Глаукомамен ауыратын науқастардың миоцилин геніндегі G367R, Q368X және G399V мутацияларын анықтау
КІРІСПЕ 5
НЕГІЗГІ БӨЛІМ 5
1. Әдебиетке шоу
1.1. Глаукома 5
1.2. БТГ, БЮГ,БАБГ дамуына тұқым қуалаушы факторлардың
рөлі туралы заманауи көзқарас 13
1.3. Глаукоманың молекулалық генетикасы 16
1.4. MYOС гені миоцилин белогының құрылысы 21
1.3. Миоцилин белогының функциясы және глаукома
патогенезіндегі рөлі 23
1.4. МYOС геніндегі мутациялар 28
1.5. Глаукоманың дамуына жауапты CYP1B1 гені және Р450 цитохром
белогының құрылысымен осы гендердегі зерттелген мутациялар 30
2. Зерттеу материалдары және әдістері 34
2.1. Зерттеу объектілері 34
2.2 Глаукомамен ауыратын науқастардың қан үлгісінен ДНҚ.н
фенольды әдіс арқылы бөліп алу 34
2.3 Полимеразалық тізбекті реакция әдісі 34
2.4. Агорозалы гельді дайындау 37
2.5 Полиакриламидті гель дайындау (ПААГ) 37
2.6 Рестрикционды анализ 38
2.7 Алынған нәтижелерді статистикалық талдау 40
3. Зерттеу нәтижелері 41
3.1 Глаукоманың тұқымқуалаушы түріне шалдығуға күдікті
біріншілік науқастарды бөліп алужәне науқастарға клиникалық
тексеруден өткізу. 41
3.2. Алынған нәтижені талқылау 47
4 Талқылау 50
ҚОРЫТЫНДЫ 52
ПАЙДАЛАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ 53
НЕГІЗГІ БӨЛІМ 5
1. Әдебиетке шоу
1.1. Глаукома 5
1.2. БТГ, БЮГ,БАБГ дамуына тұқым қуалаушы факторлардың
рөлі туралы заманауи көзқарас 13
1.3. Глаукоманың молекулалық генетикасы 16
1.4. MYOС гені миоцилин белогының құрылысы 21
1.3. Миоцилин белогының функциясы және глаукома
патогенезіндегі рөлі 23
1.4. МYOС геніндегі мутациялар 28
1.5. Глаукоманың дамуына жауапты CYP1B1 гені және Р450 цитохром
белогының құрылысымен осы гендердегі зерттелген мутациялар 30
2. Зерттеу материалдары және әдістері 34
2.1. Зерттеу объектілері 34
2.2 Глаукомамен ауыратын науқастардың қан үлгісінен ДНҚ.н
фенольды әдіс арқылы бөліп алу 34
2.3 Полимеразалық тізбекті реакция әдісі 34
2.4. Агорозалы гельді дайындау 37
2.5 Полиакриламидті гель дайындау (ПААГ) 37
2.6 Рестрикционды анализ 38
2.7 Алынған нәтижелерді статистикалық талдау 40
3. Зерттеу нәтижелері 41
3.1 Глаукоманың тұқымқуалаушы түріне шалдығуға күдікті
біріншілік науқастарды бөліп алужәне науқастарға клиникалық
тексеруден өткізу. 41
3.2. Алынған нәтижені талқылау 47
4 Талқылау 50
ҚОРЫТЫНДЫ 52
ПАЙДАЛАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ 53
Қазіргі таңда біріншілік глаукома мәселелері медициналық-әлеуметтік мәнге ие болып, офтальмология саласында басымдылыққа ие бағыттардың бірі болып саналады. Дүние жүзінде соқыр науқастар арасында глаукомамен ауыратындардың саны 5 млн асады. Әртүрлі авторлардың мәліметтеріне жүгінсек 67-105 млн аса адам глаукомамен ауырады ал, Бүкіл дүние жүзілік денсаулық сақтау ұйымының пайымдауынша олардың саны 2030 жылға қарай екі есеге артады [2-4]. Глаукома кезінде көру функциясы өз қабілетін жояды, осыған байланысты дер кезінде емдеу және диагноз қою маңызды болып отыр. Глаукоманы диагностикалау және терапия шараларын қолданудың қажеттілігі соңғы 20 жыл ішінде глаукомамен ауыратын науқастардың 27%-дан жоғарысы бір көзінен соқыр болып қалатындығын, олардың 9%-да екі көзінің де соқыр болып қалуы, гипотензивті емдеу фонында 4,4 %, ал емдеу шаралары жүргізілмеген жағдайда 9% соқырлыққа алып келетіндігі байқалды [5,6].
