Глаукомамен ауыратын науқастардың миоцилин геніндегі G367R, Q368X және G399V мутацияларын анықтау

КІРІСПЕ 5
НЕГІЗГІ БӨЛІМ 5
1. Әдебиетке шоу
1.1. Глаукома 5
1.2. БТГ, БЮГ,БАБГ дамуына тұқым қуалаушы факторлардың
рөлі туралы заманауи көзқарас 13
1.3. Глаукоманың молекулалық генетикасы 16
1.4. MYOС гені миоцилин белогының құрылысы 21
1.3. Миоцилин белогының функциясы және глаукома
патогенезіндегі рөлі 23
1.4. МYOС геніндегі мутациялар 28
1.5. Глаукоманың дамуына жауапты CYP1B1 гені және Р450 цитохром
белогының құрылысымен осы гендердегі зерттелген мутациялар 30
2. Зерттеу материалдары және әдістері 34
2.1. Зерттеу объектілері 34
2.2 Глаукомамен ауыратын науқастардың қан үлгісінен ДНҚ.н
фенольды әдіс арқылы бөліп алу 34
2.3 Полимеразалық тізбекті реакция әдісі 34
2.4. Агорозалы гельді дайындау 37
2.5 Полиакриламидті гель дайындау (ПААГ) 37
2.6 Рестрикционды анализ 38
2.7 Алынған нәтижелерді статистикалық талдау 40
3. Зерттеу нәтижелері 41
3.1 Глаукоманың тұқымқуалаушы түріне шалдығуға күдікті
біріншілік науқастарды бөліп алужәне науқастарға клиникалық
тексеруден өткізу. 41
3.2. Алынған нәтижені талқылау 47
4 Талқылау 50
ҚОРЫТЫНДЫ 52
ПАЙДАЛАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ 53
Қазіргі таңда біріншілік глаукома мәселелері медициналық-әлеуметтік мәнге ие болып, офтальмология саласында басымдылыққа ие бағыттардың бірі болып саналады. Дүние жүзінде соқыр науқастар арасында глаукомамен ауыратындардың саны 5 млн асады. Әртүрлі авторлардың мәліметтеріне жүгінсек 67-105 млн аса адам глаукомамен ауырады ал, Бүкіл дүние жүзілік денсаулық сақтау ұйымының пайымдауынша олардың саны 2030 жылға қарай екі есеге артады [2-4]. Глаукома кезінде көру функциясы өз қабілетін жояды, осыған байланысты дер кезінде емдеу және диагноз қою маңызды болып отыр. Глаукоманы диагностикалау және терапия шараларын қолданудың қажеттілігі соңғы 20 жыл ішінде глаукомамен ауыратын науқастардың 27%-дан жоғарысы бір көзінен соқыр болып қалатындығын, олардың 9%-да екі көзінің де соқыр болып қалуы, гипотензивті емдеу фонында 4,4 %, ал емдеу шаралары жүргізілмеген жағдайда 9% соқырлыққа алып келетіндігі байқалды [5,6].
Қазақстан Республикасының Президенті Н.Ә. Назарбаевтың халыққа жолдауында (2007) денсаулықты реформалау және мемлекеттік бағдарламалар басымдылыққа ие тапсырмаларында, адамдарды қоғамнан оқшаулайтын аурулардың түрлерін зерттеуге бағытталған ілгері ғылыми зерттеулердің қажеттілігін атап өтті. Осындай аурулардың ішінде ерекше орын алатын заманауи генетиканың медициналық генетиканың ірі саласының негізгі құралы болып саналатын - тұқымқуалаушы патологиялар жатады. Осы салада жүргізілген зерттеулер арқасында адамның геномы шешілді, бұл генетиктер мен клиницистердің потенциялының, интеграциясының қажеттілігі болып қана қоймай, сонымен бірге XXI ғасырда медициналық молекулалық медицина ретінде дамуына негіз салынды. Кейбір мультифакторлы ауруларға бейім генетикалық факторды анықтау медициналық генетиканың өзекті мәселелерінің бірі болып отыр. Осыған байланысты біздің зерттеулеріміз көру мүшесінің кейбір тұқымқуалаушы ауруларының генетикалық табиғатын зерттеу болып табылады, атап айтқанда, Қазақстан емханаларында бақылауда тұратын глаукомамен ауыратын науқастарда сондай-ақ глаукоманың фенотипті белгілеріне маңызды патогенді гендерді анықтау.
Заманауи офтальмологиялық мәселелерінің бірі – глаукомаға ерте диагноз қою тәсілін құрастыруға және гентикалық негізделген талдауына байланысты болып отыр. Біріншілік глаукома соқырлық пен әлсіз көрудің негізгі себептерінің бірі [6]. Глаукома кезінде көру қабілетінің жоғалуына байланысты дер кезінде диагноз қою мен емдеу маңызды болып отыр.
1. Glaucoma. Basic and clinical course //American Academy of ophthalmology. -2005. 242 p.
2. Нестеров А.П. Первичная глаукома. М.: Медицина, 1995. - 288с.
3. Страхов В.В. Эссенциальная гипертензия глаза и первичная глаукома: автореф. дисс. … д – ра мед.наук. Ярославль, 1997. - 26 с.
4. Kanski J.J., McAllister J.A., Salmon J.F. Glaucoma: a colour manual of diagnosis and treatment // Br. J. Ophthalmol. -1998. Vol. 82.
5. 2nd ed. Oxford: Butterworth-Heinemann. 1996. WeinrebR.// Международныйконгресспоглаукоме. -Сингапур, 2007.
6. (http://www.who.int/topics/blidness).
7. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина. -2008. - 353 с.
8. Shields M.B. Textbook of Glaucoma. –Baltimore: Williams & Wilkinns, 1987.-549 p.
9. Рахманов В.В. Мутации и полиморфизмы в генах миоциллина и оптиневрина у больных с первичной открытоугольной глаукомой: автореф… дисс. канд. мед.наук. -Санкт-петербург, 2006.
10. Сидоренко Е.И. Офтальмология. - М.: Медицина, 2002. – 457 с.
11. Нестеров А.П. Первичная глаукома.- М.:Медицина, 1982. -С.41-50
12. Аникина А.Ю. Неинвазивные методы определения риска прогрессирующей глаукомной оптической нейропатии: дисс…канд.мед.наук, Москва, 2006, - 162с.
13. Кравчук Е.А. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе заболеваний глаз // Вестник офтальмологии. – 2004. –Т. 120 (5). - С.21-23.
14. Федоров С.Н. К патогенезу первичной открытоугольной глаукомы. В кн.: Вопросы патогенеза и лечения глаукомы. М. - 1981. - С.3-7
15. Бровкина А.Ф. Вторичная глаукома при внутриглазных опухолях // Клин.офтальм. -2003. -Т.4 (2). -С.49-51
16. Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении. Рук-во для врачей. М.:Медицина, 2001.-352 с.
17. Залетаев Д.В. Современная молекулярная генетика в офтальмологии. М.. -2000. - С. 238
18. Dobreanu M., Mody E. Influence of natural antioxidants on in vitro lipoprotein oxidation // Rom. J. Intern. Med. – 1997. – Jan–Dec. Р.61-63.
19. Нестеров А.П., Егоров Е.А. Классификация глаукомы // Клин.офтальм. -2001.-№2. -С. 35-37.
20. Сидоров Э.Г. и др. Клиника, некоторые вопросы патогенеза и лечения глауком в молодом возрасте // Вестн. Офтальм. 1993.-№4- С.32-34.
21. Водовозов А.М., Борискина Л.И. Истинное толерантное внутриглазное давление при глаукоме, глазной гипертензии и глаукоме с низким давлением // Вестн.офтальм..-1989.-№1.-С.5-7.
22. Нестеров А.П. Глаукоматозная оптическая нейропатия // Вестн. офтальмол.-1999.-№1.-С.3-6.
        
        Әл  -  Фараби атындағы Қазақ ұлттық университеті
Биология және биотехнология факультеті
Молекулалық ... және ... ... ... ... курс магистранты ___________________________ Амзеев Р.Е.
Ғылыми жетекшісі ... ... ... ... меңгерушісі ... ... ... ... ... ... 5
1. ... шоу
1.1. Глаукома ... БТГ, ... ... ... қуалаушы факторлардың ... ... ... ... ... ... молекулалық генетикасы ... MYOС гені ... ... ... ... ... ... функциясы және глаукома ... рөлі 23 ... МYOС ... ... ... ... ... жауапты CYP1B1 гені және Р450 цитохром
белогының құрылысымен осы гендердегі ... ... 30
2. ... ... және әдістері ... ... ... ... ... ... ... қан ... ... ... әдіс арқылы бөліп алу ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... гель ... (ПААГ) ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... нәтижелері ... ... ... түріне шалдығуға күдікті
біріншілік науқастарды бөліп алужәне ... ... ... ... ... ... ... 47
4 ... ... ... ... ... ... 70 бет, 12 кесте, 9 сурет, 160 әдебиеттер тізімі.
ТІРКЕУ СӨЗДЕР: ГЛАУКОМА, ГЕНЕТИКАЛЫҚ КАРЫМ-ҚАТЫНАС, МУТАЦИЯ, ... ... ... және ... ... бөлінген ДНҚ.
Мақсаты: барлық зерттелген аурулар ішінен глаукома бойынша тұқымқуалайтын бар науқастарды анықтау, ядролық ДНҚ-ны бөліп алу және ... банк ... ... ... ... G367R, Q368X және G399V мутацияларын зерттеу.
Әдістер: жұмысқа генетикалық, биохимиялық және ... ... ... мен соған сәйкес аппаратуралар қолданылды.
Нәтижелер: ҚР Президенті іс басқармасының медициналық ... ... - 60 ауру ... ... ... ... 20 адамда нысана ретінде зерттелді.
Глаукома диагнозы қойылған 60 науқастың орташа жасы 63+-1,5, жас көз іші ... ... ... ... mm Hg , сол және оң көздің қысымының ... 3,7+-0,5 mm ... ... ... қанынан бөлініп алынған ядролық ДНҚ-ның 60 үлгісі бар сынама банк қоры жинақталды. ПТР-талдау осы топтағы науқастарда G367R ... бар ... және Q368X және G399V ... ... ... ... ... 3 тезис, 1 мақала жарық көрді.
ҚЫСҚАРТЫЛҒАН СӨЗДІККЕ ТҮСІНДІРМЕ
БАБГ ... ашық ... ... ... туа ... глаукома
КІҚ -көздің ішкі қысымы
БЖӨГ ... жас ... ... ... ... жүзілік денсаулық сақтау ұйымы
ҚҚБ ... ... ... ... ювенильді глаукома
ГОН ... ... ... -миоцилин
OPTN ... ... ... ... ... ... таңда біріншілік глаукома мәселелері медициналық-әлеуметтік мәнге ие болып, офтальмология саласында басымдылыққа ие ... бірі ... ... ... ... ... ... арасында глаукомамен ауыратындардың саны 5 млн асады. Әртүрлі авторлардың мәліметтеріне жүгінсек 67-105 млн аса адам глаукомамен ... ал, ... ... жүзілік денсаулық сақтау ұйымының пайымдауынша олардың саны 2030 жылға қарай екі есеге артады [2-4]. Глаукома кезінде көру функциясы өз ... ... ... ... дер ... ... және ... қою маңызды болып отыр. Глаукоманы диагностикалау және терапия шараларын қолданудың қажеттілігі соңғы 20 жыл ішінде глаукомамен ауыратын науқастардың 27%-дан ... бір ... ... ... ... олардың 9%-да екі көзінің де соқыр болып қалуы, гипотензивті емдеу фонында 4,4 %, ал ... ... ... ... 9% соқырлыққа алып келетіндігі байқалды [5,6].
Қазақстан Республикасының Президенті Н.Ә. Назарбаевтың халыққа жолдауында (2007) денсаулықты реформалау және ... ... ... ие тапсырмаларында, адамдарды қоғамнан оқшаулайтын аурулардың түрлерін зерттеуге бағытталған ілгері ғылыми зерттеулердің ... атап ... ... аурулардың ішінде ерекше орын алатын заманауи генетиканың медициналық генетиканың ірі ... ... ... ... ... - ... патологиялар жатады. Осы салада жүргізілген зерттеулер арқасында адамның геномы шешілді, бұл ... мен ... ... ... ... ... қана ... сонымен бірге XXI ғасырда медициналық молекулалық медицина ретінде дамуына негіз салынды. Кейбір мультифакторлы ауруларға бейім генетикалық факторды анықтау медициналық ... ... ... бірі ... отыр. Осыған байланысты біздің зерттеулеріміз көру мүшесінің кейбір тұқымқуалаушы ауруларының генетикалық табиғатын зерттеу болып табылады, атап ... ... ... ... тұратын глаукомамен ауыратын науқастарда сондай-ақ глаукоманың фенотипті белгілеріне маңызды патогенді ... ... ... ... бірі - ... ерте ... қою тәсілін құрастыруға және гентикалық негізделген талдауына ... ... ... ... ... соқырлық пен әлсіз көрудің негізгі себептерінің бірі [6]. ... ... көру ... ... ... дер кезінде диагноз қою мен емдеу маңызды болып отыр.
Глаукома 21-50% жағдайда генетикалық негізделген, орта ... ... ... ... ... ... осы аурудың даму қаупі он есеге жоғары болатындығы анықталды [3]. Глаукомамен ассоцияланатын спецификалық гендердің барлығынан хабар ... ... бар. ... келтірілген мутациялар спектрі жеке популяция мен этникалық топтарға спецификалық болады. Бұл басқа елдерде жүргізілген мәліметтерді ерте диагноз ... ... ... сөз. ... алға ... мақсатымыз бүкіл науқастар арасынан глаукоманың тұқымқуалаушы түрімен ауыратын науқастарды табу. Глаукомамен ауыратын науқастардың ядролы ДНҚ үлгілерінен банк ... ... ... гені G367R, G399V және Q368X мутацияларын зерттеу. Глаукомамаен ауыратын науқастарға кешенді ... ... және ... тексеру жүргізілді. Глаукоманың тұқымқуалаушы түрімен ауыратын науқастардың клиникалық көріністерінің ... оған ерте ... ... ... ... Нақты генетикалық критерийлерді құрастыру осы ауруды қауіпті тобымен қоса, оны ерте табу бойынша ұйымдастыру шараларында құрастыруға болады.
Қазіргі таңда ... ... ... ... ... ... бойынша соқырлыққа алып келетін аурулардың ішінде, глаукома ауруы екінші орынды иеленуде. деген термин сөзі ... ішкі ... ... ... ... ... ... кейінірек кеңістігінде өзіне тән мүкістіктердің пайда болуымен көру жітілігінің төмендеуімен және көру ... ... ... ... пайда болуымен сипатталатын организмдегі көз ауруларының үлкен бір ... ... ... қан тамырлары мен оған келетін жүйкелер қызметінің бұзылуынан көз сұйықтығының циркуляциясы нашарлап, ... жас шығу ... ... ... ... жиналып, көз ішілік қысымның жоғарылауына әкеледі [7]. Бүгінгі таңда глаукоманың дамуына сәйкес бірнеше ген зерттеліп, талқыланды. Олар: ... (MYOC), ... (OPTN), ... P450 1B1 (CYP1B1) және WDR36 ... ... гені (MYOC) ... хромосоманың ұзын иығында орналасқан және ол ... 58 кДа ... ... MYOC ... ... ... ... секреторлық белогі болып табылады, оның аминоқышқыл тізбегіндегі өзгерісі оның ... ... ... алып ... көз ішілік сұйықтықтың циркуляциясына кедергі туғызады. Бірінші хромосома бұл адам геномындағы пішіні және ДНҚ-ның мөлшері жағынан ең ірі ... ... адам ... 10 ... ... жинақталған. Ғалымдардың есептеуі бойынша бірінші хромосомадағы барлық гендердің саны 3000 ... ... ... ... ... орналаспаған. Центромера аумағында мүлде жоқ. Бұл хромосомада тұқым қуалайтын аурулар байқалатын көптеген гендер орналасқан [11].
