. Ол аурудың фенотиптік көрінісі әртүрлі ... ... ... бір ... ... түрлі мутацияларға байланысты екендігін көрсетеді [7].
Моногенді аурулар - бір ғана гендік мутация негізіндегі этиологиясы ... ауру ... Дәл ... күні ... ... 5000 жуық нозологиялық бірліктерін анықтады. Ол жаңа ... ... 3-6% ... ал ... бойынша 5 жасқа дейінгі балалардың 10-14% өлімге ұшырайды [8-9].
Гендік аурулар көбінесе зат алмасудың кемшілігіне байланысты ... ... ... Мендель заңдылығына сәйкес тұқым қуалайды. Бұл аурулар жаңадан немесе алдыңғы ұрпақтардан тұқымқуалайтын мутациялар болуы мүмкін. Мұндай жағдайда ... ... ... ... ... ... Бірақ гендік мутациялар зиготаның бөлінуі кезінде әртүрлі сатысында бір ғана клеткадар туындайды, организм осы ген бойынша ... ие ... Бір ... осы ... ... аллелі қызмет етсе, енді бірінде мутантты аллельдер қызмет етеді. Егер мутация доминантты болса, онда сәйкес келетін клеткаларда фенотиптік көрініс береді және ... ... ... ... ... ... ... - генетикалық құбылыстармен немесе хромосомалық ... ... ... ... ... ... ... өзгерістерді, тек қана жекелеген гендердің құрылымында болатын ауытқушылықтармен түсіндіріледі. Ол хромосомалардың белгілі бір ... ДНҚ ... ... ... ... ... ... табылады. Гендік мутациялар доминантты, жартылай доминантты және рецессивті болып келуі ... ... ... ... ... Рецессивті мутациялар гетерозиготалылар білінбегенімен, олар түрдің жеке дарабастарында оларға ешбір зиянсыз түрде ұзақ ... ... ал ... тек ... ... ауысқанда ғана байқалады [12].
Гендік аурулар - ... ... ... ... ... ... мутациялар негізіндегі аурулар тобы. Гендік аурулардың жалпы кездесу жиілігі адамдар популяциясында 2-4% ... ... ... ... ... ... әртүрлі формасының себептері болады. Қызіргі кезде тұқымқуалайтын аурулардың 3000-ға жуық түрі белгілі. ... ... ең жиі ... түрі - ... [13].
Ферментопатия - белгілі ферменттің белсенділігінің бұзылуы нәтижесінде немесе болмау себебінен туындайтын патологиялық жағдайдың немесе аурулардың жалпы атауы. Бұл ... ... ... және аналитикалық химияның жетістіктері үлкен үлес қосты, олар изофермент пен оның метаболиттерінің концентрациясын сұйықтықтарда және ... ... ... ... ... Ал генетика саласы ферментопатияның себебін адамдардың ... ... ... картасын сызу арқылы анықтады [14].
Сонымен бірге гендік ... ... ... және ... ... ... ... Патологиялық мутациялар онтогенздің әртүрлі сатысында қалыптасуы мүмкін. Оның көп бөлшегі жатырішілік (25% тұқымқуалайтын патология) және пубертатты кезеңге (45%) ... ... ... ... ... 25% ... және ... кезеңде көрінеді, тек қана 10% моногенді аурулар 20 жастан асқанда дамиды [15].
Кез келген гендік аурудың біріншілік көрінісі мутантты аллельмен ... ... ... негізгі сызбанұсқасы мынадай қатарды құрайды:
Мутантты аллель -->өзгертілген біріншілік өнім --> клеткадағы биохимиялық процестердің тізбегі --> мүшелер --> ... ... ... ... мутациясы нәтижесінде келесіде варианттар мүмкін:
* Аномальды белоктың синтезі
* Гендік өнімнің шектен тыс өндірілуі
* Біріншілік өнімнің болмауы
* ... ... ... мөлшерден аз өндірілуі
Молекулалық деңгейде біріншілік тізбектерде аяқталмай, ары қарай клеткалық ... ... ... Мутантты генге және аурудың түріне байланысты ... тек қана жеке ... - ... митохондрия, пероксисомаға, сонымен бірге адамның мүшелеріне әсері болуы ... ... ... ... ... ауырлығы және даму жылдамдығы организмдегі генотипке тәуелді, науқастың жасына, сыртқы орта жағдайларына (тамақтануына, стресстік жағдайларға, шаршауға) және басқа ... ... ... Гендік аурулардың тұқымқуалаушылығы
Гендік аурулардың төрт түрлі тұқым қуалау сипаты белгілі. Тұқым қуалау түріне байланысты оларды: ... ... және Х ... У ... тіркескен жеп жіктеледі.
Тұқым қуалаудың доминантты-аутосомды түрінде мутантты ген ... ... ол ... (АА) және ... (Аа) ... ... Бұл ауру аутосомды-рецессивті тұқымқуалауға қарағанда, гомологиялық хромосомаларды бір ... және бір ... ... ие ... ... ... бойынша, аутосомды-доминантты аурулар 44 аутосоманың бірінде орналасады, ауру ерлер мен әйелдерді зақымдайды. Мейоз кезеңінде хромосомалар тәуелсіз бөлінетіндіктен, гетерозиготалы науқастардың балаларында ... ... 50% ... ... [18].
Әрбір науқастың ата-аналарының бірі осы аурудың түрі бойынша гетерозиготалы (басқа: ауру сперматозоидта ... ... ... ... жаңа ... шақырылады, ата-аналарында фенотиптік көрінісі болмаған мутантты аллельдің болуы)
* Науқас балаларына 50% шамасында ауруды береді
* Тек қана ... сау ... ғана сау ... ...
* ... мен әйелдердің ауыру қатынасы теңдей, яғни ауру ... ... ... ... аутосомды-доминатты ауру тұқымқуалау арқылы емес жаңа мутациялармен шақырылады. Мұндай мутациялардың көбінесе функцияны бұзбайды немесе рецессивті сондықтан фенотиптік көрініс бере ... Тек қана ... ... ғана ... ... клеткаларында болған мутацияның нәтижесіндегі науқастың балалары әдетте сау болып туылады, себебі мутация тек бір ғана клеткада немесе бірнеше клеткада ғана орын ... ... ... байланысты мутация көбінесе кеш бөліну кезде ғана пайда болады. Одан бөлек, адас көптеген ... ... ... оның ... жаңа ... ... болуы екіталай [19].
Аутосомды-доминантты гендермен бақыланатын патологиялардың ерекшелігі доминантты белгінің көрініс беру деңгейі көпшілігінде әр адамда әртүрлі болып келуі мүмкін. Ол ... жеке ... мен ... факторлардың әсерлеріне байланысты болады. Бұл сырқаттың клиникалық белгісі аурудың әртүрлі деңгейде болатындығынан және тиісті симптомдардың өзгеріп отыратындығынан айқын ... ... ... ... ... және ... ауыртпалығы мен жедел дамуы организм генотипінің ерекшеліктеріне, ауру адамның жасына, сыртқы орта ... т.б. ... ... болады.
Аутосомды-рецессивті тұқым қуалауда зерттелетін белгі тек қана ұрпақта ғана клиникалық көрініс береді, ал ата-аналарында ол ... ... ... Мұндай аурулардың 1600 жуық түрі белгілі. Қалып аллельдің олуына байланысты ... ... ... ... ... науқастар әдетте гомозиготалы жағдайда болады. Егер аурудың екі түрлі геннің экспрессиясымен анықталса, науқас екі рецессивті аллель бойынша дигетерозиготалы болуы мүмкін. ... ... ... рецессивті гендер сирек кездеседі [20]
Аутосомды-рецессивті аурудың себептері тек қана гомозиготалыларда немесе аралас гетерозиготалыларда, яғни бір ... екі ... ... ... адамдарда көрінеді. Аутосомды-рецессивті аурулар әдетте фермент дефекттеріне негізделген, сирек - ... ... ... ... ... зат ... туа ... бұзылысын осы аурулар қатарына жатқызады [21].
Тұқым қуалайтын аутосомды-рецессивті аурулардың пайда болу жиілігі, ... ... ел ... ... ... тікелей байланысты. Мұндай аурулардың жиілігі әсіресе изоляттарда және қандас-туыс адамдардың некелесу ... ... ... ... ... ... неке ... үшін зиянды болады. Мысалы, балалар арасындағы кем ақылдылық туыстық некелесуде басқаларға қарағанда 4 есе көп болады. Аутосомды-рецессивті түрде тұқым ... ... орақ ... - клеткалы анемия және бірқатар зат алмасуға байланысты аурулар - фенилкетонурия, галактоземия, ... т.б. ... ... тіркесіп тұқым қуалайтын ауруларды анықтайтын мутантты ген Х немесе У хромосомада орналасады [22].
Х-пен тіркескен доминантты тұқым ... ... ... тән: бұл ... ... де, әйелдер де ауырады, бірақ ауру әйелдер еркектерге қарағанда екі есе көп болады, ауру әрбір ... ... ... ... егер шешесі ауру болса ауру баланың туу мүмкіндігі оның жынысына ... 50% тең ... ... тек егер ... ... ауру ... ғана ауырады [23].
Х-пен тіркескен доминантты тұқым қуалайтын жалпы 370 түрлі ауру белгілі. Аурудың аурылығы жынысқа тікелей байланысты. Аурудың толық ... ... ... ... олар гені ... ... Егер ... рецессивті Х - хромосоманы қозғаса, онда гетерозиготалы әйелдер сау, бірақ олар осы ген ... ... ал ... ... летальдылыққа алып келеді. Егер мутация доминантты Х - хромосоманы қозғаса, онда ... ... ... ... ... Аурудың маңызды ерекшелігі - әкеден балаға берілмейді, ... ер бала ... тек У ... ... ... ... ауруларды шақырушы гендер Х-хромосомада орналасқан, сондықтан мұндай аурулар әртүрлі жыныс ... ... ... Әйелдерде Х-хромосомасы екеуболғандықтан, мутантты геннің көріннуі әртүрлі факторларға тәуелді: әйел ... ген ... ... ... ... ... немесе рецессивті мутацияға. Қосымша фактор - аналық организм клеткасында Х-хромосомасының кездейсоқ инактивациясы. Еркектерде Х-хромосома біреу ... ... ... ... ... толығымен көрінеді, ол доминатты немесе рецессивті мутациялыққа байланысты емес.
Голландрлі немесе У-пен тіркескен тұқым қуалаудың түрі ... тек ... ... ... ол ... ... ... У-хромосомамен ер адамдарда аяқ башпайлары арасындағы тері жарғақтарын, аталық бездің дамуы, дененің, аяқ-қолдың және тістерінің өсу ... ... т.б. ... ... [25]. ... ... болып келетін аутосомды белгі келесі ұрпақтарда тек еркектерде, соның ішінде тек гетерозиготалыларда көрініс ... ... бұл ... бойынша гетерозиготалы әйел өзі ауру болмағанымен оны ұлдарына бере алады.
Адамда болатын гендік ауруларға көптеген зат ... ... да ... Олар ... ... ... стероидтар, пуриндер мен пиримидиндер, билирубиндер т.б. алмасуларының өзгеруіне байланысты болады. ... ... ... бір зат ... реакцияларының өзгеруіне байланысты болатын кейбір гендік ауруларды қарастырайық. ... ... ... байланысты болатын тұқым қуалайтын гендік ауруларға фенилкетонурия, гистидинемия т.б. жатады. Фенилкетонурия жаңа туған 1000 сәбидің арасында ... ... ... ... түрі ... ... олар аурудың қиындылығына қарай ажыратылады [26].
+ .2 Гендік аурулардың типтері
Фенилкетонурия ауруының негізінде фенилаланиннің тирозинге айналуының биохимиялық кезеңдерінің бірінің өзгеретіндігі ... Ол ... ... ... ... да оның алмасуының жеңілдеу жолы бірінші орынға шығып, нәтижесінде фенилпируват пайда болады. Бірақ ол одан әрі ... ... ... ... ... қаны мен ... ... организмді улайды, содан соң зәр арқылы сыртқа шығады. Фенилпирожүзім қышқылы нейротропты у болып табылады және ол орталық жүйке ... ... ... миелинді қабықшаның түзілуіне кедергі келтіреді. Ми ұлпалары дамуының ... үш ... ... ... кем ... ... және жүйке қызметінің бұзылуына алып келеді. Бұл ауру аутосомды-рецессивті жолмен тұқым қуалайды, оған жауапты ген ... 12-ші ... ... ... ... ... ... бұзылуына байланысты болады, ол гистидиннің улы зат болып есептелетін имидизолпирожүзім қышқылына айналуына алып келеді. Аурудың клиникалық белгісі психикалық жағынан дамудың ... ... ... ... мен есту ... пайда болуы болып табылады. Тұқым қуалаудың аутосомды-рецессивті түріне жатады, гені 12-ші хромомсомада орналасқан.
Көмірсулар алмасуының бұзылуының нәтижесінде гликогендік ауру ... т.б. ... ... ... ауру ... ... мен ... бұзылуына байланысты. Гликоген глюкозадан ашығу кезінде пайда болады; қалыпты жағдайда ол ... ... ... организмге сіңіп кетеді. Ал бұл процесс бұзылған кезде адамда әртүрлі тұқым қуалайтын гликогеноздар ... ... ... ... ... ... ...