Қазақстан Республикасының Президенті Н.Ә. Назарбаевтың халыққа жолдауында (2007) денсаулықты реформалау және мемлекеттік бағдарламалар басымдылыққа ие тапсырмаларында, адамдарды қоғамнан оқшаулайтын аурулардың түрлерін зерттеуге бағытталған ілгері ғылыми зерттеулердің қажеттілігін атап өтті. Осындай аурулардың ішінде ерекше орын алатын заманауи генетиканың медициналық генетиканың ірі саласының негізгі құралы болып саналатын - тұқымқуалаушы патологиялар жатады. Осы салада жүргізілген зерттеулер арқасында адамның геномы шешілді, бұл генетиктер мен клиницистердің потенциялының, интеграциясының қажеттілігі болып қана қоймай, сонымен бірге XXI ғасырда медициналық молекулалық медицина ретінде дамуына негіз салынды. Кейбір мультифакторлы ауруларға бейім генетикалық факторды анықтау медициналық генетиканың өзекті мәселелерінің бірі болып отыр. Осыған байланысты біздің зерттеулеріміз көру мүшесінің кейбір тұқымқуалаушы ауруларының генетикалық табиғатын зерттеу болып табылады, атап айтқанда, Қазақстан емханаларында бақылауда тұратын глаукомамен ауыратын науқастарда сондай-ақ глаукоманың фенотипті белгілеріне маңызды патогенді гендерді анықтау.
Заманауи офтальмологиялық мәселелерінің бірі – глаукомаға ерте диагноз қою тәсілін құрастыруға және гентикалық негізделген талдауына байланысты болып отыр. Біріншілік глаукома соқырлық пен әлсіз көрудің негізгі себептерінің бірі [6]. Глаукома кезінде көру қабілетінің жоғалуына байланысты дер кезінде диагноз қою мен емдеу маңызды болып отыр.
Қазақстан Республикасының Президенті Н.Ә. Назарбаевтың халыққа жолдауында (2007) денсаулықты реформалау және мемлекеттік бағдарламалар басымдылыққа ие тапсырмаларында, адамдарды қоғамнан оқшаулайтын аурулардың түрлерін зерттеуге бағытталған ілгері ғылыми зерттеулердің қажеттілігін атап өтті. Осындай аурулардың ішінде ерекше орын алатын заманауи генетиканың медициналық генетиканың ірі саласының негізгі құралы болып саналатын - тұқымқуалаушы патологиялар жатады. Осы салада жүргізілген зерттеулер арқасында адамның геномы шешілді, бұл генетиктер мен клиницистердің потенциялының, интеграциясының қажеттілігі болып қана қоймай, сонымен бірге XXI ғасырда медициналық молекулалық медицина ретінде дамуына негіз салынды. Кейбір мультифакторлы ауруларға бейім генетикалық факторды анықтау медициналық генетиканың өзекті мәселелерінің бірі болып отыр. Осыған байланысты біздің зерттеулеріміз көру мүшесінің кейбір тұқымқуалаушы ауруларының генетикалық табиғатын зерттеу болып табылады, атап айтқанда, Қазақстан емханаларында бақылауда тұратын глаукомамен ауыратын науқастарда сондай-ақ глаукоманың фенотипті белгілеріне маңызды патогенді гендерді анықтау.
Заманауи офтальмологиялық мәселелерінің бірі – глаукомаға ерте диагноз қою тәсілін құрастыруға және гентикалық негізделген талдауына байланысты болып отыр. Біріншілік глаукома соқырлық пен әлсіз көрудің негізгі себептерінің бірі [6]. Глаукома кезінде көру қабілетінің жоғалуына байланысты дер кезінде диагноз қою мен емдеу маңызды болып отыр.
1. Glaucoma. Basic and clinical course //American Academy of ophthalmology. -2005. 242 p.
2. Нестеров А.П. Первичная глаукома. М.: Медицина, 1995. - 288с.
3. Страхов В.В. Эссенциальная гипертензия глаза и первичная глаукома: автореф. дисс. … д – ра мед.наук. Ярославль, 1997. - 26 с.
4. Kanski J.J., McAllister J.A., Salmon J.F. Glaucoma: a colour manual of diagnosis and treatment // Br. J. Ophthalmol. -1998. Vol. 82.
5. 2nd ed. Oxford: Butterworth-Heinemann. 1996. WeinrebR.// Международныйконгресспоглаукоме. -Сингапур, 2007.
6. (http://www.who.int/topics/blidness).
7. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина. -2008. - 353 с.
8. Shields M.B. Textbook of Glaucoma. –Baltimore: Williams & Wilkinns, 1987.-549 p.
9. Рахманов В.В. Мутации и полиморфизмы в генах миоциллина и оптиневрина у больных с первичной открытоугольной глаукомой: автореф… дисс. канд. мед.наук. -Санкт-петербург, 2006.
10. Сидоренко Е.И. Офтальмология. - М.: Медицина, 2002. – 457 с.
11. Нестеров А.П. Первичная глаукома.- М.:Медицина, 1982. -С.41-50
12. Аникина А.Ю. Неинвазивные методы определения риска прогрессирующей глаукомной оптической нейропатии: дисс…канд.мед.наук, Москва, 2006, - 162с.
13. Кравчук Е.А. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе заболеваний глаз // Вестник офтальмологии. – 2004. –Т. 120 (5). - С.21-23.
14. Федоров С.Н. К патогенезу первичной открытоугольной глаукомы. В кн.: Вопросы патогенеза и лечения глаукомы. М. - 1981. - С.3-7
15. Бровкина А.Ф. Вторичная глаукома при внутриглазных опухолях // Клин.офтальм. -2003. -Т.4 (2). -С.49-51
16. Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении. Рук-во для врачей. М.:Медицина, 2001.-352 с.