Біздің елде ... ... ... бұл гендерде пайда болған мутациялар жайында зерттеу жұмыстары жүргізілмеген. Сондықтан да зерттеу жұысымыздың мақсаты, көз ауру институтындағы глаукомамен ... ... ... ... ... алып, ПТР анализін жүргізу арқылы миоцилин геніндегі G367R, Q368X және G399V мутациялардың кездесу ... ... ... ... ... ... - көздің ішкі қысымының жоғары көтерілуінен болатын ... көз ... ... "glaukosіs", ал Аристотель "glaukoma" деп атауды ұсынған, аурудың ... ... 19 ... 60 - ... ... ... ... термин сөзі көздің ішкі қысымының тұрақты түрде немесе оқтын-оқтын көтерілуімен, кейінірек кеңістігінде өзіне тән мүкістіктердің пайда болуымен көру ... ... және көру ... ... экскавациямен семудің пайда болуымен сипатталатын организмдегі көз ауруларының үлкен бір тобын қамтиды [15,17]. Көздің қан тамырлары мен оған ... ... ... бұзылуынан көз сұйықтығының циркуляциясы нашарлап, көзден жас шығу қиындайды. ... ... ... ... көз ... қысымның жоғарылауына әкеледі. Бұл көздің қалыпты жағдайдағы жұмысын ... ... ... ... ... ... жұмысы бұзылады. Көздің ішкі қысымын реттеу жүйесінің патологиясы бұл жинақталған ұғым. Бұл ұғымға көздің ішкі ... ... ... ... ... ... ... қосады. Глаукома іштен туған, біріншілік және екіншілік деп негізгі үш түрге бөлінеді. Іштен туған ... ... ... ... ... ... ... бұрышының жетілмеу немесе дұрыс дамымау салдары болады. Біріншілік глаукомада бұл өзгерістер ... мән ... ие бола ... ... салдары болады. Ауру тұқым қуалау сипатына ие болады, көбіне ер балаларда кездеседі. Бұл патологияның 90% перзентханада ... ... қою ... ... Кеш анықталған және операциямен емделмеген іштен туған глаукома балалардың мектеп жасына дейін толық соқыр болуымен ... ... ... екі ... бөледі:
1) Aшықбұрышты2) Жабық бұрышты
Біріншілік глаукоманың себебі дербес анатомиялық ерекшеліктерге, көз алмасының әртүрлі құбылысының, ... ... ... жасқа байланысты. Глаукома көп факторлы ауруға жататын процес. Патогендік факторлардың әсерлері бір-бірімен қосылады. Егер ... ... ... ... ... асса онда ауру ... ... Көпшілік жағдайда ашық бұрышты глаукома сырқат адамға ... ... ... ... үдеп дами береді [19,21].
Жабық бұрышты глаукома қарашықтың фунциялық блогінің нәтижесінде алдыңғы камераның ... ... ... ... ... ... ... болады. Жабық бұрышты глаукома ерекше көп 90% құрайды. Глаукоманың бұл түрі көз қысымының көтеріліп ауырсыну сезімі пайда болады, бас ... көз ... ... ... ... кемпір қосақтанып көрінуіне шағымданады. Аурудың күшті ұстап жағдайында жүрек айну, лоқсу мен құсу пайда болуы мүмкін. Объективті зерттеп қарағанда көз ... ... ... ... ... ... түседі. Глаукома диагнозы қойылған науқастарды бақылау тізіміне алып, көзі Сау көздің ішкі қысымы ... ... ... 18 миллиметрден 26 миллиметрге дейінгі шамада болады. Ал глаукома ауруы бар көзде оның ішкі қысымы 40-50-60 миллиметрге дейін көтеріледі. Егер дер ... ... ... көру ... ... ... ... да әкелуі мүмкін [22]. Глаукома 40 - 50 жастағы адамдар арасында пайда болады, кей жағдайларда жас ... ... туа ... және ... ... Аурудың бастапқы кезеңінде көздің алды тұманданып, жарыққа ... ... ... ... байқалады. Науқас көз алдындағы затты анық көре алмайды. Бұл белгілер әуелі бір көзде байқалады. Әсіресе, таңертеңгілікте 1 - 3 ... көз, ... және ... ... бір ... ... ... әсер байқалады. Глаукома жұқпалы ауру емес, бірақ тұқым қуалауы мүмкін. Егер адам көзіндегі сұйықтың қалыпты айналу жағдайы бұзылса, көз ... ... ... глаукома ауруы пайда болады. Глаукома 40-50 жастaғы адамдар арасында пайда болады [2,46,13].
Тұрғылықты көздің ішкі қысымы кездеспейді, мұндайда ол ... ... ... Бірақ та деңгейін сақтауда қиындық жоқ, сондықтан ритмикалық және құбылмалы көз қысымы деп бөлінеді. Ритмикалық ... ... және ... ... ... ... көз ... кеш және түн мезгілінде төмендейді, ал таң азанғы уақытта максимальды мөлшерге жетеді. Құбылмалы тербелу көзді ... қан ... ... пайда болады, бірақ та ол уақытша құбылыс және көзге қауіпсіз.
Көздің нақты шын қалыпты ішкі қысымы сынап бағанасы бойынша (с.б.б.) орташа 14-16 мм. ... тең, ... 8-9 мм ... ... мм ... ішкі ... ... (тонометрмен) өлшегенде оның көтерілетінін, сондықтан тонометрлік қысымның нақты шын қысымынан барлық ... ... ... есте ... ... Маклаковтың массасы 5 г тонометрін қолданғанда мм с.б.б. дейінгі аралықта болады [17]. Бұл нормативтік мөлшерлер ... ... ... ... ... ... екі ... көздің ішкі тамырларының қанмен толуы және оның ішкі сұйықтығының көлемінің өзгеріне тәуелді. Көздің ішіндегі тамырларды қан азайса көз ... ... ... азып шығу ... да ... түрде азаяды. Сұйықтықтың ағып шығуы оның енуінен аз болады. Бұл бастапқы қысымды ... ... ... көз ... ... ... айналасында, немесе көздің гидродинамикасына бағынышты болады. Көздің гемодинамикасы (көздің тамырларындағы қан ... ... ... механизміне, көздің ішкі сұйықтығының айналасын реттеуші механизге едәуір әсер ететін баса айтқан жөн.
Соңғы мезгілде көбірек тараған ғылыми ат . Бұл атау КІҚ ... әр ... ... ... ... ... Толеранттық КІҚ жекелік түрлендіруін көрсете тұра, ол өмір бойы, жалпы және көз ауруларында өзгеріп тұрады. Толеранттық КІҚ-ның зонасының қалыпты КІҚ-ның ... ... ... ... келеді [22,29].
Көздің ішкі қысымы сау көзде (Ро) әр кезде толеранттық КІҚ-ның (Ртл) жоғарғы шегінен ... Егер Ро ... Ртл ... ... ... ... глаукома дамиды. Демек, қалыпта РоРтл. Толеранттық КІҚ-ның жоғарғы шегі әрбір ... ... ... Бұл ... ... КІҚ ... көтерілгенде немесе төмендегенде көздің көру қызметін зерттеуге негізделген [23].
Нұрлы қабықтың артына орналасқан ... ... ... ... ... сулы ... артқы ұңғылға өтеді. Көз бұршағының экваторы ұңғылды алдыңға және артқы бөлікке бөледі. Көздің қалыпты жағдайында экватор кірпікті дененің жиегі 0,5 ... ... бұл ... ... ... ... ... жеткілікті. Артқы ұңғыл алдымен қарашық арқылы жалғасады.
Көздің ішкі қысымы мен ... көк ... ... ... ... ағыс ... деп аталады, өйткені дәл осы қысым сұйықтықты көздің дренаждық жүйесімен алға қарай жылжытып жүргізеді. Сұйықтықтың ағып шығу ... яғни бір ... ағып ... көлемінің кубтық миллиметрмен көрсетілген мөлшерін сұйықтық минуттық көлемі (F) деп атайды. Егер де көздің ішкі қысымы ... ... онда F ағып шығу ... ғана ... ал ... ... болу жылдамдығын сипаттайды. 1 мм сынап бағанасы бойынша қысымға сәйкес 1 ... ... ... ... ағып ... ... шама ... ағып шығуының жеңілдің коэффициенті (С) деп аталады [36,42,47,51].
А.П. Нестеровтың гипотезіне қарағанда глаукомада көздің дренаж жүйкесінің ... үш ... ... 1) ... ... ... кедергі кезең; 2) Шлеммов каналының функционалды бөгет кезеңі; 3) Шлеммов каналының органикалық бөгет кезеңі.
Глаукома көздің гидростатикасы бөгеттерінің пайда болуын ... олар көз ... ... ... ... не ... дренаж каналдарын жабады. Нақты себептерінің болмауы және көптеген факторлардың пайда болуы, қалай болғанда да, глаукоманың пайда болуына және дамуына ... ... ол ... ... ... мүмкіндік береді [11,22].
Кесте-1. Бөгеттердің топтасу схемасы:
Бөгеттердің аттары
Бөгеттердің пайда болу себептері
Үстіңгі ақ қабықтың бөгеті
Ақ қабық үсті көк ... ... ... ... ... ... сыртқы шығаратын жолының бөгеті
Шлеммов каналдың ішкі қабырғасы коллекторлық каналдың сағасын жабуы
Шлеммов каналдың бөгеті
Шлеммов каналдың ішкі ... ... ... ... және ... ... жұмаршығының бөгеті
Трабекула саңылауының қысылуы, псевдоэксфолиацияның бөлінуі
Претрабекула бөгеті
Трабекулярлық ... ішкі ... ... ... ... ... ... жалқықпен жабылуы
Алдыңғы ұңғыл бұрышының бөгеті
Нұрлы қабықтың түбінің алға ... ... қан мен ... жиналуы
Көз бұршағының бөгеті
Көз бұршағының алдыңғы ұңғылға қарай қозғалуы
Шыны тәрізді ... ... ... ... мен шыны ... ... алға қарай қозғалып қыстырылуы
Артқы витреальдық бөгеті
Артқы бөлімде су жиналып, шыны тәрізді ... алға ... ... ... ... ... ... алға қарай жылжытуы
Қарашық бөгеті
Нұрлы қабықтың көз бұршағының алдыңғы капсуласымен жабысуы немесе тығыз тиіп тұруы
Глаукоманы топтастыру жөнінде ... ... ... ... көздің ішкі қысымының компенсациясына байланысты бөлген және қолданған (Б.Л. Поляк, 1952). Глаукоманыңпатогензін зерттеуге бірқатар прогресстер болғандықтан және көптеген клиникалық түрлері ... жаңа ... ... болды. 1977 жылы Т.И. Ерошевский, А.П. Нестеров, А.Я. Бунин глаукоманың жаңа топтастыруын ұсынды, ол қазіргі мезгілге дейін ... ... [22]. ... ішкі ... ... бағалау басқыштары мынадай: қалыпты (а), Шамалы көтерілген (б), жоғарғы (с) қысым. Көздің қалыпты қысымына сынап бағанасы бойынша 27 мм ... және КІҚ бір ... ... ... көптеген жағдайда 5 мм с.б.б. аспауы керек. КІҚ шамалы көтерілген кезінде ... 28-32 мм ... ... КІҚ ... 33 мм және одан да асып ... ... көтерілген қысым болып саналады. Бұл КІҚ көрсеткіштері Маклаковтың 10 грамм салмақты тонометрі үшін берілген. Көздің ішкі қысымының дәл шамасы 22 мм ... ... ал ... ... ... ... 32-ге ... мм с.б.б., жоғары көтерілгенде - 32 мм с.б.б. ... [48,52]. ... көру ... ... көру ... ... мен көру кеңістігінің жағдайы жүйелі түрде бақылау нәтижелеріне қарай бағаланады. Ұзақ кезеңді бақылауда (6 ай не одан көбірек) көру ... ... одан ... көру ... ... деп, ал бақылау кезеңінде көру кеңістігі кішірейсе, онда көру қызметі тұрақтанбаған деп ... Егер ... ... сатысында бақылау мезгілінде көздің көру кеңістігі кейбір радиустарында 10 градус және одан ... ... ол ... ... ... 5-10 ... дейін кішірейсе тұрақтанбаған суқараңғы деп диагноз қоюға болады. Бірақ та түтік тәрізді ... көру ... (көз тігу ... 10 градусқа дейін ) бақылау мезгілінде көру кеңістігі 2-3 градусқа ғана ... де ... ... деп, ал көру ... ... алдында болмаған шеттік оймышы пайда болса да, ал болған ... ... ... тереңдей түссе де көздің көру қызметі тұрақсыз деп саналады [56,62].
Топтастыру схемасында глаукманың қауырт ұстамасы болғанда ... ... КІҚ ... және көру ... ... ... керегі жоқ. Барлық көрсеткіштер ұстама басылғаннан кейін анықталады.
Глаукомаға күдік деген ұғым тек қана анық бір ... ... ... күдіктенуге болады, бірақ бұл диагнозға жатпайды.
Ауру тарихын немесе емхана картасын жазғанда диагнозды қысқартып көрсету керек. Мысалы: жабық бұрышты, өршіген, тұрақтанбаған, көз ... ... ... деп ... ... ... диагноз былай болады: жабық бұрышты ІІІ, тұрақтанбаған глаукома деп жазу жөн [38,39].
Кесте-2. Глаукоманың ... ... ... ... ... ағып шығудағы дағдарыстың негізгі орындары
Жабық бұрышты
* Қарашықтың бөгетімен
* Бұрыштың қысқаруынан
* Нұрлы қабықтың тегістігімен
* Витреобұршақтың бөгетімен
Претрабекула зонасы
Ашық ... ... ... ... ... ... ... ақ қабық зонасы
Түйдектеліп бұзылуы
Глаукома алды бұл ... және ауру ... ... ... ... ... ... сынақ жүргізгенде анықталады .
Бұл қосымша схемада төрт жабық және үш ашық бұрышты глаукоманың әртүрлі көріністеріне ... Егер ... түрі ... көз қысымының көтерілуіне байланысты болса, онда оның әр ... ... ... ... ерекшілігн көрсетеді. Алдыңғы ұңғыл бұрышының жабылу механизміне үш фактор қарашықтың функционалды ... ... ... ... ... түбінде бүкпелер пайда болуы және көз бұршағы мен шыны тәрізді дененің алға қарай ығысуы, ... ... ... ... әсер ... ... ... үш факторлар әр көзде жиі-жиі бірігеді, кейде әдетте біреуінің ролі ерекше ... [61,64]. ... ... қасаң және ақ қабықтар зонасында бірден-бірге нұрлы қабықтың жабысуы тән. Мұндай процесс бұрыштың сүйір ұшынан басталады және бірте-бірте қасаң қабыққа ... ... ... ... ... жетеді. Ол жөнінде алдыңғы ұңғылдың тайыздануына және көрсетілген нұрлы қабықтың ілгері шығуына қарай шешуге ... ... бола тұра ... ... ... ... ашық ... сияқты болады.
Глаукоманың нұрлы қабықтың тегістігімен болған жағдайда ... ... ... ... алға ... (өте ашық ... және ... каналының салыстырмалы артқа орналасуы тән. Қарашықты кеңейткенде АҰБ ... ... түбі ... ...
Қосымша топтастыру схемасында деген ұғым бар. ... ... ... қалыпты жағдай мен ауру аралығындағы ауыстыру жағдайын көрсетеді. Бұл диагноз тонографияның, гониоскопияның, КІҚ салыстыруының және дүктеме сынағының ... ... ... алды және ... ... атауларының арасында принципальды айырмашылықтар бар. Глаукомаға күдік- айқын ауру адам (бірақ әлде де біржола жойылмаған), ... алды сау ... оның көз ... ... және көру ... мен көз ... ... өзгеріс болмайды [15,17]. Сол сияқты глаукома алды мен глаукоманың алғашқы ... ... ... ... ... сатысында глаукоманың патогенетикалық механизмі толықтай қалыптасқан және көру кеңістігінде орталыққа жақын маңында, көру жүйке тамыр үрпішесінде бастапқы өзгерістер білінеді.
Науқастама толтырғанда ... жазу үшін ... және ... ... ... ... Мысалы: егер КЖҮ дұрыс формалы оймышы О/Ү теңдігі 0,5 шамасында, тік үңгілеу шеті болса және кереге пластинкасы ... ... онда ... былай жазу керек: О - А, 1,2 терең [9,17].
1.2 БТГ, БЮГ, БАБГ дамуына тұқым қуалаушы факторлардың рөлі ... ... ... уақытта медициналық генетика мультифакторлы аурулардың дамуын туғызатын ген немесе гендерді идентификациялайтын генетикалық технологияның дамуына ... ... ... ие. ... ... ... тек қана ауруларға ДНҚ-диагностика құрастыру мен эпиологиясын тауып қоймай, сондай-ақ, емдеу және алдын ала шараларына жаңа ... ... бола ... ... ... зерттеліп отырған потология классификациясы мен клиникалық белгілері негізінде, осы көтеріліп отырған мәселелерді шешудің бастапқы элементі бола ... ... ... ... ... ... адам патологиясында генетикалық детерминирленген аурулардың ұлғаю сатысын дәлелдейді. Дүние жүзілік статистикалық мәліметтер бойынша жаңа ... ... 5%-ы ... бір ... ... дүниеге келеді [4].