ФКУ - РАН генінің молекулярлы дефектісімен туындайтын кең таралған аутосомды-рецессивті ауру және ерте кезеңде ... ... ... ... ... ақыл есінің төмендігімен сипатталады. ФКУ биохимиялық негізі фенилаланингидроксилаза ферментінің ... ... ... ... ... гидроксилденуінің бұзылуы, фенилаланиннің жиналуына және оның еруіне қосымша активтілік жол болып табылады. Фениалалнингидроксилазаның ... ... ... ... ол өз ... орталық нерв жүйесіне (ОНЖ) токсикалық әсер етеді және бас миының зақымдалуына алып ... [29]. ... ... рет 1934жылы норвежск дәрігері Феллингпен сипатталған. 1938 жылы ол науқастың қанында және зәрінде ФА-нің құрамының жоғарылауын демонстрациялап ... ... ... ... 1953 жылы ... ФКУ науқастарының бауыр ұлпасында ФА тирозинге айналуы катализденбейді. Бұл ... ФКУ ... ... ... ... қатар ФА гидроксилденуінің ары қарайғы СО2 мен суға дейінгі тотығуға керектігі анықталды. Пенроуз, Монро және Джервис шежіресін зерттеу барысында ФКУ ... ... ... ... 1954 жылы ... ... және ... ФКУ-ды емдеудің алғашқы талдаулары барысында сынадай қорытындыға ... [30]. ФАді ... ... қабылдауды шектесе қандағы деңгейі қалыпқа келеді және науқастың психомоторлы дамуын жақсартады. Олар неонатальды ... ... ... ... емдеудің нәтижелі болады деп пайымдады.
60 жылдардың басында 1961 жылы Гатри қандағы ФА концентрациясын анықтау үшін ... тест ... ... және ол ... ... ... ФКУ ... диагностикасын анықтау мүмкін болды. Осыдан кейін әлемнің әртүрлі елдерінде ФКУ ерте ... ... ... және ... да тұқымқуалайтын дефекттерді анықтау мақсатында он миллионға жуық жаңа туған нәрестелер тексерілген. Скринингті программалардың негізгі мақсаты - ... ... ... ... қою және ... мен ... ... бұзылысына дейін емдеуді тағайындау.
Еліміздің әдебиеттерінде ең алғаш рет ФКУ 1965 жылы сипатталған. [18]. Осыдан кейін ФКУ бойынша скрининг ... ... ... ... патология КСРО территориясында кең таралғандығын көрсетті. [31].
Қазіргі кезде ФКУ-ды диагностикалау мақсатында жаңа туған нәрестелерді ... ... ... ... жоғары деңгейлі елдердің көпшілігінде медициналық қызмет көрсетуге енгізілген. [32].
ФКУ-ға неонотальды скрининг ГФА (гиперфенилаланемия) - ның доброкачественный ... ... ... ... Жаңа ... нәрестелерге скрининг жасау қызметі 35 жыл ішінде ФКУ популяциядағы жиілігін және геногеографиясын анықтауға мүмкіндік ... ФКУ адам ... ... ... ... бірі ... ... кең таралуы еуропеоидты нәсілдерде екені анықталды, бірақта олардың жиілігі әртүрлі аймақтарда және этникалық топтарда өзгереді. ... ... 1 - Әлем ... ... ауруының кездесу жиілігі.
Мемлекеттер
Фенилкетонурияның жиілігі
Ресей
1 : 7297
Түркия
1 : 4370
Жапония
1 : 80500
Ирландия
1 : ...
1 : ...
1 : 12280 ...
1 : ... Ирландия
1:10000
Шотландия
1:6000
Германия
1:7000
Грекия
1:24000
Израиль
1:19000
Қытай
1:16500
АҚШ
1:8000
Дания
1:9000
Канада
1:25000
Норвегия
1:15000
Адам организмінде фенилаланиннің метаболизмі және фенилаланингидроксилаза белогінің құрылымы
Фенилаланин - алмастырылмайтын ... ... ... үшін ... болып табылады, ол өз кезегінде катехоламиндердің және тиероидты гормондардың биосинтезі үшін алғышарт болып табылады. Фенилаланин метаболизмінің алғашқы сатысы - ... ... оның ... Бауырда фенилаланиннің гидроксилденуі үшін кем дегенде екі белокты фактор қажет. [Mitoma, 2001]. Бұл факторлар ... (РАН) және ... (DHPR) ... ... ... ... ... нәтижесі бойынша, фенилаланин гидроксилденуі күрделі процесс, бұл процесске кем дегенде 6 түрлі ... және ... ... қатысады. Фа гидроксилденуінің лимитті реакциясы - L-фенилаланиннің ... ... ... ... ... катализденеді. Осыған байланысты молекулалық оттектің бір атомы тирозин түзіп фенилаланинге қосылады, ал келесі екінші атомы су ... ... ... ... РАН ... қызметті оксигеназа болып табылады. L-фенилаланиннен және молекулалық оттектің басқасына РАН гидроксилдену реакциясы тетрагидробиоптерин (ВН4) кофакторының болуын ... ... ... ... ... ... ... дейін тотығады. Оның регенерациясы екі сатыда жүзеге асырылады. Алдымен 4α-карбиноламин хиноидты дигидробиоптеринге айналады және 4α-карбиноламин дегидратазаның қатысуымен суға айналады. Бұл ... ... ... ... ... танылған. Кейіннен, дегидратация реакциясына қатысуымен қатар, бұл белок фенилалалнингидроксилазаны стимулдайды. [38]
Адамның ... ... 3 ... негізгі доменнен тұрады: негізгі каталитикалық домені (143-410 аминқышқыл ... ... ... (411-512 аминқышқыл қалдықтары) және реттеуші домен (1-142 аминқышқылдық қалдықтар).
Қызметтік жағынан белсенді фенилаланингидроксилаза тетрамерлі және ... ... тең ... ... [Hufton et al, 2005] . рН ... сонымен қатар L-фенилаланиннің қосылуы белоктың тетрамерлі жағына қарай теңесуіне алып келеді [39].
Адамның фенилаланингидроксилаза гені
Комплементарлы ДНҚ-ны клондау ... ... ... РАН ... ... ... және осы ... моноклональды антиденелер алынды. Егеуқұйрықтың бауырынан аРНҚ РАН бөліп алу үшін полисомды иммунопреципитация әдісі қолданылды. Ары қарай кері ... ... ... ... кДНҚ алынды. Клондаудан кейінгі олардың ішіндегі ең үлкені РАН247 мен белгіленгені оның ұзындығы 2448 п.н. ол 223 позициядан басталып 1579 ... ... ( ... 1 ) ... ... (223) TAA ... ... 1 - һРАН247 адамның РАН кДНҚ клонының сызбанұсқасы.
Бұл ашық ... 452 ... және ... ... ... салмағы 51,862 кДа құрайды. [Kwock et al, 2001]. Молекулярлы генетиканың әдістерін қолданғанға дейін РАН генін кодтайтын гендер саны белгісіз ... ... ... гибридті клеткадан бөлініп алынған РАН генін геномды ДНҚ ... ... ... орналастырды. Гибридизацияға зонд негізінде адамның РАН кДНҚ-сын қолданды. Ген 12 хромосоманың ұзын иығына q22-q24 аймағына локализденді. (2-сурет) ... ... ... адамның РАН генінің құрылымдық бірлігі анықталды. Адамның гендер құрамынан кДНҚ-ның гибридизациясымен РАН генін басып кететін 4 клон ... ... ... адамның РАН гені шамамен 10500 п.н. мөлшерді құрайтынын және ол 57-ден 892 п.о. ... ... ... ... ... 13 ... ... анықтауға мүмкіндік берді. [Dilella et al, 2004]. 6-13 экзондар жинақы түрде орналасқан және қысқа интрондармен бөлінген. РАН гені ... 2,4 ... ... аРНҚ түзу арқылы гепотоциттерде транспортталады. РАН генінің интрондары канондық GT және AG динуклеотидтерімен бастылып аяқталады. Әрбір интронның ... 17 ... 3' соңы тек қана бір AG ... ... және ... бай. [1]
VNTR
STR
10 11 12
1 ... 7 8 9 ... 2 - РАН ... сызбанұсқалық моделі. Сандармен экзондар белгіленген. STR - ... ... ... ... ... VNTR - минисателитті қайталама тандемдерінің локализациясы бөлімі
РАН генінің мутациясы
1988 жылы Scriver өзінің авторларымен бірге әртүрлі фенотиптік ... ... РАН ... ... ... ... гетерогенділігі жатқанын айтты. РАН генінің мутациясын зерттеу қазіргі күні осы ... 490 ... ... ... [41]. РАН генінің көптеген өзгерістері бірнуклеотидті алмастырулар, оның ішіне миссенс (61,9%), нонсенс (5,3%) мутацияларын, спалайсинг және ... ... ... [42]. Шамамен 20 миссенс мутацияларын жоғарымутагенді СрG динуклеотидтері шақырады. Ал қалған ... ... ... ... ... ... ... туындайды.
Сурет 3 - Фенилкетонуриямен ауыратын адамдардағы РАН гені мутациясының таралуы [43].
Миссенс мутация ферментінің аминқышқыл қалдықтарының зақымдалуы және аздаған ... ... бес ... ... ... ортаның аминқылдары мутациясы ; 2) белоктың құрылымына жауапты аминқышқылдардың мутациясы; 3) мономердегі домен аралық мутация; 4) N- ... ... ... ... ... мутациясы; 5) димердің немесе тетрамердің өзара қарым-қатынасына жауапты аминқышқылдардың мутациясы [44].
Бірінші топқа ... ... яғни ... ... түзе отырып, кофактордың темір атомымен байланысуына немесе субстратқа және ферменттің каталитикалық ... ... ... мутациялар жатады. Ереже бойынша айтарлықтай РАН ферменттік белсенділігін төмендетіп олар ... ... алып ... ... ... елдерде жиі кездесетін Р218 L мутациясы гиперфенилаланиннен ауыр ... ... ... ... алып ... Пролин аминқышқылы темір атомының ішінде орналасыып белсенді орталық формасын түзуге қатысады. ... ... ... ... ... ... 1% -ға ... төмендетіп белсенді орталықтың конформациясын өзгертеді.
Екінші топқа негізінен реттеуші және каталитикалық домендерді түзуші аминқышқылдарды қоздырушы мутациялар ... Бір ... ... ауыстыру доменнің құрылымының бұзылысына алып келеді және гиперфенилаланиннің ... ... ... ... алып ... ... ... тұзды көпіршесімен және тирозин-268-дің сутекті байланысымен байланысқан, бұл екі ... ... ... ... ... керек. Сондықтан аргининді глутаминге немесе триптофанға алмастыру (R158Q және R158W )белсенді ортаның құрылымына ... ... ... R158Q ... РАН ... 90% ... ... алып келеді. Аргинин-252 аспарагин қышқылымен тұзды көпір түзеді және аланин-313 карбониль қышқылымен сутекті байлыныс ... ... ... ... ... ... Аргининді басқа аминқышқылға алмастыру каталитикалық доменнің тұрақтылығын бұзады және ... ... ... ... ... [45]
Мутацияның үшінші тобы ферменттің толық құрылымын және олардың арасындағы өзара байланысты бұзатын аминқышқыл ... ... ... ... ... R408W ... ... қатаң метаболикалық фенотипіне алып келеді және ферменттің белсенділігін 1-2,7% дейін төмендетеді, яғни аргинин-408-дің көлемді триптофанға ... ... және ... ... ... ... ... сутектібайланысты торды өзгертеді [46].
Төртінші топ мутациялары N-терминалды автореттеуші тізбекпен ... ... ... ... ... ... төмендетеді. Мысалы, тирозин-377 N-терминалды автореттеуші тізбекпен каталитикалық доменді байланысқа түсіреді және серин-23-тің реттеуші доменімен және триптофан-326-мен сутекті байланыс ... ... Бұл ... ... ... ... үшін маңызды. Ү377С мутациясы белсенді орталықтың жұмысын зақымдай отырып осы маңызды сутекті байланыстарды бұзады [47]. ... ... ... ... құрылымын бұзады және оның белсенділігін төмендетеді РАН-тағы тетрамердегі мономерлерді немесе димерлердің өзара қарым-қатынасын бұзады. R297H және R297C мутациялары ... ... ... және ... ... РАН ... ... да сутектік байланыс бұзылуына алып келеді [48].
1.2.2 ФКУ ауруының ... ... ФКУ ... бойынша әртүрлі пікірталастар өткізіліп жатыр. Геном бойынша түсіндірілуіне дейін аурудың ауырлығы және зақымдалу деңгейі қандағы фенилаланиннің мөлшеріне ... ... ... ... ... тығыз байланысты деп есептелінді. Осындай қорытынды негізінде гиперфеиналалнинемия классификация қатары ұсынылды. Бірақ фенилаланин мқлшері бірдей ауру адамдарда аурудың ... ... және ... ... ... ... ФКУ классификациясын шартты деп атауға болады [49].
Медико-генетикалық кеңесте ФКУ классификациясының C.R. Scriver және S. Kaufman (2001) ... ... ... ... ... түрі (І тип, фенилаланингидроксилазаның жетіспеушілігі) - фенилаланиннің мөлшері 20 мг/дл жоғары (1200мкмоль/л).
ФКУ ... түрі - ... ... 10,1 - 20 ... (600 - 1200мкмоль/л), сонымен қатар фенилаланиннің деңгейі 8,1 - 10 ... егер ... ... ... ... ... рационында тұрақты болса.
Гиперфенилаланин жеңіл түрі - фенилаланиннің деңгейі 2,1 - 8,0 ... (126 - 480 ... ... ... әдетте арнайы емделуді қажет етпейді, бірақ мұндай балалар өмірінің алғашқы жылдары дәрігердің бақылауында болып, ай сайын қандағы фенилаланин мөлшерін бақылып ... ... ... 2) [50]. ... 2 - ... жетіспеушілігіне негізделген фенилкетонурия классификациясы.