17. Залетаев Д.В. Современная молекулярная генетика в офтальмологии. М.. -2000. - С. 238
18. Dobreanu M., Mody E. Influence of natural antioxidants on in vitro lipoprotein oxidation // Rom. J. Intern. Med. – 1997. – Jan–Dec. Р.61-63.
19. Нестеров А.П., Егоров Е.А. Классификация глаукомы // Клин.офтальм. -2001.-№2. -С. 35-37.
20. Сидоров Э.Г. и др. Клиника, некоторые вопросы патогенеза и лечения глауком в молодом возрасте // Вестн. Офтальм. 1993.-№4- С.32-34.
21. Водовозов А.М., Борискина Л.И. Истинное толерантное внутриглазное давление при глаукоме, глазной гипертензии и глаукоме с низким давлением // Вестн.офтальм..-1989.-№1.-С.5-7.
22. Нестеров А.П. Глаукоматозная оптическая нейропатия // Вестн. офтальмол.-1999.-№1.-С.3-6.
2. Нестеров А.П. Первичная глаукома. М.: Медицина, 1995. - 288с.
3. Страхов В.В. Эссенциальная гипертензия глаза и первичная глаукома: автореф. дисс. … д – ра мед.наук. Ярославль, 1997. - 26 с.
4. Kanski J.J., McAllister J.A., Salmon J.F. Glaucoma: a colour manual of diagnosis and treatment // Br. J. Ophthalmol. -1998. Vol. 82.
5. 2nd ed. Oxford: Butterworth-Heinemann. 1996. WeinrebR.// Международныйконгресспоглаукоме. -Сингапур, 2007.
6. (http://www.who.int/topics/blidness).
7. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина. -2008. - 353 с.
8. Shields M.B. Textbook of Glaucoma. –Baltimore: Williams & Wilkinns, 1987.-549 p.
9. Рахманов В.В. Мутации и полиморфизмы в генах миоциллина и оптиневрина у больных с первичной открытоугольной глаукомой: автореф… дисс. канд. мед.наук. -Санкт-петербург, 2006.
10. Сидоренко Е.И. Офтальмология. - М.: Медицина, 2002. – 457 с.
11. Нестеров А.П. Первичная глаукома.- М.:Медицина, 1982. -С.41-50
12. Аникина А.Ю. Неинвазивные методы определения риска прогрессирующей глаукомной оптической нейропатии: дисс…канд.мед.наук, Москва, 2006, - 162с.
13. Кравчук Е.А. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе заболеваний глаз // Вестник офтальмологии. – 2004. –Т. 120 (5). - С.21-23.
14. Федоров С.Н. К патогенезу первичной открытоугольной глаукомы. В кн.: Вопросы патогенеза и лечения глаукомы. М. - 1981. - С.3-7
15. Бровкина А.Ф. Вторичная глаукома при внутриглазных опухолях // Клин.офтальм. -2003. -Т.4 (2). -С.49-51
16. Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении. Рук-во для врачей. М.:Медицина, 2001.-352 с.
17. Залетаев Д.В. Современная молекулярная генетика в офтальмологии. М.. -2000. - С. 238
18. Dobreanu M., Mody E. Influence of natural antioxidants on in vitro lipoprotein oxidation // Rom. J. Intern. Med. – 1997. – Jan–Dec. Р.61-63.
19. Нестеров А.П., Егоров Е.А. Классификация глаукомы // Клин.офтальм. -2001.-№2. -С. 35-37.
20. Сидоров Э.Г. и др. Клиника, некоторые вопросы патогенеза и лечения глауком в молодом возрасте // Вестн. Офтальм. 1993.-№4- С.32-34.
21. Водовозов А.М., Борискина Л.И. Истинное толерантное внутриглазное давление при глаукоме, глазной гипертензии и глаукоме с низким давлением // Вестн.офтальм..-1989.-№1.-С.5-7.
22. Нестеров А.П. Глаукоматозная оптическая нейропатия // Вестн. офтальмол.-1999.-№1.-С.3-6.
Әл - Фараби атындағы Қазақ ұлттық университеті
Биология және биотехнология факультеті
Молекулалық биология және генетика кафедрасы
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫС
Тақырыбы: ГЛАУКОМАМЕН АУЫРАТЫН НАУҚАСТАРДЫҢ МИОЦИЛИН ГЕНІНДЕГІ G367R, Q368X ЖӘНЕ G399V
МУТАЦИЯЛАРЫН АНЫҚТАУ
Орындаушы
2 курс магистранты ___________________________ Амзеев Р.Е.
Ғылыми жетекшісі Бекманов Б.О.
б.ғ.к., Кабышева Н.П.
Кафедра меңгерушісі Айташева З.Ғ.