Бүкіл Дүние жүзілік Денсаулық сақтау ұйымының мәліметі бойынша глауома соқырлыққа алып келетін ... ... ... орында тұр [8]. Дүние жүзіндегі барлық соқырлардың 5 млн аса бөлігі глауоманың еншісіне тиеді [9]. Әр түрлі авторлардың мәліметтері бойынша 67-105 млн адам ... ... және 2030 ... ... ... ... олардың саны екі есеге өседі. Глаукома терминін глаукоматозды ... ... ... сипатталатын көз ауруларының түрлерін жинақтайды [10]. Глаукома мультифакторлы ... ... ... ... ... және жергілікті деп екіге бөледі. Бұл факторға жас ... ... ... және ... тәуелділік, тамырдың патологиясы, гипотиреоз, пресбиопия, қант диабеті, көру нерві анатомиясының жеке ерешеліктері, дренажды жүйе, көздің тамырлы жүйесінің патологиясы ... [11,12]. ... ... ... ... ... көздің сулы ылғалдылық ағыны, яғни көздің ішкі қысымының жоғарлауы, көру нервінің ишемиясы мен гипоксиясы жатады. Екіншілі патогенді ... ... ... ... ... ... ганглиозды торша жасушасы мен олардың апоптоз жолымен қырылуына байланысты [12,13,14]. Шығу тегі бойынша глаукоманы біріншілік және екіншілік ... деп ... ... ... ... ... ... үрдістер қатаң интраокулярды локализацияға ие, көздің дренажды жүйесінде немесе көру нервінің ... ... ... жатқызамыз. Екіншілік глаукоманың интра, сондай-ақ, экстра окулярды бұзылулар себепшісі болады. КІҚ жоғарлау механизімі бойынша ашық ... ... ... ... претрабекулярлы блокпен және перифериялық блокпен ажыратылады. КІҚ көрсеткіші бойынша: гипертензивті, нармотензивті, көру нервісінің басқы бөлігінің зақымдануы, бастапқы дамушы, ұзартылған және ... ... өтуі ... ... және тұрақты емес болады. Науқастың жасына қарай туа біткен (3 жасқа дейін), инфантильді (3-10 жас), ... (11-35 жас), ... ... (35 ... ... деп ... [16]. ... ашық бұрышты глаукома 35 жаста пайда болады. Алдыңға камера бұрышы ашық және жабылуға бейімсіз. Екі көзде зақымданады да, патологиялық үрдіс ... ... ... уақыт бойынша да, жиірек ер адамдарда кездеседі. Аурудың өту барысы дәрігерге қарануға алып келетін көру алаңының ақаулары пайда болғанша ... ... ... [21]. ... ... ... ауыр сезініп, көздерінен жас ағып, көзілдіріті жиі ауыстыратындықтарын сондай-ақ, алыстан да жақыннан да көру қабілеті нашарлай түседі. КІҚ 26 мм.с.б.( Р ̊ >= 22 мм. с.б. ) ... ... Екі ... эскавацияның астыңғы бөлігінің ағаруы және эскавациясының кеңеюі байқалады. Кейін көру нервінің шетіне қарай вертикальды ... ... ... мен ... ... [23]. ... ... соқырлық дағының жайылуы, беррумның садақ тәріздес, баспалдақтар әсерінен туындайтын көру алаңындағы ақауларға жатады. Содан кейін, мұрын бөлігі жағынан, ... өту ... ... ... және ... ... ... жағынан түтікшесі көру алаңына дейін қысқарады. Ең соңында темпаральды жағынан жіті жарық сезгішті қалдығымен соқырлыққа алып келеді. ... ... ... ... ... блогында пайда болуы мүмкін, қарашық аймағындағы алдыңғы шыны денешік капсуласының артқы қабаттарының үстіңгі бөлігімен байланыстың әсерінен, қарашық ... сулы ... ... алдыңғы камерадан артқы камераға қарай өтуіне тосқауыл жасайды. Аурудың өту барысы бастапқыда жіті, содан кейін ... ... ... ... ... ... кеңеюінен пайда болады, мысалы қараңғы немесе мидиатиктер әсерінен болады. Барлық науқастарда ... ... бір ... ал ... ... ... орташа болады. Уақыт өте келе, патологиялық экскавация және көру ... ... ие ... ... ... ... ... [25]. Глаукоманың түрлері мен алуантүрлілігі негізінен кардинальды белгісі бойынша бір терминге жатқызылуы яғни, көру нервінің глаукомалы ... ... ... ... ... ГОН). Тұқымқуалаушы оптикалық глаукоматозды нейропатияның түзілуінен негізгі үш патогенді механизмді атап өту керек: 1) ... ... ... ... көз ... ... ... гидродинамикасы бұзылуларына алып келетін көздің алдыңғы бөлігі құрылымындағы морфологиялық ақаулар жатады. 2) Көздің алдыңғы бөлігі трабекулярлы аймағындағы биохимиялық үрдістердің ... бұл ... ... көз ... қысымның жоғарлауына және глаукомалы оптикалық нейпатияға алып келеді. 3) Көру нервінің апоптозына және ондағы глаукомалы атрофияның дамуына алып ... көру ... ... ... ... ... ... жатқызамыз [26]. Созылмалы гипоксия жағдайында липидтердің асқын тотығу өнімдерінің жиналуы пайда болады. Осының нәтижесінде глутамат-кальций каскад реакциясы журеді, бұл нерв ... ... мен ... ... ... алып келеді. Қазіргі таңда көз ішілік қысым( КІҚ) глаукоманың дамуына қауіпті фактор болып саналады. Көп ... ... ... ... перпексиясы болатын ағзаның метаболизімінің бұзылуына көңіл аударылады [20]. Ағзаның антитоксикантты жүйесінің көрсеткіштерін зерттеу ерекше орын алады, ... ... ... ... ... көп болуы , ГОН-ның түзілуіне себепші болады [16]. Еркін тамырлы эндотелий метаболизімінің ... атап ... азот ... алмасуының бұзылысы да ГОН-ң түзілуіне алып келеді, бұл ... ... ... ... апоптозы арқылы жүреді. Шыны денешік пен торшада глутаматтың жинақталуы ... және ... ... жағдайында жасушаға кальций иондарының щамадан тыс көп келіп түсуі де ГОН-ның және ... ... ... ... алып келетінін дәлелдейтін факторлар бар [21]. ГОН түзу арқылы көру нерві дискісінің ... ... бұл тек қана ... күштің (КІҚ жоғарлауы) әсері емес, ал металлопротейназдың қатысуымен өтетін белсенді биологиялық үрдістер салдарынан болады. ... ... көру ... жоғалту қайта қалпына келмейтін жағдай, сондықтан да, дәл уақытында диагноз қою және емдеу маңызды мәселе болып отыр. Көр мүшесінің тұқымқуалаушы ... ие, 42-44% ... ... ... ... [27]. Осыған байланысты офтальмологиядағы генетикалық зерттеулер этиологиясын, патогенездік, клиникалық полиморфизм және ... ... ... мен ... алу ... ... бойынша көп жағдайда ілгері зерттеу ретінде маңызға ие. Ерте глаукоманы табу ... ... ... ... ... ... 75-80% жағдайда глаукомаға алдыңғы сатыларында диагноз қою, бұл олардың ... ... ... емес екендігінен хабар береді [28]. Бұл жағдайда, негізгі ... ... ... ... ... ... анықтау және жасын анықтау қажет. Әдебиеттердің ... ... 21-50% ... ... ... ... ... науқастардың ұрпақтарында аурудың даму қаупі орташа папуляция көрсеткішіне қарағанда он есеге жоғары [29]. Тұқымқуалаушы глаукома ... ... және ... ... ... алуантүрлілігі туа біткен, жас өспірім және біріншілік болып сипатталады. Осы ... ... ... ... ... х-тізбекті - рецессивті және полигенді болуы мүмкін [30]. Глаукоманың экзогенді табиғаты ... ... ... бар, ... ... ... нәтижелері гендерді идентификациялау және қауіпті факторларды анықтау бойынша моногенді варианттарының санының ... ... [31]. ... ... ... ... туралы мәліметтер де бар, 70-тен астам мутация түрлері сипатталып, глаукоманың дамуына осы гендердегі мутациялардың әсерінің салдарынан болып қауіпті топ ... ... [32]. ... және Polanki ... дренажды жүйенің жасушаларынан миоцилин ақуызының экпрессиясын тапты [33,34]. Егерде осы белок генінде ... ... ... онда ... миоцилин кешенді полимерлердің түзілуіне әсер етеді, осының салдарынан, ... ... ... ... сұйықтық ағыны қиындайды. Сондай-ақ, оптиневрин ақуызындағы мутациялар туралы деректер бар бұл да глаукомалы зақымданудың дамуына алып келеді [30]. ... ... ... және ... этникалық топтарға спецификалық болып келеді. Бұл Қазақстан Республикасында ерте диагноз қою үшін басқа елдерде алынған мәліметтерді қолдануға ... ... ... ... ... ... саласында маңызды мәселелердің бірі болып саналады. Әртүрлі авторлардың мәліметтеріне жүгінсек дүние жүзінде глаукомамен ауыратын науқастар саны 66,8-ден 105 млн ... ... ... ... ... саны ... мүгедектік арасында соңғы он жылда 12-ден 20%-ға дейін өсіп, көру мүгедектігі бойынша бірінші орынға шықты. Біріншілік ашық ... ... ... ) ... ... ... қабілетті тұлғалар арасында әлсіз көру немесе соқырлықтың ең басты себепшісі болып отыр [59,60]. Глаукоманы емдеудегі жетістіктерге ... ... ... көру ... ... Қазақстан Республикасында ресми мәліметтеріне жүгінсек 37 мыңға жуық глаукомамен ауыратын науқастар бар. ... ... ... ... ... ... ... анықтау жоқ. Көптеген жылдар бойы глаукоманың негізгі белгісі болып, көз ... ... ... ... деп келді, бұл көз ішлік сұйықтық ағымының бұзылуына негізделген. Соңғы жылдардың ғылыми басылымдарында оптикалық нейропатияны анықтайды, ал көз ... ... ... ... және көз ... қысымның салдарынан тек қана қауіпті фактор ретінде қарастырылады [61,65,67]. Сондай-ақ, ертеде аталған глаукоманың ... болу ... мен ... қайта түсініктер берілді. Көтерген пікірлерге қарама-қайшы глаукоманың ... ... ... ... ... ... генетикалық тұқымқуалаушы варианттар санының көп болуымен, олар үшін идентификацияланған, олар да глаукоманың нозологиялық түрімен клинцистердің ... ... алып ... [26]. ... ... ... түрлері бір ғана гендегі мутацияларды сондай-ақ, жалпы белгілі мәлімет тұқымқуалаушы глаукоманың клиникасы анық ... және оны ... ... ... ... ... түрлері олардың генетикалық варианттарына сай 3-ші кестеде көрсетілген [69,78]. ... ... ... ... варианттары.
Клиникалық формасы
Зерттеу түрі
Ген локализациясы
Ген атауы
Ересектердегі біріншілік глаукома.
АД
10р15-р14
OPTN
АД
1q24.3-q25.2
MYOC
АД
5q21.3-q22.1
WDR36
АД
2p22-p21
CYP1B1
АД
2cen-q13
Белгісіз
АД
3q21-q24
Белгісіз
АД
8q23
Белгісіз
АД
7q35-q36
Белгісіз
АД
5q11-q13
Белгісіз
АД
10p15-p14
OPTN
БАБГ-ның MYOC (1q24.3-q25.2) геніндегі мутациялар мен сипатталады және ... емес ... ... ... тип ... тұқым қуалайды. Осы гендегі мутациялар осы аурудың ... ... 5% ке ... жағдайда жауапты, ал олардың тасымалдаушылары өмір бойы БАБГ ... ... ие, яғни 60% ... WDR36 (5q22.1) ... ... БАБГ ... 5-17% ... жауапты [44]. Біріншілік туа біткен глаукома ... CYP1B1 (2p21) ... ... ... ... ... пенетранттықпен аутосомды-рецессивті типі бойынша тұқым қуалайды [32]. CYP1B1 геніндегі мутациялар 10-15% жағдай да спорадикалық және 20-100% жағдайда жанұялық БТБГ-ға ие ... [57]. ... жас ... ... ... MYOC (1q24.3-q25.2) және CYP1B1 (2p21) геніндегі мутациялар мен сипатталады [84].
Сурет-1. ... ... MYOC ... ... ... ... жиірек пенетрантты көрсеткіші 80-96% жағдайда аутосомды-доминантты тип түрінде кездеседі, және 5-20% спорадикалық, 20-36% жағдайда осы ... ... ... ... [33]. ... ... БЖӨГ MYOC және CYP1B1 ... генотиптік үйлесімділігіне байланысты болатын мультигенді ауруларға да жатады [35]. Санкт-Петербург қаласында жүргізілген зерттеулер біріншілік ашық бұрышты глаукома ... ... ... ... ... кездесетіндігін анықтады. MYOC генінің белокты өнімі болып миоцилиннің секреторлы белогы болып саналады, оның ... ... ... ... ... ... ... склерада, шлем каналында, көз нервінің постламинарлы бөлімшесінде байқалған. ... көп ... ... ... арасындағы жасуша аралық заттарда және трабекульярлы аймақтың жасушаларында кездеседі. Мұнда, ... ... ... ... ... ... ... фибриллин, VI типті коллогенмен байланыста болады. Бұл байланыс экстрацеллюлярлы матрикстің түзілуін және трабекуладан көз ... ... ... ... етеді. Трабекульярлы аймақ ұлпаларына механикалық және әсер етуі арқылы миоцилин белогының ... ... ... липидтердің тотығу факторы арқылы жүреді. Мутантты белок ерімейді, трабекульярлы тізбек жасушаларының ішінде жинақталады, олар дистрофиялық өзгерістер тудырып және апоптозға алып ... Осы ... ... ... көз ... ... ағымының жоғарлауы және көз ішілік қысымның жоғарлауы мен сипатталады [77,84,62]. Оптиневриннің цитоплпзматикалық белогы (OPIN генінің өнімі) транскрипция факторы болып саналады. ... ... ... сатысында да, постнатальды да байқалған. Әртүрлі жасушалық кофакторлармен байланыста бола отырып, оптиневрин белок тізбегінің бір ... бола ... ... транспорт және экзоцитозды реттейді. Сонымен бірге, трабекульярлы аймақта оптиневриннің ... ... ... ... ... әсер етеді. Бірақ та, OPIN генінің торшадағы ганглиозды ... ... ... әсер ету ... сондай-ақ, ересектерде біріншілік ашық бұрышты глаукоманың даму механизімінің негізгі тізбегі болуы әлі ... ... [112]. ... ... ... патогенезі кезінде, тұқым қуалаушы глаукома трабекула ұлпалары мен шлемм каналында ... ... ие. Осы ... көз ... ... пен көз ... ... ұлпаларында липидтердің байланыстығы анықтайды [92,95,98].
Глаукоманың ең жиі кездесетін түрі БАБГ Европа, АҚШ және ... әр ... ... мәліметтерге жүгінсек осы аурудың 50-ден 70%-ке дейін құрайды. Глаукоманың ... жас ... ... ... түседі. Мысалы, 40-50 жастан БАБГ ауруы 0,1%, ал 50-60 ... - 1,5-2% , 75 және одан да ... ... шамамен 10% құрайды [87,88]. БТГ барлық дерлік этникалық топтарда кездеседі. Батыс елдерде БТГ-нің орташа таралуы 5000-22000 жаңа ... ... - 1, ал қиыр ... 2500 ... - 1, ... сығандарда - жағдай 1250 нәрестеге ,ал Үндістанның Андрха-Прадеш аймағында 3300 сәбиге - 1 ... ... ... ... ... мен ... ... БТГ- бұл балалар соқырлығына жиі алып келетін себептердің бірі екендігі белгілі [102]. БТГ 10-15% жағдайда ғана ... ... ... ие деп ... Ал ... ... бұл ... құрсақ ішіндегі даму кезіндегі бұзылуларға байланысты болады. Е.И.Сидеренко 2000ж БТГ, БЮГ және БАБГ ... ... ... себептер жайлы өз көзқарастарын білдірді. Оның пайымдауынша, глаукома кезінде пайда болатын гидродинамикалық бұзылу негізінде ересектер мен балаларға ... ... ол да ... көздің қасаң қабақ бұрышының дисгенезі болып табылады (ҚҚБ). Күрделі ҚҚБ дисгенезі ауыр өтеді және бала туған кезінен ... ... ... ... ол бастапқы туа біткен глаукомаға алып келеді. Аса күрделі емес ҚҚБ ... ... ... ... ... ... ҚҚБ өзгерістер, оның құрылысының негізі болатындықтан, ересектерде біріншілік глаукомаға айналады [83,85,87]. Көптеген зерттеулер БТГ, БЮГ және БАБГ ... болу ... ... ... ... бұл мәселе әлі күнге дейін өз шешімін таппай отыр. Себебі,осы аурулардың шығу тегі мен ... ... ... ... ... мәселелердің шешілімін табу мақсатында ұзақ жылдар бойы зерттеушілердің еңбектері біріншілік глаукоманың әр түрінің пайда болуына ... ... табу және ... ... бағытталды. Әдебиеттерде берілген көптеген мағлұматтар көп жағдайда глаукоманың дамуына әр ... ... ... ... Туындаған кейбір пікірлер қарама - қайшылыққа ие. Қазіргі ... осы ... ... болу ... белгілі қан топтары, гисто - ұйлесімділік анти гендері, метеорологиялық және географиялық факторлар әсер ... ... ... ... жоқ [56,64].