Аурудың түрі
Қан сарысуындағы фенилаланиннің ... сау ... ... ... фенилкетонурия
600-900
10-15
Орташа ауыр формадағы феникетонурия
900-1200
15-20
Классикалық формадағы феникетонурия
>1200
>20
Примаптеринурия - балаларда жеңіл гиперфенилаланинемиямен болатын атиптік фенилкетонурия, зәрде көп мөлшерде ... ... және оның ... ал егер ... концентрацияда жұлынның нейромедиаторлы метаболиттер сұйықтығында кездеседі. Қазіргі кезге дейін энзимдік нәтижесі анықталмаған.
Аналық фенилкетонурия - ... ... ... ... ... бұл ... ауыратын және жасөспірім кезінде арнайыланған диетаны қолданбаған әйелдерде кездеседі. Аналық фенилкетонурияның патогенезі толығымен зерттелмеген, бірақ келесі ұрпақта ... ... ... ... және оның ... ... болмауы болжамдалған [51-53].
Гиперфенилаланиннің транзиторлы формасы нәрестелік кезеңде ғана ... ... ... уақытша фенилаланин аминқышқылының мөлшерінің жоғарылауы, бұл көп жағдайда нәрестенің ферментативті жүйесінің толық дамымауына негізделген. Қан сарысуындағы ... ... ... ... ... алып ... ... Мұндай жағдайдың туындауына алдын-ала туылу және ананың жүктілік мерзімінде белокты заттарды көп ... ... ... ... ... аналық фенилкетонурияның патогенезі фенилкетонурияның басқа формаларымен ұқсас келеді. Ананың құрсағындағы фенилаланиннің мөлшерін ұрықпен теңестіреді. Осы аминқышқылдың ... ... ... ... аса ... ... [54]. ... Фенилкетонурияның клиникалық сипаттамалары
Жаңа туған сәбилердің өмірінің алғашқы айларында ФКУ-дың кез келген түрінің ешқандай клиникалық белгілері байқалмайды. Классикалық ФКУ-дың ерте ... ... ... және қозғалу жағынан гипербелсенділік, көгергеннің иісі шығатын зәр және тердің иісімен сипатталады. Әсіресе ерте жастағы балалардың миы ... ... ... ... келеді, сондықтан аурудың негізгі белгілері әлсіздік болып саналады. Сонымен қатар классикалық фенилкетонурия рецессивті көрініс береді, яғни фенилаланингидроксилазаның ... ... ... ... ... ... ( өндіру ) - химиялық реакция, аминқышқылдардың қасиетін өзгертіп қайта өндіру процесі. Осының ... ... ... және оның ... жағдайдан ауытқыған өнімдерінің ( фенилсірке, фенилпирожүзім, фенилсүт қышқылы ) жинақталуы жүреді [55].
Көптеген фенилкетонуриямен ауыратын науқастарда психикалық бұзылыстар: аутизм, субстроп немесе қозу ... ... ... ... ... қыртыс және қыртысасты бөлімдері, яғни сөйлеудің моторлы бұзылыстары ... ... ... ... әлсіздіктен кейінгі екінші орынды алатын симтомдардың бірі. Шамамен фенилкетонуриямен ауыратын балалардың 1/3 эпилептикалық талмалармен азап шегеді. ... ... ... ... - сары ... ашық ... көк көзді, яғни ауру балалар терінің пигментациясынан айырылған. Сонымен бірге тері қыртыстарының экзем түріде және дерматит ... ... ... ... ... полиморфизмі және генетикалық гетерогенділігіне фенилаланин-4-гидроксилаза молекуласының мутационды ... әсер ... яғни ... ... және ... ... ... нақтыланған байланыс болады. Сонымен, мысалы қытай популяциясында R408Q мутациясы гомозиготалы жағдайда жеңіл клиникалық формада кездеседі, ал сол ... R408W және F299C ... ... ауыр формасына алып келеді [56]. Әдебиеттік мәліметтерге сүйенсек, мутациясы бойынша гомозиготалылар аурудың ауыр формасын туындатады, бірақ ... ... ... бұл тек қана ... жеке ... ғана кездесетін құбылыс. Мысалы, Superti-Furga et.fl. 2003 жылы және Kleiman 2005 жылы R261Q ... ... ... аминқышқылының мөлшері жоғары, бірақ ешқандай клиникалық көріністері жоқ әйел адамдарды ... ... осы ... мутациясы бар әйелдердің балаларында фенилкетонурия ауруы бойынша ауыр клиникалық көріністер байқалған [57].
Фенилаланингидроксилаза жетіспеушілігі кезінде гиперфенилаланиннің клиникалық фенотипі және ... ... ... ... түрлерінде көрінеді.
Фенилкетонуриямен ауыратын нәрестелер гендік мутацияның гомозиготалы ... яғни ... ... ... ген ... және ферилаланин аминқышқылының алмаусына жауап беретін геннің тасымалдаушылары болып табылады. Аталған ферменттің белсенділігі бұзылғаннан кейін фенилаланин концентрациясы қан құрамында және ... ... ... ... Айта ... ... осы аминқышқылдың бас миында жинақталуы ми қатпарларындағы нерв талшықтарының ... және ... алып ... ... фенилкетонурияға гиперфенилаланині бар жеке тұлғалар жатады, нақтырақ айтсақ, қан құрамында фениаланин мөлшері 1200 μМ жоғары және ... ... ... ... ауыр түрі ... қауіпі бар емделушілер жатады. Классикалық ффенилкетонурияның өзі ауыр және же-ден ңіл формалы болып екіге ... Қан ... ... ... 800-ден 1200 μМ жететін емделушілер жеңіл формасына жатады. Бұл жеке тұлғалар әлі де арнайы диетаны қажет етпейді, бірақ ... ... ... ... бар ... көп ... ... Ал гиперфениаланемиямен ауыратын емделушілердің қан құрамында фенилаланин аминқышқылының мөлшері 250-ден 800 μМ жетеді және олар ... ... ... ... ... ... болады. [59].
Классикалық фенилкетонурия (І типті фенилкетонруия). Аурудың манифестациясы өмірінің алғашқы жылдарында әдетте 2-6 ай кезінде көрінеді. Аурудың алғашқы көріністері баланың ... ... ... ... ... ... кей ... жоғары деңгейде тітіркенгіштік, тынышталмау, бұлшықет тонусының бұзылуы, талмалар, аллергиялық дерматиттің белгілері. Нақты түрде статикомоторлы және психосөйлеу кештетеді, микроцефалия және ... ... ... ... ерекшеліктеріне терінің гипопигментациясы, шаштың пигментациясы, көздің сыртқы мөлдір қабығының ... тән. ... ... ... тән ... иісі ... ... клиникалық көріністерінде маңызды орынды эпилептикалық талмалар алады. Бұл талма науқастардың тең жартысында кездеседі және кей жағдайда аурудың алғашқы белгісі ретінде ... ... ... ... ... ие және антиконвулсантты терапияға нашар беріледі. Арнайы емдеу болмаған жағдайда ауру жай өсе ... ... ... ... ... және ... бір ... деген қызығушылықтың болмауына байланысты бұзылады.
Егер балада гиперфенилаланемия нәресте кезінде неоталтды скрининг арқылы анықталса және ол бала диетаға толығымен отырса, онда ... ... ... ... [61] ... ... фенилкетонурия өмірінің алғашқы жылдарында ақ анқыталады. Клиникалық көріністерне психомоторлы дамудың бұзылысы, жоғарылаған тітіркену, ашушаңдық, гипотония, ... ... ... ... ... жатады. Фенилкетонyрияның ІІ типтегі формасының ерекшелігі нейрондардың өлімі, орталық ... ақ ... ... ... және таламустағы васкуляризация және калицификаиция байланысты, сонымен қатар фолаттардың метаболизмі бұзылады. Егер ауру өршіге берсе бала 2-3 жасында ... ... ...
ІІІ типті фенилкетонурия. Пирувоилтетрагидроптеринсинтетазаның жетіспеушілігі негізі көрінісі болып табылады, бұл базальды ганглийде ... ... алып ... Экстрапирамиданың жетіспеушілігі постуральды тұрақсыздыққа, гипокинезияға, гиперсаливацияға, жұту процестерінің бұзылысына алып келеді. 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтетазының екі түрлі фенотиптік ... бар. Ең көп ... ауыр ... ... (80%) бұл ... арқы ... биогенді аминдердің жылдам түсіп кетуімен байланыст, екінші түрі бірыңғай, перифериялық формасы қалыпты мөлшердегі медиаторлармен және бірыңғай ГФА мен ... [63]. ... ... ерте ... ... ауыр ... алып келуі мүмкін, егер диетотерапия бойынша ұсыныстарды дұрыс сақтамаған жағдайда, ... ... ... ... процесінің кешеуілдеуі, есте сақтау қабілетінің бұзылуы, назар аудару және мңнез құлықтың бұзылыстары болады.
Ересек науқастар диетаны ... ... ... ... және ... жағдайдың өзгерістері туындауы мүмкін. Егер науқас арнайыланған фенилаланинсіз аминоқышқылды қоспаларды қолданбай тек қана жоғарыбелокты заттарды ... ғана ... онда ... дәрумендер бойынша, микро және макроэлементтердің жетіспеушілігі болады.
ФКУ-мен ауыратын жүкті әйелдер жүктілік мерзімінде арнайы фенилаланинсіз диетаны ... ... ... ... ақыл ... ... және ... кемістігінің болуы сияқты ауыр клиникалық көріністер байқалады. Мұндай клиникалық ... ... үшін ... ... ана ... ... мерзімде жіне жүктілік мерзімінде қатаң түрде фенилаланинсіз диетаны сақтай білгені дұрыс [64].
1.2.4 ФКУ кезіндегі зат алмасудың бұзылуы
Адам организміне түсетін белокты ... 5-тен 8 % ... ... ... ... Қалыпты жағдайда фенилаланин аминқышқылының аз бөлігі сол белокты өндіру үшін қолданылады, ал қалған көп бөлігі басқа ... - ... ... Бір ... ең аз ... фенилаланин мөлшері: балаларда 90 мг/кг бір күнде, әйелдерде 0,22г, ал ерлерде 0,3-1,1г құрайды ... ... ... ... ... ... ... болады, фенилаланин аминқышқылының мөлшері организмде сұйық ортада он есе ұлғаяды да, ал тирозин концентрациясы керісінше сонша есе төмендейді. ... ... ... ... ... негізгі айналу жолы оынң фенилпирожүзім қышқылына трансаминделуі және декарбоксилаза және ... ... ... ... ... Науқастың организмінде фенилаланин аминқышқылының жинақталуы екіншілік зат ... ... ... алып ... ... ... және ... бұзылысы туындайды. Тирозин организмдегі белоктардың қалыптасуына жауап береді, яғни меланин, норадреналин, адреналин, тироксиннің негізі ретінде қызмет ... ... ... ми ... және ақыл ... кемістігі жағынан бұзылыстары әлі нақты анықталмаған. Ақыл есінің кемістігі жағынан көп функционалды процестің әсерінен болады деген болжам бар. Бауырда ... ... ... фенилаланиннің тирозинге қалыпты айналмауына кедергі жасайды. Сондықтан фенилаланин тек қана белок синтезі кезінде қолданылады, ал қалған ... ... ... ... да қан ... ... ол жерде фенилаланин аминқышқлының қалдықтары ми ұлпаларына токсинді болып табылады. Бүйрек фенилаланин аминқышқылының көп мөлшерінің реабсорбциясын жүзеге асыра алмағандықтан ол ... ... ... ... Осы ... ... ... байланысты ауруға фенилкетонурия деген атау берілген. [66]
1.2.5 ФКУ-дың биохимиялық диагностикасы
Фенилкетонурия ауруының ... қою үшін ... ... ... ... ... және қан ... фенилаланиннің мөлшерін анықтайды. Фенилкетон реакциясы арқылы анықтау үшін Феллинг реакциясы және динитрофенилгидразиннің 2,4 сынамасы қолданылады. Қан сарысуындағы фенилаланиннің мөлшерін ... үшін ... ... ... ... ... ... флюорометрикалық және микробиологиялық.
Фенилкетонурия диагнозының биохимиялық критерилері : 1) фенилаланин аминқышқылының мөлшері ... ... 5 мг ... 15 мг және ... ... ... жағдайда болуы; 2) зәрдегі фенилаланин концентрациясының 100 мг ... 3) ... ... ... 10 мг ... болуы [67].
o ФКУ алдын-алу және емделуі
Фенилкетонурия ауруын емдеу үшін 1951 жылы Woolf және Vulliamy ... ... ... аз ... ... Bickel, Gerard және Hickmans 1953 жылы осы ... практика жүзінде қолданды. Қазіргі кезде фенилкетонурия ауруын емдеу үшін фенилаланин аминқышқылының мөлшері аз ... ... ... препарттар қолданылуда, яғни оның құрамында тирозин, триптофан және ... ... ... майлар және минералды тұздар болады. Фенилкетонурия ауруына қарсы ең танымал препараттар: ... ... ... ... (Ұлыбритания), лофмилк, фенитол (Жапония), гипофенат (Ресей) [68]. Фенилаланин аминқышқылының ... ... ... ... ... ... аминқышқылының мөлшеріне байланысты анықталады. Диеталық емделу фенилаланиннің ... ... ... ... арқылы жүргізіледі. Егер нәрестені ерте жастан фенилаланинсіз диетаға отырғызатын болса психикалық бұзылыстар мен әлсіздену байқалады. Диеталық емделу негізінен жасы ... ... үшін ... болып саналады, яғни ол әлсіздік пен ақыл есінің дұрыс дамуына септігін тигізеді [69].