б.ғ.д., профессор
Алматы 2012
МАЗМҰНЫ
КІРІСПЕ 5
НЕГІЗГІ БӨЛІМ 5
1. Әдебиетке шоу
1.1. Глаукома 5
1.2. БТГ, БЮГ,БАБГ дамуына тұқым қуалаушы факторлардың
рөлі туралы заманауи көзқарас 13
1.3. Глаукоманың молекулалық генетикасы 16
1.4. MYOС гені миоцилин белогының құрылысы 21
1.3. Миоцилин белогының функциясы және глаукома
патогенезіндегі рөлі 23
1.4. МYOС геніндегі мутациялар 28
1.5. Глаукоманың дамуына жауапты CYP1B1 гені және Р450 цитохром
белогының құрылысымен осы гендердегі зерттелген мутациялар 30
2. Зерттеу материалдары және әдістері 34
2.1. Зерттеу объектілері 34
2.2 Глаукомамен ауыратын науқастардың қан үлгісінен ДНҚ-н
фенольды әдіс арқылы бөліп алу 34
2.3 Полимеразалық тізбекті реакция әдісі 34
2.4. Агорозалы гельді дайындау 37
2.5 Полиакриламидті гель дайындау (ПААГ) 37
2.6 Рестрикционды анализ 38
2.7 Алынған нәтижелерді статистикалық талдау 40
3. Зерттеу нәтижелері 41
3.1 Глаукоманың тұқымқуалаушы түріне шалдығуға күдікті
біріншілік науқастарды бөліп алужәне науқастарға клиникалық
тексеруден өткізу. 41
3.2. Алынған нәтижені талқылау 47
4 Талқылау 50
ҚОРЫТЫНДЫ 52
ПАЙДАЛАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ 53
ТҮЙІН
Есептеме 70 бет, 12 кесте, 9 сурет, 160 әдебиеттер тізімі.
ТІРКЕУ СӨЗДЕР: ГЛАУКОМА, ГЕНЕТИКАЛЫҚ КАРЫМ-ҚАТЫНАС, МУТАЦИЯ, МИОЦИЛИН.
Нысана: Глаукомамен ауыратын науқастар және науқастардың қанынан бөлінген ДНҚ.
Мақсаты: барлық зерттелген аурулар ішінен глаукома бойынша тұқымқуалайтын бар науқастарды анықтау, ядролық ДНҚ-ны бөліп алу және сынамалардан банк қорын жинақтау, миоцилин геніндегі G367R, Q368X және G399V мутацияларын зерттеу.
Әдістер: жұмысқа генетикалық, биохимиялық және клиникалық зерттеу әдістері мен соған сәйкес аппаратуралар қолданылды.
Нәтижелер: ҚР Президенті іс басқармасының медициналық орталығында қаралған - 60 ауру зерттелді. Сондай-ақ, бақылау тобындағы 20 адамда нысана ретінде зерттелді.
Глаукома диагнозы қойылған 60 науқастың орташа жасы 63+-1,5, жас көз іші қысымының орташа көрсеткіштері 18,45+-0,5 mm Hg , сол және оң көздің қысымының айырымдылығы 3,7+-0,5 mm Hg.
Глаукомамен ауыратын науқастардың қанынан бөлініп алынған ядролық ДНҚ-ның 60 үлгісі бар сынама банк қоры жинақталды. ПТР-талдау осы топтағы науқастарда G367R мутациясының бар болуын және Q368X және G399V мутацияларының жоқтығын растады.
Ғылыми-ұйымдастырылған жұмыс: басылымда 3 тезис, 1 мақала жарық көрді.
ҚЫСҚАРТЫЛҒАН СӨЗДІККЕ ТҮСІНДІРМЕ
БАБГ -біріншілік ашық бұрышты глаукома
БТГ -біріншілік туа біткен глаукома
КІҚ -көздің ішкі қысымы
БЖӨГ -біріншілік жас өспірімдер глаукомасы
БДЖДҰ -бүкіл дүние жүзілік денсаулық сақтау ұйымы
ҚҚБ -қасаң қабақ бұрышы
БЮГ -біріншілік ювенильді глаукома
ГОН -глаукоманың оптикалық нейропатиясы
MYOC -миоцилин
OPTN -оптиневрин
ядДНК -ядролық ДНҚ
ПТР -полимеразды тізбекті реакция
КІРІСПЕ
Қазіргі таңда біріншілік глаукома мәселелері медициналық-әлеуметтік мәнге ие болып, офтальмология саласында басымдылыққа ие бағыттардың бірі болып саналады. Дүние жүзінде соқыр науқастар арасында глаукомамен ауыратындардың саны 5 млн асады. Әртүрлі авторлардың мәліметтеріне жүгінсек 67-105 млн аса адам глаукомамен ауырады ал, Бүкіл дүние жүзілік денсаулық сақтау ұйымының пайымдауынша олардың саны 2030 жылға қарай екі есеге артады [2-4]. Глаукома кезінде көру функциясы өз қабілетін жояды, осыған байланысты дер кезінде емдеу және диагноз қою маңызды болып отыр. Глаукоманы диагностикалау және терапия шараларын қолданудың қажеттілігі соңғы 20 жыл ішінде глаукомамен ауыратын науқастардың 27%-дан жоғарысы бір көзінен соқыр болып қалатындығын, олардың 9%-да екі көзінің де соқыр болып қалуы, гипотензивті емдеу фонында 4,4 %, ал емдеу шаралары жүргізілмеген жағдайда 9% соқырлыққа алып келетіндігі байқалды [5,6].