T. ... (1842) ... рет ... генетикалық бейімділігі туралы пікір айтқан болатын. Кейін ала жүргізілген әр түрлі зерттеушілер ... ... ... ... ие, ... ... көрсеткіші 60- тан 100 % -ге дейін ауытқитын шежіресі жазылды. [62]. Осы ... мүше ... жас ... ... ... ... Осы отбасында Мендельеевтің таза тұқым қуалаушы типі байқалмады, ал егіздерде жүргізілген зерттеулер канкордантты көрсеткіші ... ... ... ... ... ... ... көрсетті. [9]. БАБГ - ң тектің табиғаттын зерттеуде V.C Sheffild (1993) әріптестерімен бірге қысқа тандемді қайталану (STR) хромосомалық таңбалау ... ... [165]. ... ... ... шоғырлануы БЮТ тұқым қулаушы түрінің аутосомды - доминантты типіне ие отбасыларында байқалады және бірінші хромосоманың GLS1A (1q 21- q 31) ұзын ... ... ) 20 ... (см) ... ... ... ... зерттеушілер осы локуспен (бөлігінде) БЮГ-ң байланыстығын дәлелдеді. Сонымен, сол уақытқа белгілі гендер GLC1A ... ... осы ... дамуына ген - кандидаттар деп қарай бастады[119,120].
1995 ж J. Escibano ... ... ... бар ... ... тән ... ДНҚ ... алды және сипаттады. 1997 ж E.M. Stone әріптестерімен бірге позициялық клондау әдісін қолдана отырып, БЮГ және ... ң ... - ... тұқым қуалау түрінің дамуына әсер ететін генді анықтап және оларда ... бар ... ... Бұл ген TIGR ("trabercular- meshwork induced glucocorficoil cesponse" - ... ... ... ... ... деп аталады. Дәл сол жылы R.Kubota әріптестерімен бірге (1997), адамның қалыпты көз торшасында осы геннің экспрессиясын тапты және оны МYОС гені деп ... ал ... ... ... ... ... берілуі талдау жасаудың кезінде жаңа белоктың (ақуыз) ұқсастығы кірпікте орналасқан сыртқы және ішкі фоторецепторлар ... ... ... емес ... белогы Dictyostelium disoideum-ге байланысты аталған. Ал К.Michels-Pautenstrauts әріптестерімен (1998) TIGR генінің нақты кортировкасы 1q24.3-q25.2 (орналасуы) дәлелдеді [118,120,160].
Бірінші туа ... ... ... ... ... Р450 1В1 ... ... CYP1B1 - мономерлі монооксигеназдың мультигенді топқа жататын екені белгілі болды. Осы тұқымдас ферменттер әр ... ... ... 1-ші ... (тамақ құрам бөліктері, дәрілік заттар, улар) және эндогенді субстраттарға (стеройдтар, май қышқылы, простатдандиндер ) жауапты. CYP1B1 геніндегі ... 10-15% ... және 20-100% БТГ ... жағдайына жауапты болады. CYP1B1 геніндегі мутациялардан пайда болған БТГ жиірек пенетрантты өзгерістер ... ... ... ... ... басында 5-ші хромосоманың ұзын иығында орналасқан тағыда бір WDR36 гені (картировкасы ) туралы мәлімет пайда болды. Осы ... ... 5-15% ... ... ... ... етеді. Осы белокты кодтаушы геномының функцясы әлі ... ... ... [121]. Жоғарыда атап өткен барлық мәліметтер глаукоманың дамуына себепші гендердің көптігін байқатады. Осыған байланысты БТГ, БЮГ және БАБГ ... ... ... тек қана ... ... ... ... аурулар деп қарастырылады. Дегенмен де, алынған мәліметтердің жеткіліксіз болуы немесе кері пікір тудыратындығына байланысты осы аурулардың ... атап ... ... ... көптеген өзгерістерге нақты пікір бере алатындықтан, қосымша зерттеулер жүргізуді талап етеді [111,116].
Қазіргі уақытта глаукоманың дамуына ... 17 ... ... ... 4 ), ... ... дамуына себепші гендердің тек қана 4 локусы сипатталған [144,156,].
Кесте-4. Глаукоманың дамуына ... ген ... V. et. ... D. et ... M.K. et al.,1997
GLC1D
8p23
Trifan O.C. et al.,1998
GLC1E
10p15-14
OPTN
Rezaie T. et al.,2002
GLC1F
7q35-q36
Wirtz M.K. et al.,1999
GLC1G
5q22.1
WDR36
Monemi S. et al.,2005
GLC1H
2p16.3-p15
Suriyapperuma S.P. et al., ... R.R. et al., ... J.L. et al., ... J.L. et al., ... P.N. et al., 2005
GLC1M
5q
Pang C.P. et al., 2006
GLC1N
15q22-q24
Wang D.Y. et al., 2006
БТГ
БЮГ
GLC3A
2p21
CYP1B1
Stoilov I. et al., 1997
GLC3B
1p36
Araksu A.N. et al., ... J. et al., ... ... ... ... даму ... гендердің полиморфизмінің шоғырлануына байланыстылығын көрсетті.Мысалы, р 53 ( drg 72 Pro ) гені ... ... ... БАБГ ... алып келеді[91]. Алайда, Үндістанда БАБГ ауыратын науқастарда мұндай шоғырлану байқалмады[124].Бүгінгі таңда БАБГ дамуына себепші үш ген зерттелген. Бұл ... (MYOС) ... ... (OPTIN) және WDR36. БТГ дамуына цитохром Р4501В1 геніндегі (CYPIBI) өзгерістермен байланыстырады [144].
1.4. MYOС гені ... ... ... гені ... 20 м.ж.н) жұп негізді, оның өлшемдері 604, 126 және 782 ж.н. үш экзоннан және 2 ... ... Оның ... ... шамамен 5 м.ж.н тұрады. Сондай-ақ гармонды реттеуші элементтерден, (соның ... ... ) ... ... ... прогестерон тиреоидты гармонды құрамды бөліктерден тұрады [17]. Осыған ұқсас екі ... ... 77-ге ... ... L. Kisjtein ... бірге (2000) бөліп алды және промотрдың конститутивті белсенділігін сақтап тұру үшін қажеттігін анықтады. 1994ж ГКГ трансформациялауын және өсу ... В (TGT- B) ... ... ... көз ... ... жоғарылауы ) механикалық созылуын, H2 O және басқа да пероксидтер MYOС ... ... ... алып ... [113,120,147].
ГКГ (1-7 тәулік ішінде) адамның трабекулярлы желісінің жасушалары ... ... ... алып ... бұл фибробластардың негізгі өсу факторының әсерінен 4 есеге ... ... гені (-58 кДа), 504 - ... ... тізбегінен тұрады және миоцилин белогын кодтайды. Миоцилин ольфактомедин типтес гликопротеиннен тұрады: (а) лейцинді ілмекше ... 116 ... ... қалдығынан тұрады), (б) фосфорланудың 10 сайты, (в) гликозилирлеуші 4 ... ... (г) ... ... ... байланыстыратын орнындары болатыны дәлелденді. Соңғы элементтер лейцин ілмекшесінің доменімен цистеин қалдығы олигомеризация ... және ... ... ... ... Миоцилин - бұл екі домені бар белок: (а) миозин-тектес N-соңғы домен және (б) гомологты ольфактомедин - ... ... ... ... [59,78]. Миоцилин гені 1-ші хроомосоманың ұзын иығында локализацияланған (локус 1q24.3-q25.2) оның көлемі 17217 нуклеотидтер жұбынан тұрады. ... ... ... ... ... тудыратын мутациялар үшінші ұзын ольфактомединге-ұқсас экзонында болады [93,123]. Қалыпты жағдайда бұл ген ... ... ... ... ... MYOC ... ... 1,2 және 3 экзондар
2002 жылы А. Mukhopadhyay әріптестерімен ... ... ... ... екі ... ие ... ... N-соңғы аймағында (111- 180 ж.н.) - λ - спираль және ... С - ... ... β- ... ... (181- 504 ж.н. ), олар Cys 245 және - Cys 433 ... қалдықтарының арасында дисульфидті көпірше болатындығын көрсетті. Ағзада бұл белок 3 изоформаға: бар олар 55 кДа (секреторлы форма), 57 және 66 кДа ... гені ... 2,3 м.ж.н және оның ... көз құрылысының көптеген бөліктерінде экспрессияланады; көз қасаң ... ... мен ... ... қабақ бөлікшесі мен қабықшасы; увеальды және тамырқабықшасы трабекуалды; юкстаканаликуларлы ұлпада; шьалба сақинасында; қабықшалы бөлікте; қабықша каналдарының эндотелий жасушаларында; цилиарлы ... ... ... ... ... стромальды және тегіс бұлшықет жасушаларында; шыны денешікте; (жіңішке жіпшелі құрылымның шоғырлануы ); ... ... ... мен түтікшенің сегменттері аймағында); сыртқы және ішкі қабаттардың нестрондарында, көру нервін құрайтын ганглиозды жасуша аксондарында; торшалы пластинка аймағында; астроциттерде; нерв ... ... ... ... ми қабықшалары түзілген бөгеулерде; сондай-ақ қоршаған көру нервінің милы ... ... ... ... және ... ... активті түрде синтезі жүреді [122,123,124]. Сонымен қатар, белок жүректе, қаңқа ... ... , ... ... трахеада, сүйек майы, тимуста, простатта, жіңішке және жуан ішекте, продуцияланады ... Оның ... ... ... ... ... жұмыртқа, аналық безінде, жұлында, лимфа және бүйрек үсті безінде де кездеседі. Миоцилин мида, полацентада, бауырда, бүйректе, талақта және лейкоциттерде көп ... ... ... де, ... кездері белок мидың кейбір құрылымдарында түзілетіндігі байқалған [16]. ... ... ... ... ... ... ... біршама мәліметтер жинақталған. Бұл белок гольджи аппаратында эндоплазматикалық желіде (ЭЖ) - табылған. Жасушаішілік миоцилин ... ... ... ... және ... ... гепаринмен, (HepII) ламинин каллоген I және IV ... ... ... 1 және ... да белоктар кіреді және глаукома кезінде экстрацеллюлярлы матрикста көп мөлшерде ... ... ... ... ... тыс жинақталуына байланысты (Plaque дақты көрініс ) деген атқа ие ... бұл ... ... ұлпа мен ... ... ... ішкі қабырғасы аймағында болады. "Plaque material" аралықтары гликопротеиннен ... ... ... ... Бұның нақты көрінісінің (бияшки) молекулалық табиғаты толықтай зерттелмеген. "Plaque material"-дың құрамына IV типті колагеннен басқа, ламинин, фибронектин, ... және ... ... Кейбір авторлардың пайымдануынша осы материалдардың жинақталуы сулы ылғлады ағысының бұзылуына алып келеді ... ... ... ... және ... патогенезіндегі рөлі
1999 жылдан бастап глаукоманың пайда болуына миоцилиннің қатысын белсенді түрде зерттеулер жүргізілуде. Осы мақсатта әр ... ... ... ... ... ... және рекомбинантты миоцилин қолдана отырып, трансгенді тышқандарға зерттеу жұмыстары атқарылды. Жүргізілген зерттеу нәтижелері аурудың пайда болу себебі миоцилин ақуызының аз ... ... ... ... ... ... емес, MYOС генінде жаңа қасиеттеріне байланысты екендігі анықталды[22].
Ғалымдар MYOС генінде (шамамен мутациялар) 12 өзгеріске ұшыраған нуклеотидті тапты, ... ... ... ... Х-10 ... ... ... Сондай-ақ глаукомамен ауыратын науқастардың фенотипті көріністер күрделігіне мутантты ақуыздың ерігіштік дәрежесі кері пропорционал ... ... ... бері, осы мутацияны осы гендегі полиморфизмінен ажырату мақсатында биохимиялық сынақта белсенді түрде қолданылады [84].
Миоцилин - ... ... ол ... барлық ұлпаларында (цилиарлыденешік, қарашық сфинктері, торша, қаңқа бұлшық еттері, жүрек және т.б.), ... ... ... ... торда, көп мөлшерде фоторецептор жасушаларында кездеседі. Қалыпты жағдайда ақуыз кедір-бұдырлы эндоплазмалық торда кездеседі. Қалыпты жағдайда ақуыздың негізгі бөлігі ... ... ... ... алдыңғы және увеальды бөлігінде болады. Глдаукома кезінде миоцилин ... көп ... ... ... барлық бөліктерінде, глаукоманың түріне байланыссыз болады. Миоцилин үшін посттрансляционды оның синтезделуінен кейін көмірсу қалдықтарымен қосылыстан соң ... ... ... ... ... әсерінен болады [57,60,78].
Сурет-3. Миоцилин ақуызының структурасы.
Сары түспен миоцилин белогының миозин-ұқсас бөлігі (олардың біреуі қызыл түсті-мутацияланған) және ... ... екі ... ... тұратын байланыстырушы фрагмент.
Сурет 4-жасушадағы миоцилин ролінің схемалық диаграммасы.
Цитоқаңқа регуляциясы және жасушалық миграция
Миоцилин Wnt сигнальды ... ... ... ... ... бастап, ядрода ДНҚ экспрессиясына дейінгі бөлімдерден тұрады. Миоцилин Wnt антагонистер WIF-1 және sFRPs ... Wnt-ң ... Fzd ... ... ... ... әсер ететін белоктар сурет 3-те қызыл түспен көрсетілген. Жіңішке ... ... екі ... ... ... ... ... Бұл туралы мәліметтер 2009, 2011 ж ж Kwon HS ... ... ... таңға дейін глаукома патогенезіндегі миоцилиннің рөлі туралы нақты мәліметтер жоқ. Кейбір жағдайда мынадай ... ... ... ... ... ... қабатында өзгеруші заряд немесе 3 D - ақуыз құрылымы, миоцилинде конглометтар түзілу тенденциясы пайда ... олар ... ... ... ... сол аумақты бөгеп тастап, көзішлік сұйықтықтың ағымы қиындайды, алайда осы гипотеза гистологиялық тұрғыдан дәлелденбеген. Сол ... ... ... ... ... ... ... Мысалы, кальпаин II-мен, бұл эндоплазмалық торда жинақталып, функциясы өзгерген экстраклеткалық матрикс мутантты гетероолигомерлер секрециясы трабекулярлы аппаратты жасушаларының ... ... ... ... дұрысқа келеді [117,141].
Сурет 5-мутацияға ұшыраған миоцилиннің цитотоксиндігі.
А)
Б)
А) ... ... ... ... ... Б) суретте сол жасушалар 24 сағат бойы әсерден кейін пролин аминқышқылдары лизинге ... ... ... ... алып ... 370-й ... (Yuan He , 2009). ... авторы мутацияға ұшыраған миоцилиннің цитотоксиндігін осылай көрсетті
2000 жылы Tian әріптестерімен бірге ВВ ағынды реттеуші ... ... ... ... ... рөлін дәлелдеді, ал 2004 жылы Wentz-Hunter әріптестерімен бірге, трабекулярлы желі жасушаларында миоцилин экспрессиясының жоғарлауы актин ... ... ... және ... ... кешенінің функциясының бұзылуына алып келетінін дәлелдеді [87].
2002 жылы н.к. Wentz-Hunter әріптестерімен бірге, трабекулярлы желі ... ... ... ... ұшырайды, әр түрлі факторларға сезімтал (оксидативті стресс, механикалық созылу) бұл жасушалардағы миоцилин экспрессия индукциясына байланысты ... ... ... ... ... рол ... және ... тіршілік қабілетін қамтамасыз ететін митохондрия - органелаларға байланысты болады. Осы авторлардың пікірінше, ... ... ... ... желі ... ... ... өйткені басқа да офтальмологиялық (глаукомадан басқа) және MYOC генінде ... бар ... ... бұзылулар ағзаның көптеген ұлпаларының экспрессиясының бұзылулуына да алып келеді. [132].
Глаукома кезінде ЭС ... ... және ... ... ... ақауларының жинақталуы (белок секрециясымен пострансляциялық модификацияға жауапты құрылымдар), цитотоксикалық әсер етеді және бұл жасушалық пролиферацияны төмендетеді. Сонымен бірге, басқа да ... ... ... ие ... ... ... аймағындағы астроциттерге және торшаның ганглиозды ұлпасына тікелей цитотоксикалық әсер ету қабілетіне ие, себебі, бұл ақуыз осы құрылымдарда экспрессияланады.
Қазіргі кезде ЭС ... ... ... ... ... ... да кездеседі. Шынында да, тұқым қуалаушы кейбір нейро дегенеративті ауруларда ... ... ... ... және т.б.) ... ... орталық зонасы болып дұрыс орнықпаған ақуыздың аккумурленуімен агрегациясы аутосомды - доминантты типі ... ... ... MYOС ... болатын мутациялар жатады [13,17,21].
Миоцилин гені организмнің кажетті бөлігінде ғана экспрессияланатындығы белгілі ... ... гені - ... ... гені - 4 (AQP4) және т.б. ... ... байланысты осындай деректер әр түрлі авторлардың ғылыми еңбектерінде жарық көрген [11].
2004жылы Liv әріптестерімен глаукомадағы MYOС ... ... бұл ... ... ... жинақталуының дұрыс емес орналасуына байланысты деп пайымдады.