кДНҚ-ны фенилаланингидроксилаза генін клондау гендік терапияның жаңа қырларын ... ... ... ... кДНҚ ... генін бауыр клеткасына ретровирусты вектор арқылы енгізу жолдары зерттелуде. Қазіргі кезде осы бағдарламалар бойынша белсенді түрде жұмыстар жүргізілуде, ... ... ... ... енгізіп жақсы нәтиже алынған [70].
Классикалық фенилкетонруияны емдеу. Диетотерапия - ... ... ... ... емдеудің бір әдісі, бұл әдістің негізгі мақсаты - орталық нерв жүйесінің даму ... ... ... ... және ... және интеллектуалды дамудың қалыпты жүруі. Диетотерапия сәбидің өмірінің алғашқы жылдарында басталуы қажет. ... ... ... сай, ... ... ... аминқышқылының концентрациясы 360 - 480 мкмоль/л ( 6 - 8 мг%) және одан ... ... ғана ... оның ... ... формасын нақтылау үшін молекулалық - генетикалық зерттеу жүргізілгеннен кейін ғана нақтыланады. Мұндай зерттеу ... ... ... ... теріс нәтижелерді болдырмайды және аурудың клиникалық симптомдарының дамымауына септігін тигізеді. Егер гиперфенилаланемияның жеңіл түрі анықталған болса онда ... ... ... ұсынылады. Диагностиканың және емдеудің нәтижелілігінің негізгі критериі болып қандағы фенилаланин аминқышқылының мөлшері ... ... ... ... ... фенилаланины бар тамақтарды тез арада алып тастайды, яғни тамақтарынан жоғары мөлшердегі белоктық заттарды: ет, етті өнімдер, балық, балықтан жасалған өнімдер, ... ... ... ... және басқа осы сияқты өнімдер. Диетада рұқсат етілген тағамдар: табиғи тағамдар, ана ... ... ... ... ... ... ... көкөністер және басқа да белоктық құрамы төмен өнімдер.
Тамақтану кезінде баланың физиологиялық қажеттіліктерін ескеру ... ... 2, 3) ... 2 - Бір ... ... ... орташа күндік негізгі тағамдардағы заттар және энергия мөлшері
Жасы (айы)
Энергия, ккал/кг
Белок, г/кг
Майлар, г/кг
Көмірсулар, г/кг
0-3
115
2,2
6,5
13
4-6
115
2,6
6,0
13
7-12
110
2,9
5,5
13
Кесте 3 - Бір жастан жоғары ... үшін ... ... заттарда және энергиядағы физиологиялық қажеттеліктер нормасы
Жасы (айы)
Энергия, ккал/кг
Белок, г/кг
Майлар, г/кг
Көмірсулар, г/кг
1 жастан 2 ... ... ... жастан 3 жасқа дейін
1400
42 (33)
47
203
3 жастан 7 жасқа дейін
1800
54 ... ... 11 ... дейін
2100
63 (54)
70
305
11 жастан 14 жасқа дейін ұлдар
2500
75 (64)
83
363
11 жастан 14 жасқа ... ... ... ... 18 ... ... ... (74)
97
421
14 жастан 18 жасқа дейін қыздар
2500
76 (64)
83
363
Ескерту: *жақшаларда белоктың фенилаланинсіз қоспалардағы шамамен мөлшері көрсетілген
Фенилкетонурия ауруының негізгі профилактикасы пренатальды диагностиканы ... ... ... ... ... ... диагностикасы молекулалы-генетикада тікелей және жанама әдістер болуы мүмкін. Тікелей әдістің ... ... ... 100% ... диагностиканың дәл және барлық отбасы мүшелерінің талдаудан өтуі. ... әдіс ... кең ... ... ... ... ... табылады. Белгісіз минорлы мутацияларды тасымалдау кезінде аурудың генін секвенирлеп, клондау ғана мүмкін, бұл процесс ұзақ әрі ... ... ... ... ... ... ... Жанама әдіс генді полиморфды маркермен байланыстырып, қауіптілігі жоғары отбасы мүшелеріне идентификациялайды, яғни ... және оның ... ... ... бірге фенилкетонруияның алдын-алу шараларын үш деңгейге бөледі:
І РАН ... ... ... ... тасымалдаушулардың болашашқ баланы жоспарлау кезінде жоғары дәрежедегі медико-генетикалық кеңестен өткізу. Егер отбасында фенилкетонурия болған жағдайда - туыстарын гетерозиготалы ... ... ... ... ... егер ... фенилкетонуриямен науқастанған бала болған жағдайда келесі баланы жоспарлау кезінде ұрықты пренатальды диагностикадан толық дәрежеде өткізіп, патологияның ... ... ... ... ... 100% ... диагностикадан өткізу, ауру болған жағдайда ерте кезден толықтай нақтылап, ауыр патологиялық жағдайларды болдырмау үшін өз уақытысында емдеуді бастау [77].
o ... ... ... фенилкетонурияның ең танымал себептерінің бірі - фенилаланин аминқышқылының жоғары концентрациясы тежелуінің құрылымды белоктардың ... ... Бұл ... ... мен ... жүйесінің құрылымдық жағынан дұрыс дамуына кедергі жасайды. Фенилаланиннің жоғары концентрациясы дамып жаңадан түзіліп келе жатқан мүшелер жүйесіне ( ... ми, ... ... ... ) токсикалық әсер етеді.
1956 жылы - американ педиатры Dent ... ... ... ... туа ... ... ... назар аударған.
1967 жылы - Stevenson және Huntley фенилкетонурия ... бар ... ... ... ... ... ... болуы нәрестенің дене салмағының аз болуына, микроцефалияның, сүйек және жүрек-қантамыр жүйесінің кемістігінің сбептері болып табылатынын анықтады.
1970 жылы - 79 ... ... ... туа ... ... ... туылғаны тіркелген [78].
Жүкті әйелдің қан сарысуында фенилаланин ... ... ... (1200 ... ... жағдайдағы интеллектуалды дамудың артта қалуы - 77 % балалар,
Жеңіл жағдайдағы интеллектуалды дамудың артта қалуы - 23 % ... ... қан ... ... аминқышқылының концентрациясы 10-20 мг/дл (600-1200 мкмоль/л):
Ауыр жағдайдағы интеллектуалды дамудың артта қалуы - 52 % ... ... ... ... ... қалуы - 39 %
Жүктілік кезінде фенилаланин концентрациясының жоғары болуы:
* Микроцефалияға, ... ... ... Туа ... ... кемістігіне
* Асқорыту жүйесінің туа біткен кемістігіне ( өңештің атрезиясына, он екі елі ішектің атрезиясына, анал ... ... )
* ... ... ... ( синдактилия, бел буындарының шығуына, ұзын сүйектердің қысқаруына ) алып ... ... ... ... ... - туа ... ... кемістігі, микроцефалия патогенезі
* Ұрықта жүрек ақауы жүктіліктің І триместрінде басталады
* Жүктіліктің 12-20 апта ... - ... ... ... ...
* Эмбриональды дамудың 8-20 апта аралығында - corpus callosum дамуының кемістігі жүреді
* Жүктіліктің екінші ... - ... үшін ... ... төмендейді
* Синапстардың дамуы бұзылады [79].
1.3 Фенилкетонурияны зерттеу әдістері ... ... ... барлық формалары алғашқы апта немесе баланың өмірінің алғашқы жылдары анықтауға болады. Бұл үшін гиперфенилаланемияның болуына биохимиялық скрининг жүргізеді [80].
Нәрестелерді ... ... ... үшін ... ... қолданылады:
* Гатри тесті - қандағы фенилаланин концентрациясын анықтау үшін ... ... ... ... Бұл ... негізінде Bacillus subtilis бактериальды дақылын ингибирлеу жатыр. Ингибитордың тежегіш әсері қандағы фенилаланиннің концентрациясы ... ... ... ... ... ... мөлшері микроорганизмнің өсу аймағына байланысты анықталады және оларды сәйкес келетін қалыпты жағдаймен салыстырады. Гатри тесті қазіргі кезге ... ... ... ... скринингтен өткізу мақсатында қолданылады. W.B.Hanley - дің айтуы бойынша Гатри тесті ... 99,2 % ... ... Республикасында жалпылама скрининг үшін бұл әдіс қолданылмайды.
* Хроматография - ... және ... ... ... жұқа ... ... көмегімен фенилаланинді анықтауға арналған жартылай сандық биохимиялық әдіс. Қазақстан Республикасында жалпылама скрининг үшін бұл әдіс ... ... - ... ... ... ... ... әдісі арқылы қандағы фенилаланинді анықтауға арналған сандық биохимиялық ... ... ... елдерде жалпылама скринингті жүргізу үшін қолданылады. Қан сарысуындағы фенилаланин аминқышқылының ... ... ... 0 - 2 ... ... ... Егер қан ... фенилаланин концентрациясы 2 мг/дл жоғары болса бұл нәресте гиперфенилаланемияға тіркеледі. Гиперфенилаланемияның мөлшері 8 мг/дл жоғары болса фенилкетонурияның әртүрлі формаларына ... ... ... - масс-спертометриялық өлшеуге негізделген зерттеудің аналитикалық ... ... ... ... ... скрининг жүргізу үшін енгізілген. Бұл әдістің тиімділігі біруақытта тирозин және ... ... ... алуында [81].
Зерттеу кезінде биологиялық материал ретінде фильтрлі қағаздағы нәрестенің кептірілген қан тамшылары ... ... ... ... критериі болып қандағы фенилаланиннің жоғарылауы болып саналады, яғни қалыпты жағдайда қандағы фенилаланин аминқышқылының мөлшері 0 - 2 ... ... ... ... ... нәрестелерден өмірінің 4-ші күінінде ( айы күніне жетпей туылған нәрестелерден 7-ші күні) табанынан тест-бланкылеріне қан алынады, ол ... ... ... фенилаланин аминқышқылының мөлшерін анықтау мақсатында жеткізіледі [82].
Егер фенилаланиннің ... 2,0 ... ... онда ... ... жүргізіледі де, ол гиперфенилаланемия болып классификацияланады. Бұл ... ... кей ... ол көп ... ... Ең ... ... нақтылау қажет, екіншіден, оның себептерін қою керек. Гиперфенилаланемия классикалық фенилкетонурияға негізделген болуы мүмкін, яғни фенилаланингидроксилазаның жетіспеушілігімен ... ... ... ... ... ... тұқымқуалайтын гиперфенилаланемия және басқа да метаболизм бұзылыстарымен байланысты формалары болуы мүмкін.
Біріншілік гиперфенилаланемиясы бар барлық нәрестелер нақтыланған сатыда ... ... ... Егер ... ... ... 8,0 мг/дл дейін фенилаланин мөлшері жоғары болса онда гиперфенилаланимияның қатерсіз формасына жатқызылады. Нәресте тек өмірінің алғашқы бірінші ... ғана ... ... өтіп, ай сайын фенилаланин мөлшерін анықтап тұрады.
Егер қан құрамындағы фенилаланин аминқышқылының концентарциясы 8,0 мг/дл жоғары болса онда фенилкетонурия ... ... ... бұл ары қарайғы жоспарларды нәтижелеу үшін және ауруды толығымен емдеуге негізделген [83].
Гиперфенилаланемияның нозологиялық формасын ... үшін ... ... ... ... және фенилаланингидроксилаза белсенділігін анықтау арқылы фенилаланин-жүктемелік тест қолданылады. Жүктемелік тестте тирозин концентрациясының жоғары болуы қатерсіз немесе ... ... бар ... ... ... ... анықтау кезінде классикалық фенилкетонурияныңң жарты жағдайында фенилаланингидроксилаза белсенділігінің қалдығы қалып қоятынын ескеру қажет. Қазақстан Республикасында бұл әдіс ... ... ... ... ... ... генетика-молекулалық диагностика болып табылады. Көптеген лабораторияларда фенилаланингидроксилаза генінің мутациясын анықтау ... ... ... Егер зерттелген мутация науқаста болмаса фенилаланингидроксилаза генінің ... ... ... ... генінің кейбір мутацияларында ВН 4 кофакторын енгізу фенилаланингидроксилаза ферментінің активтілігін қалпына келтіреді, мұндай ... ... ... ... жоқ ... диета белокты өнімдермен кеңейтіледі сурет 4 [84].
Перзентхана (стационар,емхана)
Лабораторияға қан үлгілерін алып жеткізу
Жалпылама скрининг лабораториясы
Қанның ... ... ... мөлшерін анықтау
ФА 4,0 мг/дл
Ретест - бланкысы
Нәрестені лабораторияға н/е поликлиникаға шақырып нақтыланған диагностика жүргізу
ФА 2,0 мг/дл
Қалып-ты
ФА >= 20 мг/дл
Птерин -тәуелді ... ... ... ... 2,1-8,0 ... 8,1-20,0 ... ... алу
Медико-генетикалық орталықтың бақылауы
Сурет 4 - Фенилкетонурияға неонатальды скринингтің сызбанұсқасы
1.3.2 Диагностиканың молекулалық - генетикалық әдістері
Клиникалық диагнозды нақтылау үшін гендік ақау ... ... әдіс ... ... ... зондтардың көмегімен РАН генінің сутациясын тікелей іздеу жүргізіледі. Егер зерттелетін ... ... онда РАН ... ... ұсынылады [85].