Қазақстан Республикасының Президенті Н.Ә. Назарбаевтың халыққа жолдауында (2007) денсаулықты реформалау және мемлекеттік бағдарламалар басымдылыққа ие тапсырмаларында, адамдарды қоғамнан оқшаулайтын аурулардың түрлерін зерттеуге бағытталған ілгері ғылыми зерттеулердің қажеттілігін атап өтті. Осындай аурулардың ішінде ерекше орын алатын заманауи генетиканың медициналық генетиканың ірі саласының негізгі құралы болып саналатын - тұқымқуалаушы патологиялар жатады. Осы салада жүргізілген зерттеулер арқасында адамның геномы шешілді, бұл генетиктер мен клиницистердің потенциялының, интеграциясының қажеттілігі болып қана қоймай, сонымен бірге XXI ғасырда медициналық молекулалық медицина ретінде дамуына негіз салынды. Кейбір мультифакторлы ауруларға бейім генетикалық факторды анықтау медициналық генетиканың өзекті мәселелерінің бірі болып отыр. Осыған байланысты біздің зерттеулеріміз көру мүшесінің кейбір тұқымқуалаушы ауруларының генетикалық табиғатын зерттеу болып табылады, атап айтқанда, Қазақстан емханаларында бақылауда тұратын глаукомамен ауыратын науқастарда сондай-ақ глаукоманың фенотипті белгілеріне маңызды патогенді гендерді анықтау.
Заманауи офтальмологиялық мәселелерінің бірі - глаукомаға ерте диагноз қою тәсілін құрастыруға және гентикалық негізделген талдауына байланысты болып отыр. Біріншілік глаукома соқырлық пен әлсіз көрудің негізгі себептерінің бірі [6]. Глаукома кезінде көру қабілетінің жоғалуына байланысты дер кезінде диагноз қою мен емдеу маңызды болып отыр.
Глаукома 21-50% жағдайда генетикалық негізделген, орта популяцияға қарағанда глаукомамен ауыратын науқастардың ұрпақтарында осы аурудың даму қаупі он есеге жоғары болатындығы анықталды [3]. Глаукомамен ассоцияланатын спецификалық гендердің барлығынан хабар беретін мәліметтер бар. Сондай-ақ, келтірілген мутациялар спектрі жеке популяция мен этникалық топтарға спецификалық болады. Бұл басқа елдерде жүргізілген мәліметтерді ерте диагноз қоюға болмайтынды деген сөз. Біздің алға қойған мақсатымыз бүкіл науқастар арасынан глаукоманың тұқымқуалаушы түрімен ауыратын науқастарды табу. Глаукомамен ауыратын науқастардың ядролы ДНҚ үлгілерінен банк қорын құру. Миоцилин гені G367R, G399V және Q368X мутацияларын зерттеу. Глаукомамаен ауыратын науқастарға кешенді клиникалық, зертханалық және генетикалық тексеру жүргізілді. Глаукоманың тұқымқуалаушы түрімен ауыратын науқастардың клиникалық көріністерінің анықтау, оған ерте диагноз қоюға мүмкіндік береді. Нақты генетикалық критерийлерді құрастыру осы ауруды қауіпті тобымен қоса, оны ерте табу бойынша ұйымдастыру шараларында құрастыруға болады.
Қазіргі таңда дүние жүзілік денсаулық сақтау ұйымының мәліметі бойынша соқырлыққа алып келетін аурулардың ішінде, глаукома ауруы екінші орынды иеленуде. Глаукома деген термин сөзі көздің ішкі қысымының тұрақты түрде немесе оқтын-оқтын көтерілуімен, кейінірек кеңістігінде өзіне тән мүкістіктердің пайда болуымен көру жітілігінің төмендеуімен және көру нерві дискісінде экскавациямен семудің пайда болуымен сипатталатын организмдегі көз ауруларының үлкен бір тобын қамтиды. Көздің қан тамырлары мен оған келетін жүйкелер қызметінің бұзылуынан көз сұйықтығының циркуляциясы нашарлап, көзден жас шығу қиындайды. Соның нәтижесінде сұйықтық жиналып, көз ішілік қысымның жоғарылауына әкеледі [7]. Бүгінгі таңда глаукоманың дамуына сәйкес бірнеше ген зерттеліп, талқыланды. Олар: миоцилин (MYOC), оптиневрин (OPTN), цитохром P450 1B1 (CYP1B1) және WDR36 гендері. Миоцилин гені (MYOC) бірінші хромосоманың ұзын иығында орналасқан және ол массасы 58 кДа белогін кодтайды. MYOC генінің өнімі трабекулярлы аппараттың секреторлық белогі болып табылады, оның аминоқышқыл тізбегіндегі өзгерісі оның трабекулярлы аппаратта жинақталуына алып келіп, көз ішілік сұйықтықтың циркуляциясына кедергі туғызады. Бірінші хромосома бұл адам геномындағы пішіні және ДНҚ-ның мөлшері жағынан ең ірі хромосома. Мұнда адам геномының 10 пайыздай бөлігі жинақталған. Ғалымдардың есептеуі бойынша бірінші хромосомадағы барлық гендердің саны 3000 жуықтайды. Гендер хромосома бойына тегіс орналаспаған. Центромера аумағында мүлде жоқ. Бұл хромосомада тұқым қуалайтын аурулар байқалатын көптеген гендер орналасқан [11].