Сонымен, көптеген мутациялар ақуыз синтезінің бұзылуына емес, оның дұрыс орнықпауына әсер етеді. ЭС ... ... ... екі ... ... ... жауап береді. Бірінші, ЭС қайта іске қосылу және ... ... ... ... ... ... дұрыс орнықталуына байланысты, бұл белоктың орналасуына әсер ететін (дисульфид изомераза - РД1), ... (GRP78) және ... ... ... ... ... жоғарылатады. Осындай компенсаторлы механизмнің тиімсіздігі апоптоз үрдісінің басталуына себепші болады [22].
2005 жылы Д.М. Peters миоцилин Нер II ... ... ... оның ... спецификалық бөгеу жасайды, сонымен қатар, жасушаның контакт құрамына паксилменнің енуіне кедергі ... ... ... ... ... желі ... ... үрдісіне тікелей қатысатын белок) қалыпты жағдайда миоцилин ақуызынының бір ... ... ... ... ... 20 және 35 кДа фрагменттер түзеді, бұл миоцилиннің экстрацеимолярлы белсенділігін іске асыру үшін және трабекулярлы желінің қалыпты құрылымын ... үшін ... ... ... ... ... ... пострансляциялық протеин модификациясы авторлардың пікірінше БАБГ патогенезінде маңызды болып есептеледі [28].
1.4 МYOС геніндегі мутациялар
БАБГ-да аурудың белгілері кеш байқалатындықтан оның ... ... ... Сондықтан, 2006 жылы Hauser M., әріптестерімен бірге миоцилин геніндегі нуклеотидтік ... ... ... ... ... критерий (көрсеткіштері) ұсынды. Оның пайымдауынша, мутация деп нуклеотидттік өзгерістер: 1) Миоцилин ақуызында аминқышқылдардың ... ... 2) ... бір БАБГ ... ... 3) ... зерттеген кезде 1% донорда; 4) Бақылау тобында кездеспейді. Миоцилин генінде кездесетін барлық ... ... ... ... және ... - ... ... мутациялар ішінде инсерция және делецияның мөлшері 0,1% төмен) деп бөлуге болады. Миссенс - ... ... ... ... ... алып ... және ... бірінші немесе екінші позициядағы нуклетидтерге әсер етеді. Дегенмен, триплеттегі (үш тізбек) ... ... ... ... кодондар түзілуі мүмкін күрделі бұзылуға алып келеді. Нүктелі мутациялар кезінде түзілетін терминирлеуші кодондар нонсенс - ... деп ... бұл ... жүзі ... MYOС геніндегі табылған мутациялардың 40%-ын құрайды [74].
Кодондардағы миссенс - мутациялардың орын ... ... ... ... ... ... және орын ... сол доменнің функцинальды қасиетіне байланысты болады [4].
MYOС геніндегі барлық мутациялардың 97% 3 экзонда, 30% ... 361 - 380 және 420 - 440 ... ... ... ... орналасқан аймақтарында кездеседі.
БЮГ ауыратын науқастардан MYOС генінен 3 мутациясы табылды. Осы күнге дейін миоцилин генінен 70 - тен аса БАБГ ... ... ... ... Бұл ... 3,86% / 155/ 4107/ БАБГ ... ... европоид нәсілді, 3,30% (18 / 545) - негроид нәсілді және 4,44% (36/ 810) монголоид нәсілінде ... БЮГ ... ... ... геніндегі мутациялар 20 - 36% жағдайда туыстық және 10 - 20% спородикалық ... ... ... ... ... дейін үш нәсілге де ортақ MYOС генінің мутациясы кездескен жоқ. Үш мутациялар (G 252 R,G 367R жәнеР 370 L) ... және ... ... ... ал қалған үш (T 293 K, T 377 M және R 352 K ) ... және ... ... ... Атап ... ... барлығы (76 % ) популяциялық және этникалық тұрғыдан суреттеледі. Сондай - ақ, мынаны атап ... жөн, ... бір ... тек қана БАБГ ... науқастарда, ал қалған бөлігі БЮГ ауыратын науқастарда жас кезінде кездеседі. Ең жиі ... ... Q 368X (1,65%) және R 46X (0,99%), ... 40 % осы ... ... ... ... [45,92,107,113,139,].
Кесте-5. Кейбір жақсы зерттелген популяциялардағы миоцилин геніндегі жиі кездесетін мутациялар.
Елдер
Мутациясы бар науқастар.
Әдебиет көзі
Монголоидты ... (2,2%), ... S.J. et al., ... (3,3%),D208E (2,8%), G367R (2,0%), P370L (2,0%), I465M (0,9%), R46X (0,8%), R158Q (0,8%), I360N (0,7%), A363 (0,7%), T353 (0,5%),
Suzuki Y. et al., ... J.H. et ... R. et al., ... F. et al.,2001;
Қытай
R46X (1,9%), T353I (1,9%), D208E (1,0%), R91X (0,5%), E300K (0,5%), Y471C (0,5%)
Pang C.P. et al., ... ... (2,2%), ... P. et al., 2002;
АҚШ,
T293K (0,3%), E352K (0,6%), P481L (0,3%)
Fingert J.H. et al.,1999;
Марокко
T377M (1,7%)
Melki R. et al., ... ... (1,7%), P370L (1,7%), G399V ... A. et al., 2002;
АҚШ
Q368X (2,2%), G252R (1,7%),
R272G (1,7%), P370L ... (1,7%), I477N ... (0,7%), T293K (0,2%), P361S (0,2%), R470C (0,2%), P481T ... R.R. et al., 1998; Fingert J.H. et al., 1999; Alward W.L.M. et al., ... (2,0%)
Fingert J.H. et al., 1999;
Германия
Q368 (0,9%), V251A (0,6%), G367R (0,6%), P370L (0,6%), S393N (0,6%), G434S (0,6%), N450D ... K. et al., ... (2,2%), E483X (0,8%), T293K (0,6%), G367R (0,6%), R128W (0,5%), K423E (0,5%), A445V (0,5%), A427T ... J.H. et al., 1999; Lun W.D. et al., 2000; Faucher M. et al., 2002;
Испания
E261K (3,6%), Q368X (1,3%), Q337E ... C.M. et al., ... (1,0%), T285M (0,5%), P481R ... M. et al., ... (2,1%), G367R ... A. et al., ... (0,4%), Q368X (5,0%), A445V (2,0%), N480K (0,9%), I499F (0,8%), T438I ... A.P. et al., 1998; Melki R. et al., 2003;
Швейцария
Q368X (4,2%)
Mataftsi A. et al., 2001;
Нидерланд
N480K ... C.A. et al., ... ... ... өзінің фенотиптік көріністері бойынша біркелкі емес. Q 368X мутацияға аурудың кеш байқалуы және Y 437 H, 1477 N ... БЮГ ... ... ... ... Р370Z ... ... емес" деп саналады[113].
Ғалымдар Q368X мутациялар өкілдерінің тұқымдас - ... жасы 40 ... ... оларда ауру белгілері байқалмады, Сондай - ақ БАБГ ауыратын науқастардың отбасы мүшелері миоцилин геніндегі мутацияларға тән емес ... ... ... ... ғалымдардың пайымдауынша Q368X мутациясы бар, жанұя фенотипті көріністеріне басқа да факторлар әсер ететінін ... ... ... MYOC генінің полиморфизмнің (42 - ден аса) көптеген ... ... ... ... кодталмайтын бөлімері промотор аймағында болатында болады ( Fingert J.H. et al., 1999). Осыған байланысты БЮГ және БАБГ дамуына ... MYOС ... ... және ... ... ... ... байланыстығы туралы қазіргі күні мәліметтер жеткіліксіз, сол себепті қосымша зерттеулерді талап етеді ... CYP1B1 гені және Р450 ... ... ... гені CYP450 ... мүшесі, ол адам және тышқан геномында шамамен 58- ден 102 ... ... ген. ... 12 м.ж.н адам геніндегі экзондардың көлемдері 371,1044 және 3707 жұп ... ... және 3 ... сондай-ақ 390 мен 3032 жұп нуклеотидтерден тұратын 2 интроннан тұрады. Кодтаушы екінші және үшінші экзондар [46].
CYP450 супержанұялық ... ... ... рет CYP1B1 генінен дамудың ақаулығына алып келетін мутациялар анықталды. CYP1B1 гені 543-аминоқышқылды ... ... ... ... ... ... Оның ... (а) N - соңы мембрананы ... ... ол 53 ... ... ... (б) ... (hinge) ол 10 аминоқышқыл қалдықтарынан тұрады және пролин аймағына бай, (в) ... ... ... оның ... 480 аминоқышқылдарының қалдықтары кіреді [83].
Басқа да жіктеу бойынша Р450 1В1 цитохром: (а) ... ... СООН - ... ядро - бөлігі, бұған 4 спираль (Д, Е) және J және K спиральдар, β - ... 1 және 2, ... ... ген байланыстырушы және "ирекше" аймақ және (б) NH2 - соңғы - бұл ... ... ... ... ... ... екі ... ортасында субстраттарды тануға арналған бірнеше сайттар орналасқан. Миоцилин геніндегі мутациялар өзінің фенотиптік көріністері бойынша ... ... ... Q 368X ... ... кеш ... және Y437H, 1477N әсіресе БЮГ агрессивті ... ... ... Р370L ... "қатерлі емес" деп саналады. Жүргізілген 100% туыстық анамнезге қарамастан, аутосомды - ... ... ... ... түрі ... жанұяларда да кездеспеді. Белсенді аралық электрофильді метоболиттер түзетін жасушадағы гидрофобты ксенобиотиктердің белсенділігі 1- ші фаза ... іске ... бұл 2-ші ... ... ... детоксикациясы субстраттарының негізі болады. Р450 цитохром әсерінен атмосфералық оттегінің бір атомды субстрат ... ... ... ... жаңа функциональды топ түзіледі [93].
Stoilov әріптестерімен бірге 2001 жылы ... ... ... токсикалық әсер етуі Р450 1В1 цитохромның метаболиттерінің элиминациясына байланысты болуы мүмкін деген болжам айтты. Бұдан бақа, ол көздің РРУ дамуына әсер ... ... ... ... ... молекулалар өндіруде белок қатысады деген пікірді де айтты.
Р450 1В1 цитохром концерогенді заттардың метоболизміне сонымен бірге, стероидты гармондар мен ... ... ... ... қатысады, ұлпаларды дифференциялар және өсуді реттейтін сигналға қатыса алады, сонымен қатар полицклді ароматты ... көп ... N- ... ... аминдерді, ароматтық аминдерді, амин - азот ... және тағы ... ... ... ұшыратады (Zhuo Y). Р450 1B1 цитохромға сезімтал эндогенді субстраттарға стероидтар, арахидон қышқылы, ретиноидты қышқыл, ... ... ... ... сол жылы Jansson ... Р450 1В1 цитохром 4 - ОН - эстрадиол, 2 - ОН - ... ... ... 75-80%-н құрайды және 6 φ, 6 β, 16 α, 16 β - ОН ... ... 17 β - ... ... ... гидроқышқылдануын тиімді катализге ұшырататынын атап өтті [84,85].
2001 жылы J.H Capdevila әріптестерімен Р450 цитохромның ... ... ... әсерін зерттеді. Арахидон қышқылы - еркін май қышқылы, ол жасушалық мембрионадан босап, простагландин, лейнотриен, эпоксиойнозатриенді қышқылдар (жоғары ... ... және көші - ... белсенділікке ие) сияқты биологиялық белсенді заттарды түзіп метоболизмге ұшыратады. Арахидин қышқылының (12 (R) - гидрокси эйкозатетроенді қышқыл) бір ... Р450 ... ... ... ... ... ... Na + K + ATФ белсенділігіне мықты (күшті) ... әсер ... ... ие, ол ... ... жылтырлығын реттейді [43].
2003жылы R.T. Libby глаукоманың пайда болуына CYP 161 (- 1-) гені жоқ трансгенді тышқандарда ... Осы ... ... ... ... ... кезінде, оларда 13 айға дейін алдыңғы бөлігі мен KІҚ, осы типтегі жабайы тышқандарда сияқты ешқандай өзгерістер байқалмады. Бірақ та, CYP 161 (- 1-) ... ... ... ... ... ... ... қараған кезде, БТГ-ғы сияқты көз құрылысының, бұзылуы, атап айтқанда: трабекулярлы желінің гипотазиясы трабекуляр желідегі базольды пластиканың ... және ... ... ... ... Libby ... (2003) ... зерттеулерінде CYP 161 (- 1-) генінің тышқандарында KІҚ-ң жоғарылауына алып келмегендіктен, оларды зерттеу ары ... ... Libby ... тышқандарды бұдандастырғанда тирозиназа жетіспеушілігінен (TYR) РРЦ - дың күрделі бұзылуларына алып келді. Екі мутацияға CYP 161 (- 1-) және Tyr (-1+) ие ... ... ... фенилалалин (L - dopa) - нің ферментативті белсенді бұзыулар төмендеді (бірақ ... жоқ). Осы ... ... ... ... ... мынадай тұжырым ұсынды, L - dopa әсер ... ... ... ... тағы да бір ... ... бола ... CYP 1В1 гені экспрессияланатын нерв жалғасы профлиферациясы ретиноид өнімдері арқылы тирозин гидроксилаза ... әсер әсер ... ... Krazu Р450 ... мелатонин метоболизміне әсерін зерттегенде, CYP 1В1, CYP 1А2 және CYP 1В1 ... ... ... 6 - ... түзілетінін анықтаған болатын. Р450 1В1 цитохром глаукома патогенезінде осы белоктың қатысуы мелатонин деградация үрдісінде маңызды роль ... ... ... ... үшін рецепторлар көздің көптеген құрамындағы (қарашық, қасаң, қабақта, склерада, хорноидте, фото рецепторларда, торшаның ... ... ... - ақ ... ... ... кездеседі. Осы рецепторлпрдың қасаң қабақ пен целиарит денешіктердің өсінділерінде болуы, секрециясына және КІҚ циркадты ритмінің өзгеуіне металониннің ... ... ... ... ... ... Дегенмен де, кейін аса КІҚ мелатониннің әсеріне жүргізілген зерттеулер кері нәтиже берді (зертханалық жануарларға ... ... ... ... ... КІҚ ... де, жоғарылауы да байқалды), сондықтан бұл заттың глаукоманың пайда болуына әсері ... осы ... ... нақты деректер жоқ [106]. Chambers әріптестерімен CYP 1В1 цитохром ретиноидты қышқыл өндірген кезінде алкоголь дегидрогеназа және альдегидрогеназаның әсерін ... ... және ... ... ... ... фермент бола алады деген пікірлерін білдірді. Ретиноидты ... А ... ... ересектерде көптеген ұлпаларды жасушалық ажырату үрдісінде және эмбриональды даму кезінде іргелі роль атқарады[46].
Қазіргі кезде біріншілік туа біткен және ... ашық ... ... ауыратын науқастарда, сонымен бірге Ригер және Петерс аномалияларында, CYP 1В1 генінен 82 мутация түрі анықталған. Осылардың 46 миссенс - ... 10 ... - ... 16 ... және 10 инсерция [20]. Осы күнге дейін үш нәсілге (европоид, монголоид және ... де ... CYP 1В1 ... бірде - бір мутация табылған жоқ. Мутациялардың барлығы дерлік популяциялық және этникалық тұрғыдан сипатталған. Мысалы; БТТ ... ... ... ... да Е387К ... кездесті, ал Сауд Арабиясынан табылған G61E мутациясының бөлігінің 72% мутантты аллелдер құрайды. Белгілі популяцияларда ... ... ... мутациялардың шоғырлануына байланысты, бірақ өте төмен жиілікте кездеседі. Славакия сығандарында 100% туыстық жағдайда БТГ ... CYP 1В1 ... ... Сауд ... ... ... 94% Бразилияда 50% жағдайда, Жапонияда 20 - 30% жағдайда ... [80,96]. ... ... ... CYP 1В1 ... ... кездесу жиілігі орташа 10 - 15% құрайды. CYP 1В1 геніндегі мутациялардан пайда болған БТГ-ң пенетрантты өзгеріске ие аутосомды - ... ... ... ...
2 ... ... және әдістері
2.1 Зерттеу нысаналары
Зерттеу жұмысында материал үшін ҚР БҒМ ҒК экспериментальды мутагенез зерханасының биологиялық үлгілер базасында глаукомамен ауруымен ауыратын 60 ... және ... ... ... 20 ... қан ... ... Қан үлгілері қазіргі уақытта аталған зерттеу материалы ретінде институт базасында-200 С температурада сақталуда.