РАН гені бойынша тікелей генетикалық мәліметтер алынбаса онда РАН ... ... ... ... жанама нақтылау әдісі қолданылады. Бұл әдіс мутацияның өзін емес, полиморфты маркер тасымалдаушы хромосоманың ... ... ... ... ... ... РАН генінің спектр және таралымы бойынша популяцияаралық және этникалық ерекшеліктер бар 600 мутациясы белгілі.Европа елдері үшін ... ген РАН ... ... R408W ... ... табылады, ал бұл мутация Жапония және Қытай популяциясында табылмаған. Көптеген европалық популяцияларға жоғары жиілікті мынандай мутациялар тән: ... R261Q, R252W, R158Q, P281L, ... I65T ... ... көптеген генетикалық өзгерістері - бұл миссенс-мутациялар, бірақ сплайсинг сайттарымен, нонсенс-матциялар және құрылымды емес гендердегі мутациялар. Әртүрлі мутациялар РАН ... ... ... жағдайда әсер етеді - мұнымен ... ... ... қан құрамындағы ФА аминқышқылының көрсеткіші әртүрлі болатыны түсіндіріледі. РАН ... ... және ... түріне байланысты клиникалық фенотипіне толық болжам айтуға болмайды бірақ кқазіргі кезде РАН генін ... ... ... бар. ... әдіс ... ақау бойынша гетерозиготалы тасымалдаушылықты және пренатальды диагностиканы анықтауға мүмкіндік береді [87].
2 ЗЕРТТЕУ МАТЕРИАЛДАРЫ ЖӘНЕ ӘДІСТЕРІ
2.1 ... ... ... ... ... адам ... орталығының медико-генетикалық лабораториясында орындалды. Зерттеу барысында неонатальды скрининг жүргізу үшін мынандай материалдар яғни аппараттар қолданылды:
* ... ... ... 5) - ультра тазаланған полистиродан жасалған мөлдір емеслюминесценциялық ... ... ... ... ... 96 ... ... Ең алғашқы микропланшетке 6 стандарт және 2 бақылау қан жұғындылары ... ары ... ... ... қан ... ... ... 5 - Микратитрационды планшеттің жалпы көрінісі
* DBS Puncher (cурет 6) - ... ... ... палншеттерге қанның құрғақ жұғындылары бар тест бланкылерін теседі. Puncher - дің өзгеретін басы бар, яғни қан ... 3,2 мм, 4,7 мм ... 6 мм ... тесе ... ... ... қолымен және аяқ педалы арқылы басқарылады. Бұл құрылғының тиімділігі жарық арқылы тесуге болатындығында [89].
Сурет 6 - DBS Puncher ... ... ... DELFIA ... ... 7) - ... ... автоматты түрде араластыруға арналған құрылғы. DELFIA Wallac құрылғылармен комплектті түрде қолдануға ... Бұл ... ... ... және жылжып кетпейтіндей етіп ұстайтын үстіңгі бөлігінде арнайыланған ... ... ... ... өзгертетін тұтқалары болады бұл тұтқалардың көмегімен талдаудың ... ... болы ... ... 7 - DELFIA ... ... ... көрінісі.
* Victor 2D (сурет 8) - клиникалық ... ... ... ... ... ... негізделген талдау жасайтын құрылғы. Неонатальды скрининг үшін нәрестелердің фенилаланин, галактоза және тиреотропты гормондарды талдауға программаланған. MultiCalc ... ... ... ... үшін ... ... емделушінің аминқышқылының немесе гормонының концентрациясы автоматты түрде осы құрылғыға қосылған мониторға MultiCalc ... ... ... ... 8 - Victor 2D ... ... ... Неонатальды скрингті жүргізу үшін реагенттер жиынтығы (сурет 9) - ... ... ... ... 118 мл цинк ... ... 30 мл стандарттар, лиофильды жағдайда кептірілген бақылау қан жұғындылары, лиофильды кептірілген ... ... ... 9 - ... скрингті жүргізу үшін реагенттер жиынтығы
2.2. Зерттеу объектісі
Нәресте ... ... ... алынған қан тамшылары. Барлығы 20601 нәресте қаны зерттелді.
Нәрестелерден қан ... ... 4-5 күні ... ... ... ... нәрестелерден 7 күні алынады), бірақ энтеральды тамақтанудан 2 күн өткеннен соң ғана алынуы тиіс. Егер қан тамшылары нәрестелерден ... 4 ... ерте ... ... онда ... оң ... немесе жалған теріс көрсеткіштердің болуы мүмкін [93].
Нәрестелердің табанынан қан ... тек қана ... 3 ... ... соң алады. Алдын ала нәрестенің табанын арнайы сүлгілермен 1-2 мин ... ... одан ... табанын 70 % спиртпен өңделген стерильді сулықпен сүрту керек. қанның гемолизін болдырмау үшін қңделген табанды құрғақ стерильді ссулықпен қайта ... ... тесу орны ... ... ... ... дейін немесе шынашақтан өкшеге дейінгі орын (сурет 7 штрихталған аймақтар). Тесу тереңдігі 2-5 мм жоғары болмуы тиіс, егер тесі тереңдігі ... ... онда ... туындау қаупі болады [94].
Сурет 10 - Нәрестенің табанынан қан ... алу ... тек бір рет ... ... ... ... қан тамшыларын стерильді құрғақ тампонмен сүртеді. Екінші қан тамшыларын тест-бланкылерге жағады, бланкылерде домалақтанған жерге қан тамшыларын сіңетіндей жағдайда ... ... ... ... жерді қатты қысу гемолиз шақырады немесе ұлпалық сұйықтыққа қанның араласып кетуін тудырады [95].
Қан тек бланкының ... ... ғана ... ... ... ... қан тамшылары бір рет қана жағылуы тиіс. Егер қан ... ... ... оның ... ... ... болмайды. Егер қан тамшылар аз болса аз ғана аймақты екі жағынан да ... етіп ... ... дұрыс.
Бұл қан жұғындылары бірнеше ауру түрлеріне тексерілетіндіктен қан тамшылары 5 - тен кем ... ... Қан ... ... ... екі ... да бірдей болуыы керек.
Қан үлгілері бар бланкылер бөлме температурасында горизонтальды ... таза ... ... 3 ... ... ... Кептіру кезінде бланкілер бір-біріне тимеуі керек. кептіру жылдамдығын ұлғайту үшін ешқандай ... ... ( күн ... фен, ... ... ) ... болмайды [96].
Нәрестенің алмастыру картасында алынған қан тамшылары туралы ... Егер ... ... қан алынғаны туралы белгілену болмаса онда міндетті түрде ... ... ... ... ... ... емханасында стандартқа сәйкес қан тамшылары алынады. Кептірілген тест-бланкылері температуралық режим сақталлған күйінде арнайы неонатальды скрининг жүргізетін орталықтарға жіберіледі.
Емделушіні қан ... ... ... яғни ... ұсыныс бойынша орындамау тесттердің жалған оң немесе теріс шығуына бірден-бір себеп болады. Жалған оң көрсеткіштер қайтадан тексерісті ... ... яғни ол ... ... қолданылады және ата-ананы стерсстік жағдайға қалдырады. Жалған теріс көрсеткіштер нәрестені педиатрға көрсету кезінде белгілі бір ... ... ... ... ... ғана белгілі болады, бұл жағдайда нәрестенің ақыл есінің дұрыс дамымауы жүреді [97].
2.3 Зерттеу әдісі
Әрбір ДЕЛФИЯ ... ФА ... 960 ... ... ... ... қажетті реагенттерден тұрады.
Жиынтықтың сақтау мерзімі қораптың сыртқы жағында көрсетілген. Олар +2+8° С сақталады. Жиынтық құрамы бір реттік ашылу немесе ... ... тек 2 апта ғана ... ... ... ... әрбір жиынтық қаптамасының тіркеуінде көрсетілген. Нәрестедегі ФА мөлшерін анықтауға ДСҰ ... ... (80/558) ... 50-55% ... мен ... ... ... сау адамның қанынан дайындалған [98].
Жиынтық құрамына кірмейтін, ... ... ... ... ФА ... ... ... және құралдар жүйесінің кешенінің бір бөлігі болып табылады. ДЕЛФИЯ жүйесі негізгі жиынтыққа кірмейтін бірақ өте қажетті ... ... ... етеді:
* Уақытша келісіммен флюорометр+ принтер мен сыртқы компьютер
* Автоматты вошер - ... ... ... ... 1296-026)
* Автоматты шейкер - делфия плейтшейкер (кат.№1296-001 немесе 1296-003
* Автоматты панчер ... ... ... (1296-031) немесе валлак дбс панчер (1296-071) немесе 3 мм ... ... ... ... ... қол ...
* ... буфері мен үлгіні бөліп құюға арналған пипеткалар- эффендорф мультипипетка (1296-014), олардың 5 мл комби ұштары бар ... ... ... ... ретінде плейт диспансер делфия диспенсер юнитпен бірге (1296-041 немесе 1296-043) [100].
Делфия жүйесіне сонымен қатар қосымша мына ... ... ... көлемді құюға арналған дозалаушы пипетка;
* антидене мен үлгі ерітіндісін дайындауға қажетті НЭ ... ... ... құюға арналған пипеткалар;
* дистилденген су;
* жаңа туған нәрестелерден қан жұғындыларын алуға ... ... ... & Шуль №2992
Үлгі алу және оны сақтау:
ДЕЛФИЯ НЕОНАТАЛ ФА кит жаңа ... ... ... қан алу және оны ... ... ... қан ... арналған. Сарыауру (билирубин < 20 мг/дл) немесе майдың ... ... < 5000 мг/л) ... өз ... ... Қан ... ... кейін 2-6 күн аралығында алынады. Қан жұғындысы белгіленген дөңгелек ... ... ... ... ... мөлшерде қан жұғындысы бар жерге жабылады. Қан жұғындысын алған кезде дөңгелек жері қанға толық екендігіне көз ... ... қан ... ... бағытта, тікелей бағытталған күн сәулесінен қорғалған бөлме температурасында кем дегенде 3 сағат бойына кептіріледі. Сүзгі қағаздағы қанмен жұмыс ... ... қан алу ... ... және ... тасымалдағанда анықталған икемді қажет етеді [101].
Қан жұғындысын алуға Шляйхер & Шуль №2992 сүзгі қағаздарын қолдануға қажет. ... ала ... ... ... ... арналған.
Барлық науқастардың қан үлгілері жұқпалы ауруларға төзімді болып келеді.
Реагенттер консерват ... ... ... ... ... азиді металды жабындымен өзара әрекеттесуі негізінде азидті металл түзіледі. Азид металын қайта кері ... үшін өте көп ... ... жуу ... ... ... ... консерват ретінде натрий азидінен тұрады. Ұнтақ таму және теріге тию кезінде өте қауіпті. ... ... ... ... ... ... жергілікті бақылаушы ұйымның ережелерін сақтаңыз.
Анықтау хаттамасы:
Көшірмедегі әрбір анықтауды стандарт, бақылау, сонымен қатар, сынамалық үлгі ретінде ... ... ... ... ... ... қолданылған болуы қажет. Үлгілер мен реагенттер қолданғанға дейін бөлме температурасына (+20+25 С) бейімделген болуы қажет.
* Реагенттерді дайындау ... ... ...
Жуғыш ерітінді +2+25 C ... ... 2 апта ... ... таза ... 100 мл құю және дайын буферлі ерітіндіні рН=7.8 жасау үшін 2400 мл дистилденген су құю ... ... ... үлгі 1 ... ... қолдану және дайындау
Үлгінің қажетті көлемін 20 мкл үлгі концентратына 3 мл Нео-ТТГ инкубациялық буферін араластыра отырып бір стрипке ... ... ... ... ... дайындалуы қажет және Нео буфері жұмыс басталғанға дейін үлгі ерітіндісімен араласып кетпеуі өте маңызды.
Қолданылатын антисарысуды және үлгі ерітіндісін дайындау үшін бір ... ... ... ... ... ...
* ... стрипке арналған қажетті мөлшердегі микротитрлі стрипті апару (қалған стриптерді пластикалық қорапқа салып, жауып қою).
* Қайталанған сүзгі ... қан ... ... стандарттар, бақылаулар мен сынамалық үлгілер. Ол үшін автоматты немесе қол панчерлері қолданылады. Дисктерді тесу келесідей сызба бойынша ... Диск ... 3 ... жуық болады. Әрбір лункаға тек бір диск салынады.
* ДЕЛФИЯ плей шейкерді ... ... "Тез" (FAST) ... 10 ... ... ... 4 ... бойы баяу араластыру. Мұндай инкубацияны түнде шейкерсіз тоңазытқышта (+2- +8С) ... ... ... ... ... қадағалау. Тез араластыру сүзгі дисктен қан кешенінің толық экстрактысын алу кезінде қажет. Ал планшетті шейкерлеуден ... ... ... салу ...
* ... ... ДЕЛФИЯ диск ремувер немесе вакуумды сорғыштармен біріктірілген пастеров пипеткасының көмегімен ерітіндіні және сүзгі дисктерін алып тастау.
* №12 (жуу) бағдарламасы ... ... ... вошер көмегімен әрбір стрипті жуу және кептіру.
* ДЕЛФИЯ плейт ... ... ... ... ... ... ерітіндімен толтырып алғаннан кейін, реагентті флаконнан әрбір лункаға ЭППЕНДОРФ мультипипеткасын қолдана отырып 200 мкл ... ... құю және ... ... ... немесе оның жиынтықтарына тиіп кетуіне сақтану.
* "Ақырын" (slowly) ... 5 ... ... Егер сұйықтықтың күшті булануы болмаса, флюоресценция дабылының қарқыны бірнеше сағат ішінде күшейеді. Бірақ, 1 сағат ішінде ... ... ... ... ... ... өзара әсері болуы мүмкін, бірақ олай болу өте сирек кездеседі.