Біздің елде глаукомамен ауыратын науқастарда бұл гендерде пайда болған мутациялар жайында зерттеу жұмыстары жүргізілмеген. Сондықтан да зерттеу жұысымыздың мақсаты, көз ауру институтындағы глаукомамен ауыратын науқастардың қанынан ДНҚ-ын бөліп алып, ПТР анализін жүргізу арқылы миоцилин геніндегі G367R, Q368X және G399V мутациялардың кездесу жиілігін анықтау.
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
11. Әдебиетке шолу
1.1 Глаукома
Глаукома - көздің ішкі қысымының жоғары көтерілуінен болатын созылмалы көз ауруы. Гиппократ "glaukosіs", ал Аристотель "glaukoma" деп атауды ұсынған, аурудың осылай аталуы 19 ғ-дың 60 - 70-жылдарынан қолданысқа енді. Глаукома деген термин сөзі көздің ішкі қысымының тұрақты түрде немесе оқтын-оқтын көтерілуімен, кейінірек кеңістігінде өзіне тән мүкістіктердің пайда болуымен көру жітілігінің төмендеуімен және көру нерві дискісінде экскавациямен семудің пайда болуымен сипатталатын организмдегі көз ауруларының үлкен бір тобын қамтиды [15,17]. Көздің қан тамырлары мен оған келетін жүйкелер қызметінің бұзылуынан көз сұйықтығының циркуляциясы нашарлап, көзден жас шығу қиындайды. Соның нәтижесінде сұйықтық жиналып, көз ішілік қысымның жоғарылауына әкеледі. Бұл көздің қалыпты жағдайдағы жұмысын төмендетіп, көздің торлы қабығына келетін жүйкелердің жұмысы бұзылады. Көздің ішкі қысымын реттеу жүйесінің патологиясы бұл жинақталған ұғым. Бұл ұғымға көздің ішкі қысымының өзгеруі міндетті түрде болатын, басқада өзгерістерін қосады. Глаукома іштен туған, біріншілік және екіншілік деп негізгі үш түрге бөлінеді. Іштен туған глаукома көздің дренаж жүйесінің немесе алдыңғы камераның бұрышының жетілмеу немесе дұрыс дамымау салдары болады. Біріншілік глаукомада бұл өзгерістер өздігінен мән мағынаға ие бола алмайтын құбылыстардың салдары болады. Ауру тұқым қуалау сипатына ие болады, көбіне ер балаларда кездеседі. Бұл патологияның 90% перзентханада анықталып, диагноз қою мүмкін болады. Кеш анықталған және операциямен емделмеген іштен туған глаукома балалардың мектеп жасына дейін толық соқыр болуымен аяқталады [8,15].
Глаукомалық құбылысты екі түрге бөледі:
1) Aшықбұрышты
2) Жабық бұрышты
Біріншілік глаукоманың себебі дербес анатомиялық ерекшеліктерге, көз алмасының әртүрлі құбылысының, әсіресе дренаждық жүйесінің, жасқа байланысты. Глаукома көп факторлы ауруға жататын процес. Патогендік факторлардың әсерлері бір-бірімен қосылады. Егер олардың әсерлерінің нәтижесі белгілі шектен асса онда ауру пайда болады. Көпшілік жағдайда ашық бұрышты глаукома сырқат адамға белгісіз пайда болып, белгісіз үдеп дами береді [19,21].
Жабық бұрышты глаукома қарашықтың фунциялық блогінің нәтижесінде алдыңғы камераның бұрышының нұрлы қабықтың түбі-мен жабысып қалуы арқасында болады. Жабық бұрышты глаукома ерекше көп 90% құрайды. Глаукоманың бұл түрі көз қысымының көтеріліп ауырсыну сезімі пайда болады, бас ауырады, көз тұманданып, жарыққа қарағанда қызылды-жасылды кемпір қосақтанып көрінуіне шағымданады. Аурудың күшті ұстап жағдайында жүрек айну, лоқсу мен құсу пайда болуы мүмкін. Объективті зерттеп қарағанда көз алмасының тамырларының кеңейіп қызарғаны бірден көзге түседі. Глаукома диагнозы қойылған науқастарды Д бақылау тізіміне алып, көзі Сау көздің ішкі қысымы сынап бағанасы бойынша 18 миллиметрден 26 миллиметрге дейінгі шамада болады. Ал глаукома ауруы бар көзде оның ішкі қысымы 40-50-60 миллиметрге дейін көтеріледі. Егер дер кезінде емделмесе, адамның көру қабілеті нашарлап, тіпті соқырлыққа да әкелуі мүмкін [22]. Глаукома 40 - 50 жастағы адамдар арасында пайда болады, кей жағдайларда жас балаларда (іштен туа біткен) және жасөспірімдерде кездеседі. Аурудың бастапқы кезеңінде көздің алды тұманданып, жарыққа қарағанда, "кемпірқосақты" көргендей белгілер байқалады. Науқас көз алдындағы затты анық көре алмайды. Бұл белгілер әуелі бір көзде байқалады. Әсіресе, таңертеңгілікте 1 - 3 сағаттай көз, самай және маңдай тұсын бір нәрсе қысып тұрғандай әсер байқалады. Глаукома жұқпалы ауру емес, бірақ тұқым қуалауы мүмкін. Егер адам көзіндегі сұйықтың қалыпты айналу жағдайы бұзылса, көз ішінің қысымы жоғарылайды, глаукома ауруы пайда болады. Глаукома 40-50 жастaғы адамдар арасында пайда болады [2,46,13].