2.1 Глаукомамен ауыратын науқастардың қан ... ДНҚ ... ... ... ... алу
ДНҚ молекуласын перифериялық қан жасушаларынан бөліп алу стандартты фенол-хлороформдық әдіспен жүзеге асырылады [38]. Нуклеин қышқылдарымен жұмысты өте ұқыпты істеу қажет. ... ... ... қан ... бар материалдарды ерітеміз. Эппендорф пробиркасына 750 мкл қанды құйып аламыз. Алынған қанға 1SSC ерітіндісін 600 мкл көлемде қосамыз да ... ... ... соң, ... ... 13000 айналым) 2 минуттай айналдырамыз. Тұнба бетіндегі сұйықтықты төгіп тастаймыз (түзілген тұнба қара қоңырқай түсті ... ... Бұл ... екі ... үш рет ... ... ... тұнбаға 270 мкл 0,2 М ацетаттық буфер, рН 7,0 және 30 мкл 10% SDS ... да, ... ... 1 ... ... ... Содан кейін, ерітіндіге шамамен 100 мкл фенол-хлороформ ерітіндісін (әрқайсысын 50 мкл) құямыз да, өте ... баяу ... ... ... ... жасушадағы нуклеин қышқылдары мен қанттардан басқа компоненттердің барлығы шығып ... (бұл ... ... рет ... ... ... ерітіндіні 2 минуттай центрифугада айландырамыз. Жоғарғы бөлігін ... ... ... ауыстырамыз да этанол ерітіндісі арқылы ДНҚ молекуласын тұнбаға түсіреміз. Әрі қарай тұнбаға түскен ДНҚ молекуласын ауада кептіреміз де, ... суда ... ... ... реакция әдісі
Полмеразалық тізбекті реакция әдісінің принципін (ПТР) (Polymerase chain reaction (PCR) 1983 ж ... "Cetus", ... АҚШ ) Кэри ... ... ... мкл ... ... үшін қоспаға қажет:
1) ДНК-матрица (ДНК немесе спецификалық фрагменті бар бір бөлігі.
2) Амплифицирленуші көшірмеленетін ... ... екі ... 3 - ... ... ... ... олигонкулеотидтер (20-30 нуклеотидті жұп ). Спецификалық фрагментті және праймерлерді таңдау спецификалық амплификация жүргізген ... ... роль ... ... ... үшін, біз амплификациялаушы бөліктің нуклеотидін біртізбектігін білуіміз қажет, себебі қажетті олигонуклеотидті праймерлерді синтездеу үшін қажет.
3) ... (dNTP) ... ... dNTP, қоспасы, ДНҚ жаңа комплементарлы тізбегін синтездеу үшін материал.
4) Taq-ДНК-полимераза ферменті (термотұрақты ДНК-полимераза, катализдеуші праймерлер тізбегінің ұзаруы ... ... ... ... ... ... тізбегіне байланысты. Термотұрақты ДНК-полимеразаны қолдана отырып, бір рет ... ... ... ... ... рет іске ... ...
5) Taq буфер құрамында KCl ионы бар реакциялық орта. KCl ... ... Taq ... ... на 40-60% -ға ... ... 0.2M - полимеразаның белсенділігін толығымен ингибирлейді )
6) MgCl2 - ... ... Mg2+ dNTP's пен ... ... ... айтқанда, бұл кешендер Taq pol үші субстрат болып есептеледі). Mg2+ стехиометрикалық ... dNTP's, PPi, EDTA, PO4. ... ... (ДМСО) ДНК молекулаларының бірігуін ингибирлеу үшін қолданылады.
ДНҚ фрагментінен қажетті мөлшерде көшірме алуда, амплификация бірнеше (20-40) циклде жүреді.
Амплификацияның әр циклі, әр ... ... ... 3 ... ... саты: ДНК денатурациясы (екеулік спиральдің басталуы ). 94 °С -та 30 сек. Ішінде өтеді.
2 саты: Праймерлердің бірігуі спецификалық ... ... ДНҚ ... тізбегінің біртізбектігіне сай жүреді.
Әр жұп праймерлердің бірігуі үшін, әр түрлі температура қажет болады, олардың мәні 60оСбайқалады. ... ... 20 ... ... ДНК ... түзілуі. Комплементарлы ДНК тізбегінің түзілуі, праймерлердің бірігу бөлігінен басталын, 5'-соңынан ... ... ... ... ДНҚ жаңа тізбегін синтездеуші материал болып, ерітіндіге қосылған ... ... ... ... синтезі термотұрақты ДНК-полимераза ферментімен катализге ұшырайды ( Taq-полимеразамен ) және 72 оС ... ... ... уақыты - 40 сек. Амплификацияның бірінші циклінде түзілген ДНҚ-ң жаңа тізбектері амплификацияның екінші циклінің матрицалары болады және ... ДНҚ ... ... ... (ампликон). Амплификацияның келесі циклдарында ампликондар жаңа тізбектерді синтездеу үшін матрица бола алады. Екінші және кейінгі циклдер дуплексті молекулалар ... түзе ... ... жоғарлауы мен жүреді. Әр циклда қажетті сегменттердің саны екі еселенеді [34].
Бірнеше циклден кейін қоспалар, қажет сегментке сай, ... ие ... Егер де, ... ... ... 2 ... ... болса реакция тиімді жүреді.
Осыған байланысты, ампликондардың ерітінді дежинақталуы формули 2n, бойынша жүреді, бұл жерде n-сандар амплификация ... ... ... алғашқы да тек қана екі тізбекті ДНҚ молекуласы болған болса, онда ерітіндіде 30-40 циклдан соң 108 жуық ... ... ... Бұл ... осы фрагментке агарозды гельдегі электрофорез әдісінде визуальді детекция ... ... ... ... ... бағдарланған термостатта жүреді ( амплификаторда ), мұнда берілген бағдарлама бойынша амплификация циклдерінің санына сай температура ауысып отырады. Көптеген әртүрлі ... ДНҚ ... ... ... ПТР ... зертханалық диагностикада ең кеңінен қолданылатын әдіс болып табылады.
ПТР
Н2О - ... - 2,5 ... - 2 ... - 1,5 ml
dNTP - 2ml
Tag Pol - 0,5 ... - s 1 ... 1 ... - 2 ml
Кесте-6. MYOC гендегі бір нуклеотидті мутацияларға талдау жасаған кездегі қолданылған праймерлердің біртізбектігі
Полиморфизм дер
Праймерлердің ... ... 3C, ... CAATGTCCGTGTAGCCACC-3
190 (81, 44, 35, 30)
MYOC, 3 exon, 3C, G367R
F-ATACTGCCTAGGCCACTGGA-3
R- CAATGTCCGTGTAGCCACC-3
190 (147, ... ... ... ... ... ... электрофорезде ДНҚ амплификация өнімдерін талдау. ПТР амплификат алынған нәтижеге саны мен ... ... баға беру ... агарозды гельдегі электрофорез жүргізіледі. Әр геннің амплификаттарының молекулярлы массасы маркердің көмегімен іске асырылады, молекулярлы массасы 100-ден 1000 жұп Fermentas ... ... ... ... қышқылдар фосфор қышқылының көптеген қалдықтарымен диссоциаланатын, өзгермейтін және теріс зарядқа ие болады. Бұл ... ... ... рн ... емес, оның зарядтық барлық нуклеин қышқылдарының массасына бірдей қатынаста болады. Сондықтан, көпшілік жағдайда, электрофарез кезіндегі ... ... ... көлеміне емес, керісінше, молекула көлемдерінің әртүрлілігіне байланысты болады.
2.3Агорозалы гельді ... % 40 мл ... ... ... дайындау үшін: 0,4 грамм агароза, 40 мл Tris-борат буфері (1 х ТВЕ). Колбадағы ерітіндіні қайнатуға дейін ... ... ... болу ... және ... ... ... Суыған ерітіндіге 1,5-2 мкл борат этидим қосады.
Электрофорезге гель дайындау.
60С-қа дейін суыған ... ... ... ... құяды. Содан кейін, агароза суыған соң ( 20 - 25 минуттан кейін ), тарақшаны алып тастайды. Гельді ... ... ... және ... ... құяды, гель буфермен 0,3-0,5 см. жауып тұруы керек. Сынаманы жағу үшін ... ... мен ... (6 мкл ... + 1 ... Гель ... ... рет тамшылатамыз. Электрофорезді тока 60 mA ток күшімен 40-50 минутқа қоямыз.
Гельге сынама жағу үшін ерітінді дайындау.
Бұл ерітіндінің құрамына ... мен ... ... ... яғни ... ДНҚ үлгісі бар ерітіндінің созылғыштығын ұлғайту үшін қажет. Бұл ортаға ... ... бар ... ... Ал ... ... үлгіні ортамен гельді оңай табу үшін керек. ... оның ... оңай ... ... ... гель ... (ПААГ)
ПААГ концентрациясы 8% құрайды. Бис-акриламид пен акриламид қатынасы ... тең. ... ... бар ... 5 мкл ... ... 3 мкл 6 х ... қосып, тесікшелерге жібереміз. 100 bp DNA Ladder (Fermentas) қолданамыз. Гельді 2 минут бойы бромды этийдим мен (10 ... ... және ... ... ... ... аламыз.
8% ПААГ- 60 мл-ге
30%-тік мономерлі ерітінді 16 мл
10 х ТВЕ - 6 ... - 50 ... - 500 ... - 38 ... 10% - 100 мг - 1 мл Н2О ... үшін ... - 1 х ТВЕ - 2 мл, ... ерітіндісі - 500 мкл, ТЕМЕD -40 мкл, PSA - 50 мкл
Бояуды дайындау
Сахароза - 1,3 ... - 2 ... ... - ... ТВЕ х 10 - 1 ... - 108 г
Бор қышқылы - 54 г
ЕДТА - 40 мл ... = ... ... ... ... еріту керек
Акриламид-29 гр және 100 мл-ге дейін келтірілген
2.4 Рестрикционды анализ
ПТР әдісі арқылы зерттелетін ... ... алып ... кейін генотиптің анықталуын жүргізу үшін рестрикциялық талдау қолданылды. Зерттеуге алған MYOC генінің G367R аллелдік жағдайы бойынша Bst4CI рестриктазасы, G399V алелльді ... ... ... және Q368X ... жағдайы бойынша Cfr91 рестриктазалары қолданылды (Fermentas, Life sciences, Vilnius, Lithuania). Фрагменттерді электрофорезбен полиакриламидті гельде бөлдік. ПААГ ... 8% ... ... ... 20 мкл ... алып оған 5 мкл 2 х ... ... ПААГ-нің тесікшелеріне құйдық. Алынған фрагменттерге баға беру үшін молекулалық массасы 100 bp ... ... ... ... ... ... ерітіндісінде боядық және УФ-сәуледе алынған үлгіні суретке түсірдік.
MYOC ( G367R ) ... - 12 mlН2О - 12 ... - 2 mlBuffer - 2 ... 1,5 ml
DNA 5 ml DNA 5 ... - ... - 2 ... ml
DNA 10 ... ... ... жалғыз нуклеотидті талдауға қолданылған рестриктазалар
Ген
Рестриктаза
Рестрикция сайты
MYOC
Gly399Val
BshNI(BanI)
5'G^G Y RCC 3'
3'C C R Y G^G 5' ... ... ... ... ұсынған жағдайға сай, көлемі 20 мкл сынамаларды амплификаттардың гидролизі жүргізілді. ... ... ДНҚ ... ... 1-3 ... ... есебімен қосамыз. Рестрикционды эндонуклеазамен ДНК гидролизін 370С ... 1 ... бойы ... ... ... 8% ПААГ (акриламид: бисакриламид, 29:1), 1хТВЕ бөлеміз. Электрофорезден соң, ДНҚ амплификаттарын бромды этийдиммен боядық. Алынған фрагменттерді ... ... ... 1000 жұп Fermentas фирмасының нуклеотидтері маркер көмегімен бағалаймыз.
2.5 Алынған нәтижелерді статистикалық талдау
Алынған нәтижелерді ... ... ... ... ... нәтижелерді статистикалық өңделуі орташа арифметикалық есептеу (М) және ... қате ... (2·m, ... ... t=2, ... мүмкіндік 95,5%, қажеттілік көрсеткіші р=0,05 ). Қажетті орташа екі сайландыны салыстыру Стьюдент t- критериясы ... ... Тура ... дәл P < 0,05. ... қателік (тура мүмкіндік 68,8%) орташа көрсеткішін төмендегі формула бойынша есептеледі;
(1)
Р - ... ...
n - ... ... ... ... мына формула бойынша есептейді: ... - ... ... ... Р2 - ... зерттеулерден алынған параметрлер;
m1, m2 - салыстырмалы көрсеткіштердің орташа қателіктері .
Алынған эмперикалық мәліметтердің дұрыстығын бағалау және ... да ... χ2 - ... параметрлік емес критериясына сай, мына формула бойынша есептеледі:
χ2 = ,
φ - ... ... ... ... - нүктелік жиілік.
Содан кейін, біржақты мүмкіншіліктің (р мөлшері) орналасуы ... ... ... ... статистикалық өңдеу бойынша әр генотипке бөлек минисаллитті ... ... болу ... ... ... үшін ... формула қолданылады:
Or = (a/b)/ (c/d),
а және b - сынақтағы адам саны, осыған ... ... ... ... мутациялары бар немесе жоқ, а, c және d - ... ... дәл осы ... ...
Ormin және Ormax рA) мутациясы пайда болады. Ферментативті гидролиз ... ... 190 ж.н. ... ... 147 ж.н. және 43 ж.н-ке тең екі фрагменттің түзілуіне алып келеді. Бұл осы рестрикция эндонуклеаз үшін сайт жоқ ... ... ... 1099 локусында глициннің аргининге (G-->A) алмасуы нәтижесінде соңғылықты фрагмент гидролизге ұшырамайды. Глаукома диагнозы ... 60 ... MYOC ... Gly/Gly ... ... 59 (98,3%) адамда, ал Gly/Arg алелльді жағдайы 1 (1,66%) ... ғана ... ... ... шығу тегі бойынша этникалық топқа жатады. Жынысы әйел адам. Жасы ... MYOC ... 3 (3С) ... ... ... ДНҚ үлгілер саны
Глаукомамен ауыратын науқастар
Табылған мутациялар
Кездесу жиілігі %
Бақылау тобындағы адамдар
Табылған мутациялар
G367R
60
1
1,66%
20
-
Q368X
60
-
-
20
-
G399V
60
-
-
20
-
Сурет-6. ... G367R ... ... ... ... ... экзон (3с) амплификация өнімдеріне талдау
М-молекулалық массасы белгілі маркер. 1эндонуклеазды рестриктазамен ... ... 2- ... ... G367R ... бар ... ДНҚ ... 3-6, G367R мутациясы жоқ науқастың ДНҚ үлгісі.
Суретте көрсетілгендей 1-, 3-6, үлгілер геннің ( қалыпты ) Gly/Gly ... ... ... ... ... жалпы молекулалық массасы 190 bp. Ал 2-ші үлгіде зерттелген геннің (мутантты) Gly/Arg алелльдік жағдайын көруге болады, ... ... ... бұл жерде 200, 147 және 43 bp шамасында болды (ұзындығы 43 ж.н фрагменті суретте көрінбейді). Осы нәтижелерге қарап, MYOC Gly/Arg ... адам ... ... ... ... ... ... ал мутатты алелльінің таралу жиілігі аз шамада кездесті. Мұндай нәтижелерді басқа да ғылыми әдебиеттерден кездестіреміз. Бұрын зертханада жүргізген зерттеулерімізде БАБГ ... бір ... осы ... түрі ... ... ал оның ... ... барлық формасымен ауыратын науқастарды кездесу жиілігі 1,4%-не тең болды.
Рестрикциялық талдаудың нәтижесінде Q368X және G399V мутациялары тесеруден ... ... ... ... ... жоқ ... 6,7 ). G399V мутация бар болған жағдайда ұзындығы 199 ж.н. фрагментінде ферментативті гидролизі болмайды, ал G399V мутация болмаған жағдайда ұзындығы 104 ж.н. және 95 ... тең екі ... ... ... G399V ... ... үшін ... генінің үшінші фрагмент 3 экзон (3с) амплифиация өнімдеріне рестрикциялық талдау
М- молекулалық массасы ... ... 1- ... ... ... ДНҚ фрагмент.
Суретте көрсетілгендей эндонуклеазды рестриктазамен өңделген соң барлық амплификаттар ұзындығы 104 ж.н және 95 ... тең екі ... ... бұл G399V ... жоқ екендігін көрсетті.
Q368X мутациясына келсек, егерде Q368X мутациясы жоқ болған жағдайда ұзындығы 81 ж.н, 44 ж.н, 35ж.н, және 30 ... тең 4 ... ... Ал ... пайда болуы бір рестрикция сайтының жоғалуына әкеледі, нәтижесінде ұзындықтары 81, 79 және 30 ж.н. ... ... ... ... бақылау тобындағы адамдарда MYOC генінің мутантты алелльді жағдайы кездеспеді.
Дегенмен ... ... ... G367R, Q368X және G399V ... ... болады.
Ұзындығы 190 ж.н фрагменттің (кесіндінің) ферментативті гидролизі Q368X мутациясы жоқ болған жағдайда ұзындығы 81 ж.н, 44 ж.н, 35ж.н, және 30 ... тең 4 ... ... Ал ... ... ... бір рестрикция сайтының жоғалуына әкеледі, нәтижесінде ұзындықтары 81, 79 және 30 ж.н. ... ... 3 - ... Q368X ... ... үшін ... ... үшінші экзон (3с) амплификация өнімдеріне жүргізілген талдау.