* Флюоресценция флюорометрде ... ... ... ... 12 деген нөмірді таңдап алу қажет, ол автоматты өлшеу мен нәтижені есептеу үшін қажет. Бағдарламаның ... ... №12 ... ... ... ерекшелігі:
* Бұл жиынтықтың ерекшелігі ДЕЛФИЯ жиынтығы сәтті, әрі толығымен жұмысқа қолданылады. Реагенттер бұл жиынтықта ... ... ... ... ... өлшемдері бірдей реагенттерді араластыруға болмайды. Реагенттерді флакондағы жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға ... ... ... ... дайындағанға дейін бөлме температурасында (+20- +25С) сақталуы тиіс. Мұздатылған үлгілер ақырын және өте ... ... ... ... ... еруі қажет.
* Стриптерді жуған кезде есте сақтаңыз, барлық стриптер суретте көрсетілгендей жоғарғы ... ... ... және ... толған болуы қажет. Стриптерді жуғаннан кейін, стриптердің ... ... ... Егер ... бірнәрсе қалатын болса, бірден планшетке көшіру және ... ... тесу ... ... ұзақ ... ... жуғыш ерітіндіде жатпауы тиіс. Жұмыс күні аяқталар кезде ... ... ... ... ... қажет. Жуғыш құралдар NaCl (30 г/л) ерітіндісімен жақсылап жуылуы, ... ... суда және 50% ... ... ... суда ... ... Күшейткіш ерітінді тек ЭППЕНДОРФ мультипипеткасымен ғана алынуы қажет және бірінші көлем толық араласу үшін алынып тасталады. Комбинааяқшаларды басқа ... ... ... үшін қолдануға болмайды. Жұмыс аяқталған соң ЭППЕНДОРФ мультипипеткаларын аяқшалары бар ... ... ... ... ... мен ... диспансер юнитті пайдаланар алдында оның нұсқауымен танысу қажет.
Нәтижесі туралы:
* ДЕЛФИЯ жүйесі нәтижелерді өңдеу және ... ... ... ... ... ... түрінде алуға мүмкіндік беретін бағдарлама болып табылады (толығырақ Мультиталк бағдарламасынан немесе флюорометр нұсқауынан қарау).
Калибровка: ... ... ... ... планшетке қоюға міндеттейді.
Сапалық бақылау:
Бақылау үлгілері сенімді нәтиже алу үшін ... ... ... ... Ал ... ... бір уақытта қойылады. Бақылау концентрациясының екі деңгейіде жиынтық құрамында болады. Бақылаулар бірден артық планшетті анықтағанда әрбір қойылымға ... ... ... ... қою ... ... ... өздерінің орта концентрациясы мен сенімді интервалын орнатады. Егер бақылау орнатылған зертхана қағидаларына сәйкес ... ... онда ... ... ... ... ... қатар, сапаны сырттай бақылау ұсынылады [104].
3. ЗЕРТТЕУ НӘТИЖЕЛЕРІ ЖӘНЕ ОЛАРДЫ ТАЛҚЫЛАУ
3.1 Иммунофлуориметриялық зерттеу ... ... жыл ... ... ... бойынша 20795 нәресте дүниеге келген, мұның ішінде неонатальды скринингтен өткен нәрестелер саны 20601 нәресте. Ал қалған 194 нәресте ... ... және ... өз ... ... скринингтен бас тартқан нәрестелер саны. Талдаудан жалпы Алматы қаласы бойынша 99,1% нәрестелер өтті (кесте 4). ... ... ... бойынша перзентхаларда туылған нәрестелердің жалпы саны және талдаудан өткен нәрестелер саны
Айы
Көрсеткіш
Қаңтар
Ақпан
Наурыз
Сәуір
Мамыр
Маусым
Шілде
Тамыз
Қыр-күйек
Қазан
Қараша
Желтоқ-сан
Жыл бойы
Перзент-хана
17
Талдау
537
395
503
506
586
776
742
348
565
644
596
637
6838
Нәресте-лер саны
537
395
503
513
593
779
757
351
573
656
602
639
6898
№5
Талдау
444
395
483
407
484
567
561
529
460
440
490
543
5803
Нәресте-лер саны
445
397
489
408
485
569
561
531
460
440
490
544
5819
№4
Талдау
245
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
245
Нәресте-лер саны
293
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
293
№3
ҚПО
Талдау
546
512
519
656
641
311
671
853
657
677
604
636
7283
Нәресте-лер саны
560
522
498
669
648
311
683
858
667
681
613
643
7353
Керуен Medicus
Талдау
26
28
34
32
31
37
46
47
56
30
33
32
432
Нәресте-лер саны
26
28
34
32
31
37
46
47
56
30
33
32
432
Барлығы
Талдау
1798
1330
1542
1601
1742
1667
2026
1809
1807
1811
1673
1795
20601
Нәресте-лер ... ... ... ... ішінен, яғни 20601 нәрестенің ішінен фенилаланин аминқышқылының концентрациясы ... 4 ... ... (кесте 5).
Кесте 5 - Алматы қаласы бойынша 2014 жылы жүргізілген иммунофлуориметриялық талдау нәтижелері.
Науқас нәресте
Перзентхана
Фенилал-анинның мөлшері
ФА мөлшері
1 ре-тест
ФА ...
2 ... ... көрсеткіші
Қалыпты мөлшерден ФА есе жоғары
1
2
7,06
26,58
22,01
18,55
9
2
2
17,33
18,77
18,01
18,03
9
3
17
2,03
5,48
6,02
4,51
2
4
3
4,10
3,66
4,53
4,07
2
Жалпы орташа жиілігі - ... ... ... бір ... анықталған әрбір нәрестеге жекелей толталып өтсек, бірінші ... ... ... 8 жұлдызында дүниеге келген. Нәрестенің алғашқы жалыпалама скрининг бойынша фенилаланин аминқышқылының ... 7,06 ... ... Ал ... ... ... ... мөлшері 2 мг/дл құрауы тиіс болатын. Осыған байланысты нәрестенің алдағы өмірінде ... ... ... ... ... ... қан жұғындысы алынды, яғни нәресте қанына ре-тест жүргізілді. Жалпы лабораторияда ре-тест екі рет жүргізіледі. Ре-тест қорытындысы бойынша ... қан ... ФА ... ... 26,58 ... және 22,01 ... құрады. Нәресте қанындағы фенилаланин мөлшері алғашқы жалпылама скринингте анықталған көрсеткіштен де ... ... ие ... ... байланысты нәрестеге фенилкетонурия деген диагнозға қауіптілігі бар деп ... ... ... ... нәресте сәуір айында дүниеге келген. Нәрестенің жалпы қан құрамындағы фенилаланин ... ... 17,33 ... ... ... нәтижесі бойынша фенилаланин аминқышқылының мөлшері анықталғандай қалыпты мөлшерден 9 есе ... ... ... Ал ... және ... ... ... 18,77 мг/дл және 18,01 мг/дл құрады. Осындай нәтижелерге байланысты нәресте генетик мамандарына ұсынылды.
Үшінші нәресте сәуір айының ... яғни 30 ... № 17 ... дүние есігін ашқан. Алғашқы жалпылама скрининг бойынша нәрестенің фенилаланин концентрациясы бойынша нәресте тек гиперфенилаланемия формасына тән көрсеткіш көрсеткен. Ре-тест нәтижесі ... ... ... 5,48 ... және ... ... ... нәтижесі 6,02 мг/дл құрады, нәрестенің қанындағы фенилаланин концентрациясы әрбір ре-тест жүргізілген сайын ұлғайғандығын көрсетеді. Нәрестенің қан құрамындағы фенилаланин ... не ... ... ... анықтау үшін, нәресте жедел түрде емхананың генетик мамандарына жіберілді.
Төртінші нәресте қарашаның 11-інде № 3 перзентханада дүниеге келген. ... қан ... ... ... ... 4,10 ... құрады. Бірінші және екінші ре-тест нәтижелері 3,66 және 4,53 мг/дл көрсетті. Нәресте тұрақты ... ... ... 2-8 ... ... болатын фенилкетонруия ауруының гиперфенилаланемия формасына нақты сай келеді. Бұл формада нәрестеге ұзақ уақытқа дейін диета ұстау міндетті емес, тек кей ... ... ... фенилаланин аминқышқылы жоқ тағамдарды алып тастайды. Сонымен қатар нәрестенің қан құрамы ай сайын жалпылама ... ... ... ... ... екі ... ғана гиперфенилаланемия деген диагностика жасалды, себебі бұл нәрестелердің қан құрамындағы фенилаланин концентрациясы 2 - 8 мг/дл ... ... ... ... ... 2 - 8 мг/дл аралығындағы форма гиперфенилаланемия болып табылады. Ал қалған екі ... ... ... формасына жатады. Бұл нәрестелерге арнайы фенилаланин аминқышқылы жоқ диета белгіленіп, ары қарай 1 жасқа дейінгі ай ... ... ... Одан ары ... медико-генетикалық орталық генетик мамандарына ұсынылып, әрбір сәбиді жекелей тексерістен өткізілді. Нәрестенің өмірінің алғашқы жылдары яғни ... ... ... ... ... ауруымен науқастанғанын анықтау аурудың симптомдарын болдырмаудың бірден бір жолы ... ... ... ... ... анықталған нәрестелердің фенилаланин аминқышқылының мөлшері 3,11 - 23,57 мкмоль/дл ... ... яғни ... ... ... (>2 мкмоль/дл) салыстырғанда 1,6 - 11,8 есе жоғары ... ... Ауру ... ... ем ... яғни ... ... болатын арнайы диета қолданылды.
+ Ретроспективті талдау нәтижелері
2014 жылғы қорытынды бойынша Алматы қаласында неонатальды скрининг қорытынды нәтижесінде 4 бала ... бұл ... ... 0,019% ... ... жылдармен салыстырғанда Алматы қаласында фенилкетонурия ауруының кездесу ... ... ... (8 ... Ал осының нәтижесінде Алматы қаласы бойынша 2014 жылғы статистикалық қорытынды бойынша фенилкетонурия ауруының жиілігі 1:5100 құрайды. Егер 9 ... ... ... ... онда ... ... фенилкетонурия ауруының кездесу жиілігі 0,007 құрайды, ал ... ... 1:13500 ... Бұл ... ... ... ... кездесу жиілігінен төмен екендігін көрсетеді.
Қазақстан бойынша фенилкетонурия ауруының кездесу ... 1:6980 ... ... ... ... ... сай аурудың кездесу жиілігі 2 есеге төмен екендігі нақтыланды. ... 6 - ... ... ... ФКУ ... ... жылдардағы кездесу жиілігі
Жылдар
Фенилаланин
скринингі
(жалпы нәрестелер саны)
ФКУ анықталған нәрестелер саны
Кездесу жиілігі
(%)
1
2
3
4
2006
25783
1
0,004
2007
12945
1
0,008
2008
32144
1
0,003
2009
34601
2
0,006
2010
34476
2
0,006
2011
34539
2
0,006
2012
36658
4
0,011
2013
39017
3
0,008
2014
20601
4
0,019
Барлығы
270764
20
0,007
Қазақстанда фенилкетонурия ... ... ... ... ... ... 1:6980 құрайды. Қазақстанда фенилкетонурия ауруында стандартты түрде саналатын РАН генінің мутациясы басқа елдердің популяциясымен салыстырғанда айырмашылығы жоғары. ФКУ науқастардың көпшілігі ... ... ... R408W және R261Q, IVS12ntl ... кездеседі. Бұдан басқа, РАН генінің 7 экзонында полиморфзимі анықталған, бұл полиморфизм РАН белогының функциялық өзгерісін туындатпайды. R408W және R261Q ... дені сау ... ... ... ... ұлтының популяциясында гетерозиготалы тасымалдаушылардың аз екендігін байқатады. Этникалық құрам жағынан Қазақстан Республикасында аурудың кездесу жиілігі 100 000 ... ... 0,69 ... ... және ... 1,56 ... [90]. ... жылғы қортыдын бойыншада жалпы анықталған нәрестелердің ішінде қазақ отбасының кездесуі мүлде байқалған жоқ. Қазақстан Республикасындағы орыс және өзге ұлт өкілдерінің осы ... ... ... ... ... болғандығымен түсіндіріледі.
Сурет - 11. Алматы қаласы бойынша ФКУ ауруының соңғы жылдардағы кездесу жиілігі
ҚОРЫТЫНДЫ
Фенилкетонурия ауруына жалпылама скрининг жүргізудің негізгі мақсаттары оң ... ... ауру ... келешекте ауыр ақыл ойдың дамуына байланысты зардаптардың алдын алу. Фенилкетонурия ... оң ... ... ... сәби ... фенилаланин аминқышқылы жоқ диета түріне алдын ала ... ... ... ... ... қалыпты дамуына көмек беру. Егер нәресте ерте жасынан фенилаланині жоқ диета түрін қолданып, яғни ... ... ... ... ... ... ... дамуына ешқандай ауыр ақаулар болмайды. Қазіргі кезде әлем бойынша фенилкетонурия ауруының кездесу жиілігі 1:10000 құрап отыр, осының ішінде Қазақстан Республикасындағы ... ... ... ... 1:6100 құрайды.
Флуориметриялық әдіс бойынша нәрестелердің қан құрамындағы фенилаланин аминқышқылының концентрациясы анықталды. ... ... ... ... 20601 ... ... скринингтен өткізілді. Талдаудан өткен нәрестелердің ішінен 4 баланың қан ... ... ... ... ... дан (2 ... ... болды. Анықталған нәрестелердің 3 реттік қайталау тестінен кейінгі орташа көрсеткіші 4,09 мг/дл; 13,53 ... 18,03 ... ... ... ... арнайы фенилаланинсіз диета белгіленіп, медико-генетикалық орталықтың генетик мамандарына ... ... ... ... ... ... ... 2014 жылғы қорытынды алдыңғы жылдармен салыстырғанда фенилкетонурия ауруының кездесу жиілігінің жоғарылағандығы байқалды. 2013 жылы ... ... ... ... кездесу жиілігі 0,008 % болса, 2014 жылы 0,019% құрады.