Тұрғылықты көздің ішкі қысымы кездеспейді, мұндайда ол үздіксіз өзгеріп тұрады. Бірақ та деңгейін сақтауда қиындық жоқ, сондықтан ритмикалық және құбылмалы көз қысымы деп бөлінеді. Ритмикалық тербелуге тәулікті және маусымдағы өзгерістер жатады. Көбінесе көз қысымы кеш және түн мезгілінде төмендейді, ал таң азанғы уақытта максимальды мөлшерге жетеді. Құбылмалы тербелу көзді басқанда, қан қысымы артқанда пайда болады, бірақ та ол уақытша құбылыс және көзге қауіпсіз.
Көздің нақты шын қалыпты ішкі қысымы сынап бағанасы бойынша (с.б.б.) орташа 14-16 мм. с.б.б. тең, минимальды- 8-9 мм с.б.б., максимальды-21-22 мм с.б.б.
Көздің ішкі қысымын аспаппен (тонометрмен) өлшегенде оның көтерілетінін, сондықтан тонометрлік қысымның нақты шын қысымынан барлық уақыт жоғары болатынын есте сақтау керек. Маклаковтың массасы 5 г тонометрін қолданғанда мм с.б.б. дейінгі аралықта болады [17]. Бұл нормативтік мөлшерлер клиникалық тәжірбиеде қолданылады.
Көздің көлемдік өзгерістер екі компоненттен: көздің ішкі тамырларының қанмен толуы және оның ішкі сұйықтығының көлемінің өзгеріне тәуелді. Көздің ішіндегі тамырларды қан азайса көз қысымы төмендйді. Сұйықтықтың азып шығу жылдамдығы да пропорциялды түрде азаяды. Сұйықтықтың ағып шығуы оның енуінен аз болады. Бұл бастапқы қысымды қалпына келтіреді.
Сөйтіп, көз қысымы көздің сұйықтығының айналасында, немесе көздің гидродинамикасына бағынышты болады. Көздің гемодинамикасы (көздің тамырларындағы қан айналысы) барлық қызмет механизміне, көздің ішкі сұйықтығының айналасын реттеуші механизге едәуір әсер ететін баса айтқан жөн.
Соңғы мезгілде көбірек тараған ғылыми ат көдің толерантты ішкі қысымы. Бұл атау КІҚ диапазонын әр адамға нақты қауіпсіз мөлшерін көрсетеді. Толеранттық КІҚ жекелік түрлендіруін көрсете тұра, ол өмір бойы, жалпы және көз ауруларында өзгеріп тұрады. Толеранттық КІҚ-ның зонасының қалыпты КІҚ-ның зонасына қарағанда кеңдеу болып келеді [22,29].
Көздің ішкі қысымы сау көзде (Ро) әр кезде толеранттық КІҚ-ның (Ртл) жоғарғы шегінен төмен. Егер Ро жоғарыласа Ртл өзінің шегінен шығып кетсе глаукома дамиды. Демек, қалыпта РоРтл, ал суқараңғыда тұрғылықты не болмаса кезең = РоРтл. Толеранттық КІҚ-ның жоғарғы шегі әрбір айқын жағдайда анықталады. Бұл тәсіл уақытша КІҚ жалған көтерілгенде немесе төмендегенде көздің көру қызметін зерттеуге негізделген [23].
Нұрлы қабықтың артына орналасқан күрделі кесінді саңылау сияқты кеңістіктен сулы сұйықтық артқы ұңғылға өтеді. Көз бұршағының экваторы ұңғылды алдыңға және артқы бөлікке бөледі. Көздің қалыпты жағдайында экватор кірпікті дененің жиегі 0,5 мм-ге ажырайды, бұл артқы ұңғылда сұйықтық айналасына арасы жеткілікті. Артқы ұңғыл алдымен қарашық арқылы жалғасады.
Көздің ішкі қысымы мен эписклералық көк тамырдағы қысымның айырмасы (Ро-Рv) ағыс қысымы деп аталады, өйткені дәл осы қысым сұйықтықты көздің дренаждық жүйесімен алға қарай жылжытып жүргізеді. Сұйықтықтың ағып шығу жылдамдығы, яғни бір минуттағы ағып шыққан көлемінің кубтық миллиметрмен көрсетілген мөлшерін сұйықтық минуттық көлемі (F) деп атайды. Егер де көздің ішкі қысымы тұрақты болса, онда F ағып шығу жылдамдығы ғана емес, ал сұйықтықтың пайда болу жылдамдығын сипаттайды. 1 мм сынап бағанасы бойынша қысымға сәйкес 1 минутта қанша көлемде сұйықтықтың ағып шыққанын көрсететін шама сұйықтықтың ағып шығуының жеңілдің коэффициенті (С) деп аталады [36,42,47,51].