сурет 9. MYOC Q368X амплификатының үлгісі.
Q368X мутациясы үшін оған тән ... бұл ... ... ... болуы және аурудың түрде өтуі [51]. Осындай, салыстырмалы түрде аурудың жеңіл клиникалық белгілерінің ... ... ... өтуі ... ... ... түсіндіріледі. Стоп-кодонның түзілуі синтезделген ДНҚ мРНҚ матрицаларының деградациясына алып келетіндігі ... ... ... ... ақуыздың синтезделуі толықтай тоқталуына, сондай-ақ, ақуыздың қысқаруына алып ... ... ... БАБГ-н ауыратын науқастарда Q368X нонсенс мутациясы мРНҚ жартылай деградациясында қысқартылған ақуыздың информациясы бар болуын, осының ... ... және ... ақуыздың арақатынасы да өзгереді [52].
* ... ... ... ... ... ... болуына жауапты патогенді маңызды гендерді табу үшін глаукомамен ауыратын науқастарға клиника-генетикалық кешенді тексері жүргізілді. Офтальмологиялық патологияға ие ... 311 ... ... ... ... ... жиі ... түрін анықтау үшін 311 науқас тексеруден өткізілді. Олардың ішінен 60 науқас және ... ... ... ... ... көрсеткіші 19,2%-тең болды. Тұқымқуалаушы глаукома түріне бейім анамнездік мәліметтері бойынша бөлініп алынды. Тұқымқуалаушы глаукоманың аурудың ... ... 21 ... (6,7%): ... ... ... ... бойынша 10 науқаста, ал аталық линия бойынша 9, екі ... ... 2 ... ... ... ортақ ауруларға глаукомамен ауыратын науқастарда кездесуі: артериялық гипертония, офтальмологиялық аурулардан кәрілік катарактасы, миопия, көру ... ... ... ауыратын науқастардың қан үлгілерінен бөлініп алынған 60 ядролы ДНҚ-нан тұратын банк қоры ... ... ... G367R ... ... ... БАБГ-мен ауыратын бір науқаста кездесті. Әрі қарай G367R, G399V және Q368X үшінші ... (3) 3 ... ... ... ... табу және ... жоспарға сай қарастырылады.
ҚОРЫТЫНДЫ
БАБГ дамуына тұқымқуалаушылық маңызды рөл атқаратыны белгілі. Осы аурудың тең жартысы генетикалық негізделген, ал ... ... ... ... ... орта ... қарағанда жоғары. Осыған байланысты, диагностиалық сынақтар маңызға ие, олардың көмегімен преморбитті сатыда да глаукоманың даму қаупін ... ... ... ... бейімділік тексері қаралған глаукомамен ауыратын науқастардың қан үлгілерінен бөліп алынған ... ДНҚ 60 ... ... банк қоры ... ... ... ... қан үлгілерінен бөліп алынған ДНҚ үлгілеріне ПТР- талдау жасалды.
G367R, G399V және Q368X үшінші фрагмент (3С) 3 ... ... ... мутациялар ПДРФ әдісі арқылы жүргізіді. MYOC G367R мутациясы бір ... ...
1) ... генетикалық детерминирленген топты табу үшін 311 ... ... ... ... ... ... ие, 60 ... табылды. Олардың ішінен анамнездік тұқымқуалаушы бейімділікке ие, 21 адам, яғни 35% тең ... ... ... ... қан ... бөліп алынған ядролы 60 ДНҚ үлгілерінен тұратын банк қоры құрылды.
3) Глаукомамен тұқымқуалаушы ... ие, ... қан ... ... ... ДНҚ сынамасына талдау жасалды. ПТР-талдау G367R мутациясының болуына және G399V және Q368X ... осы ... ... ... рет қөру ... ... патологиялық ауыратын адамдардың кешенді клиника және генетикалық тексеруден өткізілді, олардың ішінен 60 науқастың диагнозы клиникалық глаукома болды. ... ... ... үлгілерінен бөлініп алынған 60 ядролы ДНҚ тұратын банк қоры ... ... БАБГ ... бір ... G367R ... ... мутациясы табылды.
ПАЙДАЛАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
* Glaucoma. Basic and clinical course //American Academy of ophthalmology. -2005. 242 p.
* Нестеров А.П. ... ... М.: ... 1995. - 288с.
* ... В.В. Эссенциальная гипертензия глаза и первичная глаукома: автореф. ... ... д - ра ... ... 1997. - 26 с.
* Kanski J.J., McAllister J.A., Salmon J.F. Glaucoma: a colour manual of ... and ... // Br. J. ... -1998. Vol. ... 2nd ed. Oxford: Butterworth-Heinemann. 1996. WeinrebR.// Международныйконгресспоглаукоме. -Сингапур, 2007.
* (http://www.who.int/topics/blidness).
* ... А.П. ... М.: ... -2008. - 353 с.
* Shields M.B. Textbook of ... - ... Williams & ... ... p.
* Рахманов В.В. Мутации и полиморфизмы в генах миоциллина и оптиневрина у больных с первичной открытоугольной глаукомой: автореф... ... ... ... ... ... Сидоренко Е.И. Офтальмология. - М.: Медицина, 2002. - 457 с.
* Нестеров А.П. Первичная глаукома.- М.:Медицина, 1982. -С.41-50
* Аникина А.Ю. ... ... ... риска прогрессирующей глаукомной оптической нейропатии: дисс...канд.мед.наук, Москва, 2006, - 162с.
* Кравчук Е.А. Роль ... ... в ... ... глаз // Вестник офтальмологии. - 2004. - Т. 120 (5). - ...
* ... С.Н. К ... первичной открытоугольной глаукомы. В кн.: Вопросы патогенеза и лечения глаукомы. М. - 1981. - С.3-7
* Бровкина А.Ф. ... ... при ... ... // ... -2003. -Т.4 (2). ... Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении. Рук-во для врачей. М.:Медицина, 2001.-352 с.
* Залетаев Д.В. Современная молекулярная генетика в офтальмологии. М.. -2000. - С. ... Dobreanu M., Mody E. ... of natural ... on in vitro ... oxidation // Rom. J. Intern. Med. - 1997. - Jan - Dec. Р.61-63.
* ... А.П., ... Е.А. ... ... // ... ... -С. 35-37.
* Сидоров Э.Г. и др. ... ... ... ... и ... глауком в молодом возрасте // Вестн. Офтальм. 1993.-№4- С.32-34.
* Водовозов А.М., Борискина Л.И. Истинное толерантное внутриглазное давление при ... ... ... и ... с ... ... // Вестн.офтальм..-1989.-№1.-С.5-7.
* Нестеров А.П. Глаукоматозная оптическая нейропатия // Вестн. офтальмол.-1999.-№1.-С.3-6.
* Glaucoma. Basic and clinical course // American Academy of ... 242 p.
* ... glaucoma ... // South East Asia glaucoma interest ... p.
* ... В.В. Современные представления о закономерностях и механизмах формирования глаукомы Франк-Каменецкого // Вестник офтальмологии.-2002.-Т.118. -№5.- С.5-8.
* Аветисов Э.С., Ковалевский Е.И., Хватова А.В. ... по ... ... .- М.: ... 1987. -148 с.
* Ковалевский Е.И. О клинической классификации и диагнозе врожденной глаукомы, как предпосылке к рациональному ее лечению. Возрастные ... ... ... в ... и при ... у ... ... Мазанова Е.В. Клинико-иммунопатогенетические особенности врожденной глаукомы у детей: дисс...канд.мед.наук.- Москва.-2004.
* ... В.К., ... А.З., ... О.И. О роли ... ... к ... первичной открытоугольной глаукомы // Глаукома. - 2007. № 4. С. 21-22
* Сборник тезисов конференции . М.-2005.
* Волков В.В. ... при ... ... ... для ... М.: Медицина, 2001. 352с.
* Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Зинченко Р.А., Беклемишева Н.А., Киреева О.Л. ... ... и ... ... ... ... изолированных глауком // Медицинская генетика. -2009. Т. 8, ... - С. 3-15.
* 33 Wiggs J.L. Genetic ... of Glaucoma // Arch ... -2007. -Vol. 125. - P. ... ... glaucoma guidelines // South East Asia glaucoma interest group.2004.92 p.
* Kaur K., ... A. Myocilin gene ... in primary ... glaucoma // clinical ... -2005. -Vol. 67, -P. ... ... M.L., Radha V., Gupta V. et al. A ... associated mutant of optineurin selectively induces death of retinal ganglion cells which is ... by ... // Invest. Ophthal. Vis. Sci. -2007. -Vol. 48, -P. ... Tamm E.R., Russell P., Epstein D.L. et al. ... of myocilin /TIGR ... in human ... meshwork // Invest. ... Vis.Sci. - 1999. Vol. 40, - P. ... Kirstein L., Cvecl A., Chauhan B.K. et al. ... of human ... gene ... in ... meshwork cells and ... role of upstream ... factor // Genes. Cells. 2000. Vol.5, P. 661-676.
* Tripathi R.C., Li J., Chan W.F. et al. Aqueous humor in ... eyes contains an ... level of TGF-β2 // ... - 1994. - Vol. 58, - P. 723-727.
* Shepard A.R., Jacobson N., Fingert J.H. et al. Delayed ... ... ... of the glaucoma gene myocilin in human ... meshwork cells // Invest. Ophthalmol. Vis.Sci. - 2001. - Vol. 42, - P. ...
* Fingert J.H. Ying L., ... R.E. et al. ... and ... of the human and mouse GLC1A glaucoma genes // Genome. Res. - 1998. - Vol. 8, - P. 377- 384.
* ... A., Gupta A. et al. Did myocilin evolve from two ... primordial proteins? // Mol. Vis. 2002. - Vol.8, - ... Polansky J.R., Nguyen T.D. The TIGR gene, ... ... and other recent advances in glaucoma genetics // Curr. Opin, ... - ... 9(2), -P. 15-23.
* Nguyen T.D., Chen P., Huang W.D. et al. Gene structure and properties of TIGR, an olfactomedin-related ... cloned from ... ... meshwork cells // ... - 1998. - Vol.273, - P. 6341- 6350.
* 45 ... ... K., Theelen T. et al. ... and functional characterization of a novel MYOC mutation in two primary open angle glaucoma families from The ... // Mol. Vis. - 2007. - Vol. 13, -P. ... 46 Challa P. Glaucoma genetics // Int. ... Clin. - 2008. - Vol. 48(4). - P. 73-94.
* 47 Swiderski R.E., Ying L.H., Cassell M.D. et al. Expression pattern and in situ ... of the mouse ... of the human MYOC (GLC1A) gene in adult brain // ... Res. - 1999. - Vol.68, - P. ... 48 ... K., Ueda J., Yue B.Y. et al. Myocilin is associated with mitochondria in human trabecular meshwork cells // J. Cell. Physiol. - 2002.- Vol. 190, - P. ... 49 Ueda J., ... K., Yue B.Y. ... of myocilin and ... matrix ... in the ... tissue of human eyes II Invest. ... Vis. Sd. - 2002. - Vol. 43, - P. ... 50 Boom R., Sol C.J., Salimans M.M. et al. Rapid and simple method for ... of nucleic acids // J. Clin. ... 1990. Vol.28, -P. ... 51 Alward W.L., Kwon Y.H., Khanna C.L., et al. ... in the myocilin gene in patients with open-angle glaucoma // Arch. Ophthalmol. -2002. ... - ... ... J., ... S.R. et al. ... and understanding of myocilin mutations in Indian primary open angle glaucoma patients // Mol. Vis. -2003. Vol.9, - ... Curry S.M., Daou A.G., Hermanns P. et al ... P4501B1 ... cause only part of primary congenital glaucoma in Ecuador // Ophtal. Genet. 2004. - Vol. 25. - P. 3-9.
* Dandona L., Dansona R., Srinivas P., Vilas K. et al. ... in the Indian state of Andhra Pradesh // Invest ... Sci. 2001. - Vol. 42. - P. 908916.
* Doshi M., Marcus C., Bejjani B.A. et al. ... of CyplBl in normal, human, fetal and adult eyes // Exp. Eye Res. 2006. - Vol. 82. - P. 24-32.
* Faucher M., Anctil J.L., Rodrigue M.A. et al. Founder ... mutations for glaucoma in the Quebec population // Hum. Mol. Genet. -2002. Vol. 11. - P. ...
* Fautsch M.P., Bahler C.K., Jewison D.J., Johnson D.H. ... ... increases outflow resistance in the human anterior segment // Invest. ... Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P. ...
* Fautsch M.P., Johnson D.H. ... of ... ... // Invest. ... Vis. Sci. 2001. - Vol. 42. - P. ...
* Filla M.S., Liu X., Nguyen T.D. et al. In vitro localization of TIGR/MYOC in trabecular meshwork extracellular matrix and binding to ... // Invest. ... Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 151-161.
* Fingert J.H., Ying L., ... R.E. et al. ... and ... of the human and mouse GLC1A glaucoma genes // Genome. Res. 1998. -Vol. 8.-P. 377-384.
* Fingert J. H., Heon E., Liebmann J.M. et al. Analysis of myocilin ... in 1703 glaucoma patients from five ... populations // Hum. Mol. Genet. 1999. - Vol. 8. - P. 899-905.
* Francois J. ... glaucoma and its ... // ... ... 181.-P. 61-73.
* Francois J. Genetic predisposition to glaucoma // Dev. ... 1981. -Vol. 3.-P. 1-45.
* Gencik A., ... A., Ferak V. ... genetical aspects of primary congenital glaucoma // Hum. Gene. 2000. - Vol. 61. - P. 193-197.
* Gobeil S., Rodrigue M.A., Moisan S. et al. ... ... of ... formed by ... and ... myocilin mutants // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. - Vol. 45. - P. ...
* Goldberg I. How common is glaucoma ... // In Glaucoma in the 21st century / Ed. by Weinreb R.N. et al. Mosby, Landau, Germany, 2000. -P. 1-8.
* Goldwich A., Ethier C.R., Chan D.W. et al. ... with the ... domain of myocilin does not affect outflow facility // Invest. ... Vis. Sci. 2003. - Vol. 44. - P. ...
* Gong G., ... O., Haynatzki G.R., Wilson M.R. Genetic dissection of myocilin glaucoma // Hum. Mol. Genet. 2004. - Vol. 13. - P. ...
* Gould D.B., Savinova O.V., Torrado M. et al. ... ... Myoc expression supports a necessary pathologic role of abnormal proteins in glaucoma // Mol. Cell. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. ...
* ... S.E., Peterson J.A. ... ... of P450s and ... of the unknown // Methods Enzymol. 1996. - Vol. 272. -P. 315-326.
* Han Z., Wax M.B., Patil R.V. ... of ... water channels by phorbol ester-dependent protein phosphorylation // The Journal of ... ... 1998. - Vol. 273. - ...
* ... R., ... S.R., ... D.P. Melatonin // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2006. - Vol. 38. - P. 313-316.
* Hasemann C.A., ... R.G., ... S.S. et al. ... and function of ... P450: a comparative analysis of three crystal structures // Structure. 1995. - Vol. 3(1). - P. 41-62.
* Hauser M., ... R., Linkroum K. et al. ... of WDR36 DNA sequence variants in patients with primary ... glaucoma // Invest ... Vis Sci. 2006. - Vol.47. - P. ...
* Hauser M. A., Figueiredo Sena D., Flor J.D. et al. Distribution of optineurin sequence ... ib an ... diverse ... of low tension glaucoma patients from the United States // J. Glaucoma. 2006. - V. 15. -P. 358-363.0.
* Hewitt A., Dimasi D., Mackey D. et al. A Glaucoma ... Study of the WDR36 Gene D658G sequence variant // Am J ... 2006. ... 324-325.
* Hewitt A. W., Mackey D.A., Creig J.E. Myocilin ... glaucoma ... database // Hum. Mutat. 2008. - Vol. 29. - P. 207-211.
* Hogewind B.F.T., ... K., Theelen T. et al. ... and functional characterization of a novel MYOC mutation in two primary open angle glaucoma families from The ... // Mol. Vis. 2007. - Vol. 13.-P. ...
* Hoh S.T. et al. ... retinal nerve fiber layer ... measurement reproducibility using scanning laser polarimetry // J. Glaucoma. 1998. -Vol. 7.-P. 12-15.
* ... D.A., ... M., Stoilov I. et al. Genotype and ... ... in congenital glaucoma: CYP1B1 mutations, goniodysgenesis, and clinical characteristics // Am. J. Ophthalmol. 2006. - Vol.142. - P. ...
* Hulsman C.A.A., ... I.C.D., ... R.S. et al. Is ... glaucoma ... with early menopause? The Rotterdam Study // Am. J. ... 2001. - Vol. 154. - ...
* Jaffar M.S. Care of the ... glaucoma patient // ... Annual. Raven Press. 1988. - P. 15.
* Jansson I., Stoilov I., ... M. et al. Effect of two ... of human CYP1B1, G61E and R469W, on ... and endogenous steroid substrate metabolism // Pharmacogenetics. 2001. - Vol. 11. - P. 793-801.