Жұмыстың негізгі қорытындылары:
* Алматы қаласы бойынша фенилкетонурия ауруының кездесу жиілігі 0,019% ...
* ... ... 3,11 - 23,57 мг/дл аралығында байқалды. Қaлыпты мөлшерден 1,6 - 11,8 eсe жoғapы бoлды
* ... ... ... бoйыншa Aлмaты қaлaсындa нәpeстeлep aрaсындa фaнилкeтoнypияның opтaшa жиiлiгi 1:13000 apaлығындa бaйқaлды.
БЕЛГІЛЕР МЕН ҚЫСҚАРТУЛАР
ФА - ... ... ... - ... ... - ... ... - орталық нерв жүйесі
ГФА - гиперфенилаланемия
ДНҚ - ... ... ... - ... ...
ДСҰ - Денсаулық сақтау ұйымы
Г - грамм
Мл - ... ... ... ... Blau N., van Spronsen F.J., Levy H.L. ... Lancet. 2010; 376: 1417 - 1427
* Baranov A.A., Borovik T.E., Ladodo K.S., Bushueva T.V., Maslova O.I., ... L.M. et al. ... produkty ... pitaniya dlya detei s ... Metod. pis'mo ... Health Products for Children with ... ... Letter]. Moscow, 2012. 83 p.
* Harding C.O., Blau N. Advances and challenges in phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis. 2010; 33 (6): 645 - ... ... М.Г. ... гена ... у ... ... и в популяциях республики казахстан // дис.канд.биол.наук. - Уфа. - ... ... С.Ж., ... В.Л. ... биология. Оқулық/ҚР. Новосибирск: Семей МУ, 2003. - 216 ... ... Б. & Valle, Д. ... биология и болезни. Анну. Rev. геномики Hum. Genet. 1, 1-19 (2000).
* Хименес-Санчес, Г., Дети, Б. & Valle, Д. в ... и ... ... ... ... (ред Scriver, Cr, Beaudet, Al, Sly, WS & ... Д.) ... Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Н. Молекулярная биология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов, ... ... ... ... Әбилаев С.А. Молекулалық биология және генетика. Шымкент.2008, 544 с.
* http://vmede.org/sait/?page=5&id=Genetika_stomat_yanushevish_2009&menu=Genetika_stomat_yanushevish_2009
* http: ... ... Л.М. ... ... ... // ... ... сoвремeнной биoлoгии и биoтехнологии / 59 республик. науч. конф. молодых ученых и студентов. - Алматы, 2005. - С. ... ... А.П., ... Г.Л., ... клинические рекомендации по диагностике и лечению фенилкетонурии автореф. ... канд. мед. ... ... - ... ... медицины труды Академии мед. наук Украины. 2006. - 20 ... ... П.В., ... С. А., ... И. Г., и ... Исследования уровня фенилаланина в моче// Материалы Международного конгресса здоровье и образование в XXI ... ... ... ... - М.: - 2007. - С. 725- ... ... Т.А., ... М.Ю., Щемелина Т.Н. Фенилкетонурия прошлое, настоящее и будущее // Медицинская генетика: Тезисы доклады международной ... 10-11 ... - М., 2001. - С 118-120. ... www.med-gen.ru
* www.med-gen.ru/docs/phenylketonuria.pdf
* http://bibliofond.ru/view.aspx?id=459502
* http://vmede.org/sait/?page=6&id=Genetika_klin_bo4kov_2011&menu=Genetika_klin_bo4kov_2011
* Медицинская и клиническая генетика для стоматологов: учебник для ... / Под ред. О.О. ... - 2009. - 400 ... ... ... 2005ж 230 ... http://humbio.ru/humbio/har/000cd2a5.htm#000a08d4.htm
* http://www.med-gen.ru/docs/phenylketonuria.pdf
* http://simptom.org/fenilketonuriya-simptomy-lechenie-diagnostika-foto/
* Lord B, Ungerer J, Wastell C. Implications of resolving the diagnosis of PKU for parents and ... J. Pediatr. Psychol. 2008; 33: 855 - ... Harding CO, Blau N. Advances and ... in ... J. Inherit. Metab. Dis. 2010; 33: 645 - ... Е.М. Мастюкова, А.Г. Московкина. Основы генетики. - М. ВЛАДОС, 2005. - 367 ... ... Webster D. et al. Tyrosine ... for ... // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. V. 8: ... ... ДНК ... человека консорциума. Начальная последовательность и анализ человеческого ... ... ... ... ... SE & McKusick, В. А. OMIM проходит ген знак 1000 заболеваний. Природа Жене. 25, 11 ... ... Ahring K, ... A, Dokoupil K, Gokmen-Ozel H, Lammardo AM, MacDonald A, Motzfeld K, Nowacka M, Robert M, van Rijn M: Blood ... control in ... a survey of 10 European centres. Eur J Clin Nutr 2011, ... ... Sahai I., Marsden D. Newborn ... // Crit Rev Clin Lab Sci. 2009. 46 (2). P 55-82.
* Денисенкова Е. В., Бочков Н. П., ... Н. Ю. и ... ... ... ... на ... болезни в городе Москве. Медицинская генетика. 2008. 7 (6). С. 3-11.
* Врожденные ... В кн.: ... по ... / Под ред. А. А. Баранова, Б. С. ... Р Р. ... М., 2007. 544 ... http://humbio.ru/humbio/har/000a08d4.htm
* Guldberg P, Rey F., Zschocke J. et al. European ... study of ... ... ... ... of 105 mutations and f general system for genotype-based prediction of metabolic phenotype // Am J Hum Genet. 1998. 63 (4). P ...
* ... A., Ponzone A., Curtius H. ... ... of ... ... // J Inher Metab Dis. 1985. 8 (1). P. 34-38.
* Matalon R., Koch R., Michals-Matalon K. et al. ... ... ... ... ... // Genet Med. 2004. 6 (1). P 27-32.
* ... Dianzani I., de Sanctis L., Smooker P et al. ... reductase deficiency: Physical stricture of the QDPR gene, ... of two new ... and ... ... // Hum Mutat. 1998. № 12. P 267-273.
* С.А. ... ... Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению фенилкетонурии Москва 2013. С.10-12
* http://www.neuronet.ru/bibliot/semiotika/11_2.html
* Burgard P, Schmidt E, Rupp A, ... W, Bremer HJ: ... ... of the patients of the German Collaborative Study of children treated for phenylketonuria. Eur J Pediatr 1996, ... 1): ... ... BA, ... AF, van der Meere JJ, van der Molen MW, Huisman J, de Jong LW, Slijper FM, Verkerk PH, van Spronsen FJ: ... and school achievement in patients with early and continuously treated phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 2000, 23:548-562.
* Depondt E, Evans S, Daly A, ... C, ... AA, ... JM: Breast feeding in IMD. J Inherit Metab Dis 2006, ... http://doctorspb.ru/articles.ph0p?article_id=936
* EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and ... (NDA): ... Opinion on Dietary ... Values for fats, ... ... fatty acids, ... fatty acids, ... fatty acids, trans fatty acids, and cholesterol. EFSA J 2010, 8:1461.
* Verduci E, Agostoni C, Biondi ML, Radaelli G, ... M, Riva E ... B gene ... and plasma lipid levels in phenylketonuric children. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004, ... Sanjurjo P, ... L, ... Soriano J, Vilaseca A: ... fatty acid status in patients with ... J Inherit Metab Dis 17 1994, 17:704-709.
* Galli C, Agostoni C, Mosconi C, Riva E, Salari PC, ... M: Reduced plasma C-20 and C-22 ... fatty acids in children with ... during dietary intervention. J Pediatr 1991, 119:562-567.
* Giovannini M, Biasucci G, Agostoni C, Luotti D, Riva E: Lipid status and fatty acid ... in ... J Inherit Metab Dis 1995, ... Burdge GC, Wootton SA: ... of ... acid to ... docosapentaenoic and docosahexaenoic acids in young women. Br J Nutr 2002, 88:411-420.
* Schaeffer L, Gohlke H, Muller M, Heid IM, Palmer LJ, Kompauer I, ... H, Illig T, Koletzko B, Heinrich J: Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their ... ... are associated with the fatty acid composition in phospholipids. Hum Mol Genet 15 2006, 15:1745-1756.
* Koletzko B, Lien E, Böhles H, Campoy C, Cetin I, Decsi T, ... JW, Dupont C, Forsyth S, Hoesli I, ... W, ... A, Putet G, Secher NJ, Symonds M, ... H, Willatts P, Uauy R: World ... of ... Medicine Dietary Guidelines Working Group, The roles of long-chain polyunsaturated fatty acids in ... ... and infancy: review of current ... and ... ... J Perinat Med 2008, ... Farquharson J, Jamieson EC, Abbasi KA, Ainslie Patrick WJ, Logan RW, Cockburn F: Effect of diet on the fatty acid ... of major ... of infant cerebral cortex. Arch Dis Child 1995, ... Infante JP, Huszagh VA: Impaired ... (20:4 n-6) and docosahexaenoic (22:6 n-3) acid ... by ... ... as etiological factors in the neuropathology of phenylketonuria. Mol Gen Metab 2001, 72:185-198.
* Leuzzi V, ... S, ... F, Garzia P, ... G, ... N: ... visual impairment in phenylketonuria. A neurophysiological study (VEP-P) with clinical, biochemical, and neuroradiological (MRI) ... J Inherit Metab Dis 1998, ... Smith I, Knowles J: ... in early treated ... a systematic review. Eur J Pediatr 2000, 159(Suppl 2):S89-93.
* Agostoni C, Harvie A, ... DL, ... C, Cockburn F, ... M, Murray G, Harkness RA, Riva E: A ... trial of longchain polyunsaturated fatty acid supplementation in infants with phenylketonuria. Developmental Medicine & Child ... 2006, ... Agostoni C, Massetto N, Biasucci G, Rottoli A, ... M, Bruzzese MG, ... M, Riva E: Effects of ... ... fatty acid ... on fatty acid status and visual function in treated children with hyperphenylalaninemia. J Pediatr 2000, 137:504-509.
* Agostoni C, Verduci E, Massetto N, Fiori L, Radaelli G, Riva E, ... M: Long terms effects of long chain ... fats in ... ... Arch Dis Child 2003, ... Beblo S, ... H, Muntau AC, Mueller-Felber W, Roscher AA, Koletzko B: Fish oil supplementation improves visual evoked potentials in children with ... ... 2001, ...
* Beblo S, ... H, ... H, Muntau AC, Koletzko B: Effect of fish oil ... on fatty acid status, ... and fine motor skills in children with ... J Pediatr 2007, ... Koletzko B, Beblo S, ... H, Hanebutt FL: Omega-3 LC-PUFA supply and ... outcomes in children with ... (PKU). J Pediatr ... Nutr 2009, 48(Suppl ... Feillet F, Agostoni C: Nutritional issues in treating phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 2010, 33:659-664.
* Laclair CE, Ney DM, MacLeod EL, Etzel MR: ... and use of ... for ... ... of ... J Food Sci 2009, 74:E199-206.
* Т.Э. Боровик, К.С. Ладодо Лечебное питание при наследственных нарушениях обмена (Е70.0-Е74.2). В кн. ... ... ... ... ред. М.: МИА, 2008: 330 - ... Lim K, van Calcar SC, Nelson KL, Gleason ST, Ney DM: ... ... foods and beverages can be made with glycomacropeptide from cheese whey for individuals with PKU. Mol Genet Metab 2007, ... Ney DM, Hull AK, van Calcar SC, Liu X, Etzel MR: Dietary ... supports growth and reduces the ... of ... in plasma and brain in a murine model of ... J Nutr 2008, 138:316-322.
* Van Calcar SC, MacLeod EL, Gleason ST, Etzel MR, Clayton MK, Wolff JA, Ney DM: Improved ... ... of ... by using a diet containing glycomacropeptide compared with amino acids. Am J Clin Nutr 2009, ... MacLeod EL, Clayton MK, van Calcar SC, Ney DM: ... with ... compared with amino acids ... plasma ghrelin levels in ... with ... Mol Genet Metab 2010, ... Christensen HN: Metabolism of amino acids and proteins. Ann Rev Biochem 1953, 22:235.
* Van Spronsen FJ, De Groot MJ, Hoeksma M, ... DJ, Van Rijn M: Large neutral amino acids in the ... of PKU: from theory to ... J Inherit Metab Dis 2010, 33:671-676.
* Pietz J, Kreis R, Rupp A, Mayatepek E, Cboesch D, Bremer HJ: Large neutral amino acids block ... ... into brain tissue in patients with ... J Clin Invest 1999, ... Koch R, Moseley MD, Yano S, Nelson M, Moats RA: Large neutral amino acid therapy and ... a promising approach to treatment. Mol Genet Metab 2003, 79:110-113.
* Вахарловский В.Г., Романенко О.П., ... В.Н. ... в ... педиатра: руководство для врачей. - СПб.: Феникс, 2009. - 288 ... Matalon R, ... K, Bhatia G, Burlina AB, Burlina AP, Braga C,Fiori L, ... M, Grechanina E, Novikov P, Grady J, Tyring SK, Guttler F: Double blind placebo control trial of large neutral amino acids in ... of PKU: effect on blood ... J Inherit Metab Dis 2007, ... ... S, Ghosh-Jerath S, Thompson S, Rocca A, Joy P, Kemp A, Rae C, Green K, Wilcken B, ... J: The effects of large neutral amino acid ... in PKU: an MRS and ... study. Mol Genet Metab 2007, ... Zurflüh MR, Zschocke J, Lindner M, Feillet F, Chery C, Burlina A, Stevens RC, Thöny B, Blau N: ... genetics of tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. Hum Mutat 2008, 29:167-175.