* Jansson M., Marknell T., Tomic L. et al. Allelic variants in the ... gene in patients with primary ... ... glaucoma and unaffected controls // Ophthalmic Genet. 2003. - Vol. 24. -P. 103-110.
* Johnson A.T., Drack A.V., Kwitek A.E. et al. Clinical features and linkage analysis of a family with ... dominant juvenile glaucoma // ... 1993. - Vol. 100. - P. 524-529.
* ... T., Isashiki Y., Ohba N. et al ... P4501B1 gene ... in Japanese patients with primary ... glaucoma // Am. J. ... 2001. - Vol. 131. - P. 345-350.
* Karali A, Russell P, Stefani FH, Tamm ER. Localization of myocilin/trabecular ... ... response protein inthe human eye // Invest. ... Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P. 729740.
* Kim B.S., Savinova O.V., Reedy M.V. et al. Targeted ... of the myocilin gene (Myoc) suggests that human glaucoma -causing ... are gain of ... Mol. Cell Biol. 2001. - Vol. 21. - P. ...
* Kirstein L., Cvekl A., Chauhan B.K. et al. Regulation of human myocilin/TIGR gene ... in ... meshwork cells and ... role of upstream ... factor // Genes. Cells. 2000. - Vol. 5.-P. 661-676.
* Kramer P., Samples J., Monemi S. et al. The role of the WDR36 gene on ... 5q22.1 in a large family with primary ... glaucoma mapped to this region // Arch ... 2006. - Vol.124. - P. 13281331.
* Kubota R., Noda S., Wang Y. et al. A novel myosin-like protein ... ... in the ... cilium of the ... ... cloning, tissue ... and chromosomal mapping // Genomics. 1997. - Vol. 41. - P. 360-369.
* Kubota R., Mashima Y., Ohtake Y. et al. Novel ... in the myocilin gene in Japanese glaucoma patients // Human ... 2000. -Vol. 16-P. 270.
* Kumar A., ... M.G., Gupta S.K. et al. Role of CYP1B1, MYOC, OPTN and OPTC genes in ... primary ... ... ... of CYP1B1 mutations in Indian patients. 2007. -Vol. 13.-P. 667-676.
* Kunkel L.M., Kirby D.R., Boyer S.H. et al. Analyses of human ... ... DNA in ... variants // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - Vol. 74. - P. ...
* Lam D.S., Leung Y.F., Chua J.K. et al. ... in the TIGR gene in ... with and without primary open-angle glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P. ...
* Lewis D.F., Gillam E.M., Everett S.A. et al. ... ... of human CYP1B1 substrate interactions and investigation of allelic variant effects on metabolism // Chem. Biol. ... 2003. - Vol. 145. - P. 281295.
* Li Y., Kang J., Horwitz M.S. ... of an ... E3 ... protein with a novel tumor necrosis factor alpha-inducible cellular protein containing leucine zipper domains // Mol. Cell. Biol. 1998. - Vol. 18.-P. ...
* Libby R.T., Smith R.S., Savinova O.V. et al. ... of ocular defects in mouse ... glaucoma models by tyrosinase // Science.- 2003. Vol. 299. - P. 1578-1581.
* Lin H.J., Chen W.C., Tsai F.J. et al. ... of p53 codon 72 ... in primary open angle glaucoma // Br. J. ... 2002.- Vol. 86. P. 767-770.
* Lin Y., Liu T., Jing L. et al. A ... scan maps a novel ... dominant juvenile-onset open-angle glaucoma locus to 2pl5-16 // Mol. Vis. 2008. - Vol. 14. - P. 739-744.
* Liu Y., Vollrath D. Reversal of mutant myocilin ... and cell killing: ... for glaucoma // Hum. Mol. Genet. 2004. - Vol. 13.-P. ...
* ... M.P., Sanchez-Sanchez F., Lopez-Martinez F. et al. Heterozygous CYP1B1 gene ... in Spanish patients whith primary ... glaucoma // Mol. Vis. 2006. - Vol. 12. - P. 748-755.
* Lundmark P.O., ... S.R., ... V. et al. ... in the eye: ... for glaucoma // Exp. Eye Res. 2007. - Vol. 84. - P. ...
* Lutjesn-Drecoll E., Rohen J.W. Morphology of aqueouse outflow pathways in normal and ... eyes // The ... / Ed. by Ritch R. et al. St. Louis, 1996. - P. 89-123.
* Lyn W.D., Flanagan J., Buys Y. et al. The genetic aspects of ... glaucoma, a perspective from the Greater Toronto area // Can. J. Ophthal. 2000. - Vol. 35. - P.12-17.
* Ma X., Idle J.R., Krausz K.W. et al. ... of ... by human ... p450 // Drug Metab. Dispos. 2005. - Vol. 33. - P. 489-494.
* Mabuchi F., Yamagata Z., ... K. et al. Analysis of myocilin gene ... in Japanese patients with normal tension glaucoma and primary open-angle glaucoma // Clin. Genet. 2001. - Vol. 59. - P. 263268.
* Markoff A., Savov A., ... V. et al. ... of ... ... ... analysis in the presence of polyethylene glycol // Clin. Chem. 1997. - Vol. 43. - P. 30-33.
* ... J.L., Rios A.P., ... M.L. ... of renal, cardiac and corneal ... by ... acid // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 39. - P. 1971-1974.
* Mashima Y., Suzuki Y., Sergeev Y. et al Novel ... P4501B1 (CYP1B1) gene ... in Japanese pat ients with primary ... glaucoma // Invest. ... Vis. Sci. 2001. - Vol. 42. - P. ...
* Mataftsi A., Achache F., Heon E. et al. MYOC mutation ... in primary open-angle glaucoma patients from Western Switzerland // Ophthalmic. Genet. 2001. - Vol. 22. - P. 225-231.
* Melki R., ... A., Akhayat O. et al. The M98K variant of the ... (OPTN) gene modifies initial ... pressure in patients with primary open angle glaucoma // J. Med. Genet. 2003. - Vol. 40. - P. 842-844.
* Melki R., ... A., Brezin A.P. et al. Myocilin analysis by DHPLC in French POAG ... ... prevalence of Q368X mutation // Hum. Mutat. (Mutation in brief) 2003. - #636. - online.
* Melki R., Idhajji A., Hassani M. et al. ... analysis of the Myocilin gene in patients with primary open angle glaucoma in Morocco // Ophthal. Genet. 2003. - Vol. 23. - P. 67-69.
* Melki R., Colomb E., Lefort N. et al. CYP1B1 ... in French patients with ... primary ... glaucoma // J. Med. Genet. -2004. Vol. 41. - P. 647-651.
* ... M.G., Fuse N., Miyazawa A. et al. Presence of myocilin sequence variants in Japanese patients with ... glaucoma // Mol. Vis. 2008. - Vol. 14. - P. 413-417.
* ... O.M., ... L.M., ... C. et al ... analisis of the CYP1B1 gene: ... of novel ... ... in patients with primary congenital glaucoma // Ophthal. Res. ... 39.-P. 17-23.
* ... K., Mardin C.Y., Budde W.M. et al. Juvenile Open Angle ... fine mapping of the TIGR gene to ... and mutation analysis // Hum. Genet. 1998. - Vol. 102. - P. 103-106.
* ... K., Mardin C.Y., Zenker M. et al. Primary congenital glaucoma: three case reports on novel ... and ... of ... in the GLC3A (CEP1B1) gene // J. ... ... 10.-P. 354-357.
* ... K., Mardin C.Y., Wakili N. et al. Novel ... in the MYOC/GLC1A gene in a large group of glaucoma patients // Hum. Mutat. 2002. - Vol. 20. - P. 479-480.
* Miyazawa A., Fuse N., ... M. et al. ... between primary ... glaucoma and WDR36 DNA sequence variants in Japanese // Mol.Vis. -2007, Vol. 13. P. 1912 -1919.
* Monemi S., Spaeth G., DaSilva A. et al. ... of a novel ... primary open angle glaucoma (POAG) gene on 5q22.1 // Hum. Mol. Genet. 2005. - Vol. 14. - P. 725-733.
* ... A., Acharya M., Ray J. et al. Mutations in MYOC gene of Indian primary open angle glaucoma patients // Mol. Vis. 2002. -Vol. 8.-P. 442-448.
* ... A., Gupta A., ... S. et al. Did myocilin evolve from two ... ... proteins? // Mol. Vis. 2002. - Vol. 8. - P. 271-279.
* Nakagawa T., Zhu H., ... N. et al. ... mediates ... ... and cytotoxicity by amyloid-beta // Nature. 2000. - Vol. 403. - P. 98-103.
* Nebert D.W. Growth signal pathways // Nature. 1990. - Vol. 347. -P. 709-710.
* Nebert D.W. Proposed role of ... enzymes: ... of steady state levels of ligands that effect growth, ... ... and ... functions // Mol. Endocrinol. 1991. -Vol. 5.-P. 1203-1214.
* Nemesure B., Leske M.C., He Q. et al. Analyses of reported family history of ... a ... ... The Barbados Eye Study Group // Ophthalmic. Epidemiol. 1996. - Vol. 3. - P. 135-141.
* Nguyen T.D., Chen P., Huang W.D. et al. Gene ... and ... of TIGR, an ... ... cloned from ... trabecular meshwork cells // J. Biol. Chem. 1998. -Vol. 273.-P. 6341-6350.
* O'Brien E.T., Metheney C.D., Polansky J.R. Immunofluorescence method for ... the ... meshwork ... response (TIGR) protein in ... meshwork and ... canal cells // Curr. Eye Res. 1999. - Vol. 19. - P. 517-524.
* O'Brien E.T., Ren X.O., Wang Y.H. ... of myocilin to the Golgi apparatus in ... canal cells // Invest. ... Vis. Sci. -2000. Vol. 41. - P. ...
* Ocaka L., Aung T., Ebenezer N.D. et al. ... the ... between OPA1 ... and glaucoma: Comparison between normal tension and high tension primary open angle glaucoma // Hum. Genet. ... 110.-P. 513-514.
* Ohtake Y., Kubota R., Tanino T. et al Novel compound ... ... in the ... P4501B1 gene (CYP1B1) in a Japanese patient with primary ... glaucoma // ... Genet. 2000. - Vol. 21. -P. 191-193.
* Osborn N.N. ... and ... in the ... ... and their ... in intraocular pressure // Acta Neurobiol. Exp. 1994. -Vol. 54 (Suppl.) - P. 57-64.
* Osborn N.N., Childow G. The presence of ... ... ... in the ... ... of the rabbit eye // Exp. Eye Res. -2007. Vol. 59. - P. 3-9.
* Oto M., Miyake S., Ywaza Y. ... of ... single strand conformation polymorphism analysis with a conventional minislab gel electrophoresis apparatus // Anal. Biochem. 1993. - Vol. 213. - P. 1922.
* Panicker S.G., Reddy A.B., Mandal A.K. et al ... of novel ... causing familial primary ... glaucoma in Indian ... // Invest. ... Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. ...
* Pang C.P., Lam D.S.C. ... occurence of mutations causative of eye disease in the Chinese ... // Hum. Mutat. 2002. - Vol. 19. -P. 189-208.
* Pang C.P., Fan B.J., Canlas O. et al A ... scan maps a novel ... primary open angle glaucoma locus ... 5q // Mol. Vis. 2006. - Vol. 12. - P. 85-92.
* PCR ... ... and ... for DNA Amplification // Ed. Erlich H.A. London: Stocktons New York and MCMilan, 1989. - P. 7-16.
* Peters D.M., Herbert K., Biddick B. et al. Myocilin binding to Hep II domain of ... inhibits cell ... and ... of paxillin into focal ... // Exp. Cell Res. 2005. - Vol. 303. - P. 218-228.
* Pintor J., Martin L., Pelaez T. ... of melatonin MT3 receptors in the regulation of intraocular pressure in rabbits // Eur. J. ... 2001. - Vol. 416. - P. 251-254.
* ... M., Feracova E., Kadasi L., Polacova V. et al. Link ... recessive primary congenital glaucoma to the'GLC3A locus in Roms (Gypsies) from Slovakia // Hum. Hered. 1998. - Vol. 48. - P.30-33.
* ... M., Stoilov I., ... M., Kadasi L. et al. ... single ... CYP1B1 mutation in Slovak Gypsies (Roms) affected with primary ... glaucoma // J. Med. Genet. 1999. - Vol. 36. - P. 290294.
* Polansky J.R., Fauss D.J., Chen P. et al. Cellular ... and molecular biology of the trabecular meshwork inducible glucocorticoid responses gene product // Ophthalmologica. 1997. - Vol. 211. - P. 126139.
* Polansky J.R., Nguyen T.D. The TIGR gene, ... ... and other recent advances in glaucoma genetics // Curr. Opin. ... ... 9(2).-P. 15-23.
* Polansky J.R., Fauss D.J., ... C.C. Regulation of TIGR/MYOC gene expression in human trabecular meshwork cells // Eye. -2000. Vol. 14. - P. 503-514.
* ... C.A., Hee M.R., Fujimoto J.G. et al. Optical coherent ... of ocular ... New York, 1995. - 200 p.
* Quigley H.A., Broman A.T. The number of people with glaucoma ... in 2010 and 2020 // Br. J. ... 2006. - Vol. 90. - P. 262-267.
* Raucy J.L., Allen S.W. Recent advances in P450 research // ... J. 2001. - Vol. 1. - P. 178-186.
* Raymond V, Molecular genetics of the ... mapping of the first five "GLC" loci // Am. J. Hum. Genet. 1997; Vol. 60. - P. 272-277.
* Reddy A.B., Panicker S.G., Mandal A.K. et al ... of R368H as a ... CYP1B1 allele causing primary congenital glaucoma in Indian patients // Invest. ... Via. Sci. 2003. - Vol. 44. - P. ...
* Rezaie T., ... R., Brice G. et al. ... primary open-angle glaucoma caused by mutations in optineurin // Science. 2002. - Vol. 295.-P. ...
* Richards J.E., Lichter P.R., Boehnke M. et al. Mapping of a gene for ... dominant ... ... glaucoma to ... lq // Am. J. Hum. Genet. 1994. - Vol. 54. - P. 62-70.
* Ritch R., Podos S.M., Henley W. et al. Lack of ... of ... antigens with primary open angle glaucoma // Arch. Ophthalmol. 1978. - Vol. 96. - P. ...
* Rezaie T., Child A., ... R. et al. ... primary ... glaucoma caused by mutations in optineurin // Science. 2002. - Vol. 295.-P. 1077-1079.
* Rochtchina E., Mitchell P. Projected number of ... with glaucoma in 2000 and 2030 // Clin. Exp. ... 2000. - Vol. 28. - P. 146-148.
* Russell P., Tamm E.R., Grehn F.J. et al. The presence and ... of myocilin in the aqueous humor // Invest. ... Vis. Sci. 2001. -Vol. 42.-P. 983-986.
* ... J., Spiess M. ... ... storage diseases. Swiss Med. Wkly. 2002. - Vol. 132. - R 211-222.
160. Stone E. M., Fingert J.H., Alward W.L.M. et al. ... of a gene that causes primary ... glaucoma // Science. 1997. - Vol. 275. - P. 668-670.

Пән: Медицина
Жұмыс түрі: Дипломдық жұмыс
Көлемі: 61 бет
Бұл жұмыстың бағасы: 1 300 теңге









Ұқсас жұмыстар
Тақырыб Бет саны
Глаукомамен ауыратын науқастардың миоцилин геніндегі мутацияларды зерттеу58 бет
Глаукома ауруы13 бет
Психосоматикалық аурулармен ауыратын пациенттер ерекшеліктері5 бет
Психосоматикалық аурулармен ауыратын пациенттердің ерекшеліктері3 бет
Психосоматикалық аурулармен ауыратын пациенттердің ерекшеліктері жайлы4 бет
Психосоматикалық аурулармен ауыратын пациенттердің ерекшеліктері жайлы ақпарат3 бет
Психосоматикалық аурулармен ауыратын пациенттердің ерекшеліктері жайлы мәлімет14 бет
Психосоматикалық аурулармен ауыратын пациенттердің ерекшеліктері туралы3 бет
Психосоматикалық аурулармен ауыратын пациенттердің ерекшеліктері туралы ақпарат3 бет
Психосоматикалық аурулармен ауыратын пациенттердің ерекшеліктері туралы мәлімет7 бет


+ тегін презентациялар
Пәндер
Көмек / Помощь
Арайлым
Біз міндетті түрде жауап береміз!
Мы обязательно ответим!
Жіберу / Отправить


Зарабатывайте вместе с нами

Рахмет!
Хабарлама жіберілді. / Сообщение отправлено.

Сіз үшін аптасына 5 күн жұмыс істейміз.
Жұмыс уақыты 09:00 - 18:00

Мы работаем для Вас 5 дней в неделю.
Время работы 09:00 - 18:00

Email: info@stud.kz

Phone: 777 614 50 20
Жабу / Закрыть

Көмек / Помощь