* Harding CO, Blau N: Advances and ... in ... J Inherit Metab Dis 2010, ...
* ... A, Ahring K, ... H, Lammardo AM, ... K, Robert M, César Rocha J, Van Rijn M, ... A: Adjusting diet with sapropterin in phenylketonuria: what factors should be considered? Br J Nutr 2011, 5:1-8.
* Gassió R, Vilaseca MA, ... N, Boix C, Fusté ME, ... J: ... ... in patients with ... in long-term treatment with tetrahydrobiopterin. Mol Genet Metab 2010, 99:S75-78.
* ... CN, Kang TS, Games A, Scriber CR, Stevens RC: ... of orally ... PEGylated phenylalanine ammonia lyase in mice for the treatment of Phenylketonuria. Mol Genet Metab 2011, 104:249-254.
* http://www.aif.ru/health/children/1480632
* ... Ж.Ш., ... A. ... взгляд нa пpoблeмy фeнилкeтoнypии y дeтeй диaгнoстикa, клиникa, лeчeниe // Гeнeтичeскиe и биoэнepгeтичeскиe исслeдoвaния ... - ... 1982. - С. ... ... С. С., ... A. M. ... кypс гeнeтики. - М.: Aгpoпpoмиздaт, 2004. С. 252.
* http://biol50.narod.ru/present/9_class/elektiv/lekcii/4_citogeneticheskii_metod.doc
* Гeнeтичeскиe ... ... к ... ... бepeмeннoсти paнних сpoкoв / Бeспaлoвa O.Н. и дp. // Ж. aкyш. и жeн. ... -- 2001. -- №2. -- ... ... Н.A. ... и ... ... ... биoлoгии и экoлoгии, Фyндaмeнтaльныe нayки и пpaктикa Т.1. -2010. - http://tele-conf.ru/nasledstvennyie-morfologicheskie-kletochnyie-fakto/obzor-issledovaniy-polovogo-hromatina.html
* Aмaнжoлoвa Л.E. Жaлпы жәнe мeдицинaлық гeнeтикaның ... ... A., 2006, ... ... A.П., Кyкeс В.Г., Сычeв Д.A. Oснoвы клиничeскoй фapмaкoгeнeтики // ... в ... ... / пoд peд. М.A. ... - М.: ... 2004. - С. ... ... В.И., Бapышникoвa E.В., Билeвa Дж.С. и дp. Гeнeтикa: yчeбник для вyзoв / пoд peд. В.И. ... - М.: ... 2006. - 639 ... ... Г.P. ... клиничeскoй гeнeтики: yчeбнoe пoсoбиe. - 2-e изд., пepepaб. и дoп. - М.: Высшaя шкoлa, 2001. - 234 с
* ... М.В., ... ... нapyшeния экспpeссии гeнoв и нaслeдствeннaя пaтoлoгия y ... // ... в ... ... / пoд peд. М.A. Пaльцeвa. - М.: Мeдицинa, 2004
* Стpeльникoв В.В., Зaлeтaeв Д.В. Мoлeкyляpныe ... ... ... ... ... ... // ... - мeдицинe. Нayчнoe издaниe / пoд peд. В.И. Ивaнoвa, Л.Л. Кисeлeвa. - М.: ... 2005. - С. ... ... Ю.М., Хaмaгoнoвa E.Г., Гyбapeв М.И. Иммyнoлoгия и иммyнoгeнeтикa ... - М.: ... 2002. - 128 ... өнімдepді eмдік тaғaмдapғa eнгізy әдісі
Apнaйы ФA aминқышқылы жoқ қoспaлapды тaмaқтaнy paциoнынa жaйлaп eнгізeді, 7 -14 күн ішіндe, ... ... 1/5-1/10 ... ... ... ... ... aнa сүтін нeмeсe бeйімдeлгeн жaсaнды қoспaны aзaйтaды. Apнaйылaнғaн өнімді әpбіp ... ... aнa ... ... жaсaнды сүт өнімдepінe қoсaды.
Сүзілгeн сүт өнімдepін нeмeсe қaлпынa кeлтіpілгeн сүт қoспaлapын қaйнaтылғaн сyдa нeмeсe бaлaлapғa apнaлғaн тaғaмдapдaғы ... сyмeн ... ... ... ... ... бaйлaныстыpaды, oсыдaн кeйін тaғaмның жaлпы көлeмі нayқaстың жaсымeн сaй кeлyі қaжeт. Apнaйылaнғaн тaғaмды әpбіp тaмaқтaнy aлдындa дaйындay кepeк. ... ... диeтa ... бaсқa дa ... бoлyы ... Eгep ... қaн құpaмынндaғы ФA aминқышқылының кoнцeнтpaциясы өтe жoғapы бoлсa (900-1200 мкмoль/л), eмдік диeтaғa ayыстыpмaй тұpып бaлaны 2-3 күн ... тeк қaнa ... ФA ... жoқ ... ... қaжeт. Бұл қaндaғы ФA мөлшepін интeнсивті түpдe төмeндeтyгe әсepін тигізeді. Oсыдaн кeйін яғни қaндaғы фeнилaлaнин aминқышқылыныі кoнцeнтpaциясы өз ... ... сoң aнa ... ... ... ... сүтті қoспaлapды қaйтa тaмaқтaнy paциoнынa қoсyғa бoлaды. Қaндaғы ФA aминқышқылының мөлшepін төмeндeтy мaқсaтындa ұзық yaқыт бoйынa apнaйылaнғaн фeнилaлaнинсіз қoспaлapмeн бaлaны ... ... ... ... ... ... ... жәнe иммyндық жүйe төмeндeйді дe,дaмy пpoцeсі тeз apaдa бұзылaды.
Бaлaны eмдік диeтaғa ... ... ... ... жәнe тaбиғи бeлoкты тaғaмдapмeн eсeптeп, химиялық құpaмын eсeптeп, бaлaның жaсынa сaй eтіп бepілyі кepeк.
Диeтaны ұсынy кeзіндe бaлaны жeкe тұлғaлық ... жәнe ... дeгeн ... oның ... eскepy қaжeт. 1 жaстa бaлaның тaмaқтaнy paциoнынa apнaйылaнғaн қoспaлapды жaйлaп eнгізy қaжeт. Лдыңғы тaбиғи өнімдepді 1/4-1/5 бөлігін aлып ... ... ... ... ... өнімдepді қoю қaжeт. Apнaйы өнімдepді яғни диeтaлық тaғaмдapды 3-4 күн apaлaстыpып бepy ... ... ... ... бepy ... ... жaсынa жәнe сaлмaғынa мaңызды көңіл бөлy кepeк.

Қызыл тізімдepі
(қoлдaнyғa бoлмaйтын өнімдep )
Eт жәнe eт өнімдepі
Қoй, сиыp, ... құс ... ... ... ... ... ... пaштeттep, қысқa шұжық, құс eтінeн шұжық, сyбөнімдep ( бayыp, бүйpeк, жүpeк жәнe т.с.с.) eттік дeликaтeстep т.с.с.
Бaлық жәнe бaлық өнімдepі ... ... жәнe ... өнімдep жәнe мұздaтылғaн қнімдep, бaлық кoнсepвілepі жәнe бaлық тaяқшaлapы, кpeвeткaлap, мoллюскaлap, әpтүpлі бaлық өнімдepінeн жaсaлғaн пaштeттep, шaяндap.
Іpімшік жәнe ... ... ... ... ... жәнe ... қaтты жәнe жұмсaқ түpлepі, бaлқытылғaн іpімшіктep, іpімшік пaстaлapы.
Нaн жәнe нaн өнімдepі
Ұн (бидaй, сұлы, қapaқұмық,) aқ нaн жәнe қapa, нaн ... тoқaш ... ... пиpoг ... ... ... тopттap.
Жapмa жәнe жүгepі
Қapaқұмық жapмaлapы, тapы, тaлқaн, ұнтaқ жapмa, apпa, жapмaлapы.
Сoя өнімдepі
Сoя ұндapы, сoя ... (eт ... ... жәнe ... кeң ... ... ... пoп-кopн.
Жұмыpтқa
Жұмыpтқaның бapлық түpлepі.
Жaңғaқтap
Жaңғaқтың бapлық түpлepі
Сapы тізім (шeктeyлі мөлшepдe ғaнa қoлдaнy қaжeт)
Өнімнің мөлшepі 50 мг фeнилaлaнинді құpaйды
Сүт жәнe сүт ... ... aйpaн, ... ... құpaмы 2,8г/100 мл) - 30 мл
Қaнт қoсылғaн қaйнaтылғaн сүт - 15 мл ... - 30 мл ... ... - 120 мл ... - 35 мл ... 35% мaйлылықтaғы - 45 мл
Кілeгeй 10% мaйлылықтaғы - 30 мл
Жapмa жәнe жapмa өнімдepі
Күpіш ... - 45 ... ... ... - 35 ... ... - 15 г
Көкөністep
Мyндиpдeгі қaйнaтылғaн кapтoп - 80 г
Фpи кapтoптapы нeмeсe қyыpылғaн - 55 г ... - 45 г ... ... ... ... - 10 г ... қaйнaтылғaн қыpыққaбaт - 30 г
Қaйнaтылғaн бpoккoли - 30 г ... ... - 35 г ... ... ... ... - 60 г ... қoспaсы - 50г
Aсбұpшaқ кoнсepвісі - 30г
Жaсыл тізімдep
(бoс түpдe диeтaдaн ... ... ... жәнe ...
Жaңa ғaнa жинaлғaн нeмeсe кoнсepвілeнгeн (нeмeсe қaнттa дaйындaлғaн) жeмістep: өpік, aйвa, aнaнaс, aпeльсин, қapбыз, жүзім, гpaнaт, aлмұpттap, гyaвa, ... қapa ... ... ... ... ... бүлдіpгeн, мaнгo, мaндapыиндep, шaбдaлы, қapa өpік, қapaқaт тeк қaнa бaлғын түpі, тepн, aлмaлap, жeміс-жидeк сaлaты, қaнттaлғaн ... жәнe ... жәнe ... көкөністep
Бaклaжaндap, қызaнaқ, кeз-кeлгeн жaсыл көкөніс өсімдіктep, шaлғaм, қияp, сәбіз, бұpыш ... ... сapы жәнe ... payғaш, қызылшa, aсқaбaқ, мapинaттaлғaн пияз, сapымсaқ, көкөністep
Қaнт жәнe тәттілep
Қaнт, фpyктoзa, глюкoзa, сүтті қaнт, ... ... бaл, ... мapмeлaд, тәтті мұздap, бaлмұздaқ, тәтті мaқтa
Сyсындap
Ішeтін сy, сoның ішіндe гaздaлғaн жәнe гaздaлмaғaн, минepaлды сyлap, ... ... чaй жәнe қapa кoфe ... ... - aгap, ... ... ... смoлaлapы - кaмeди, тaғaмдық apoмaтизaтopлap жәнe бoяғыштap (вaниль, ... ... ... ... ... нaзapынa!
* Бaнaндap, құpғaқ жeмістep, opгaнизмгe фeнилaлaниннің мөлшepін aйтapлықтaй ұлғaйтaды. Тeк қaнa күнінeн біp peт oсы ... ... ... Тaғaмның этикeткaсын әpқaшaн oқып, бeлoктық құpaмынa нaзap ayдapy кepeк.
* Әpқaшaн тaғaмның құpaмындa aспapтaмның ... қapaп, ... ... нaзap ayдapy ... Eгep ... ... бoлмaсa мұндaй тaғaмдapды қoлдaбaғaн дұpыс.

Пән: Медицина
Жұмыс түрі: Дипломдық жұмыс
Көлемі: 51 бет
Бұл жұмыстың бағасы: 1 300 теңге









Ұқсас жұмыстар
Тақырыб Бет саны
Моногендік және полигендік аурулар адамның тұқым қуалайтын аурулары8 бет
Астық тұқымдастардың тат ауруларына тұрақты гендері9 бет
Жүректің ишемиялық ауруына ксенобиотиктер детоксикациясына қатысатын гендер әсері24 бет
Медициналық генетика және кейбір тұқым қуалайтын аурулардың алдын алу мен емдеу. Гендік терапия9 бет
Адам генетикасын зерттеу әдістері14 бет
Ет, құс, жұмыртқа және олардың өнімдерінің химиялық қауіпсіздігінің көрсеткіштері15 бет
Жүрекше аралық перденің мүкістігі15 бет
Трансгенді өнімдер5 бет
Тұқым қуалайтын аурулар туралы56 бет
Харди – Вайнберг заңы. Популяциялар динамикасы4 бет


+ тегін презентациялар
Пәндер
Көмек / Помощь
Арайлым
Біз міндетті түрде жауап береміз!
Мы обязательно ответим!
Жіберу / Отправить


Зарабатывайте вместе с нами

Рахмет!
Хабарлама жіберілді. / Сообщение отправлено.

Сіз үшін аптасына 5 күн жұмыс істейміз.
Жұмыс уақыты 09:00 - 18:00

Мы работаем для Вас 5 дней в неделю.
Время работы 09:00 - 18:00

Email: info@stud.kz

Phone: 777 614 50 20
Жабу / Закрыть

Көмек / Помощь