А.П. Нестеровтың гипотезіне қарағанда глаукомада көздің дренаж жүйкесінің бұзылуы үш кезеңге бөлінеді: 1) трабекулада сұйықтық шығуына кедергі кезең; 2) Шлеммов каналының функционалды бөгет кезеңі; 3) Шлеммов каналының органикалық бөгет кезеңі.
Глаукома көздің гидростатикасы бөгеттерінің пайда болуын сипаттайды, олар көз алмасы қуысының қатынасын бұзады, не болмаса дренаж каналдарын жабады. Нақты себептерінің болмауы және көптеген факторлардың пайда болуы, қалай болғанда да, глаукоманың пайда болуына және дамуына ықпалын тигізуі ол жөнінде концепцияны ұсынуға мүмкіндік береді [11,22].
Кесте-1. Бөгеттердің топтасу схемасы:
Бөгеттердің аттары
Бөгеттердің пайда болу себептері
Үстіңгі ақ қабықтың бөгеті
Ақ қабық үсті көк тамырлардың қысылуы немесе бітеліп қалуы
Шлеммов каналдың сыртқы шығаратын жолының бөгеті
Шлеммов каналдың ішкі қабырғасы коллекторлық каналдың сағасын жабуы
Шлеммов каналдың бөгеті
Шлеммов каналдың ішкі қабырғасының сыртқа қарай қозғалуы және саңылауын бөгеттеуі
Трабекула жұмаршығының бөгеті
Трабекула саңылауының қысылуы, псевдоэксфолиацияның бөлінуі
Претрабекула бөгеті
Трабекулярлық жұмаршақ ішкі жағынан эндотелиальдық мембранамен, эмбриональды тінмен, қанмен, жалқықпен жабылуы
Алдыңғы ұңғыл бұрышының бөгеті
Нұрлы қабықтың түбінің алға қарай жылжуы, қан мен жалқықтың жиналуы
Көз бұршағының бөгеті
Көз бұршағының алдыңғы ұңғылға қарай қозғалуы
Шыны тәрізді денемен бұршақтың бөгеті
Көз бұршағы мен шыны тәрізді дененің алға қарай қозғалып қыстырылуы
Артқы витреальдық бөгеті
Артқы бөлімде су жиналып, шыны тәрізді денені алға қарай жылжытады
Алдыңғы витреальдық бөгеті
Шыны тәрізді денені алға қарай жылжытуы
Қарашық бөгеті
Нұрлы қабықтың көз бұршағының алдыңғы капсуласымен жабысуы немесе тығыз тиіп тұруы
Глаукоманы топтастыру жөнінде ықпал жасап бірнеше сатыға, көздің ішкі қысымының компенсациясына байланысты бөлген және қолданған (Б.Л. Поляк, 1952). Глаукоманыңпатогензін зерттеуге бірқатар прогресстер болғандықтан және көптеген клиникалық түрлері ашылғандықтан жаңа топтастыру керек болды. 1977 жылы Т.И. Ерошевский, А.П. Нестеров, А.Я. Бунин глаукоманың жаңа топтастыруын ұсынды, ол қазіргі мезгілге дейін қолданылып келеді [22].
Көздің ішкі қысымының жағдайын бағалау басқыштары мынадай: қалыпты (а), Шамалы көтерілген (б), жоғарғы (с) қысым. Көздің қалыпты қысымына сынап бағанасы бойынша 27 мм жатады және КІҚ бір тәулік ішінде құбылуы көптеген жағдайда 5 мм с.б.б. аспауы керек. КІҚ шамалы көтерілген кезінде деңгейі 28-32 мм с.б.б. болады. КІҚ с.б.б. 33 мм және одан да асып кетсе жоғары көтерілген қысым болып саналады. Бұл КІҚ көрсеткіштері Маклаковтың 10 грамм салмақты тонометрі үшін берілген. Көздің ішкі қысымының дәл шамасы 22 мм с.б.б. аспайды, ал шамалы көтерілген жағдайда 23-тен 32-ге дейін мм с.б.б., жоғары көтерілгенде - 32 мм с.б.б. жетеді [48,52].
Көздің көру қызметінің динамикасы көру жүйкесі үрпішесі мен көру кеңістігінің жағдайы жүйелі түрде бақылау нәтижелеріне қарай бағаланады. Ұзақ кезеңді бақылауда (6 ай не одан көбірек) көру кеңістігі өзгермесе, одан көздің көру қызметі тұрақтанған деп, ал бақылау кезеңінде көру кеңістігі кішірейсе, онда көру қызметі тұрақтанбаған деп есептеледі. Егер глаукоманың алғашқы сатысында бақылау мезгілінде көздің көру кеңістігі кейбір радиустарында 10 градус және одан кішірек кішірейсе, ол дамыған, өршіген сатыларында, 5-10 градусқа дейін кішірейсе тұрақтанбаған суқараңғы деп диагноз қоюға болады. Бірақ та түтік тәрізді тарылған көру кеңістігінде (көз тігу нүктесінен 10 градусқа дейін ) бақылау мезгілінде көру кеңістігі 2-3 градусқа ғана кішірейсе де тұрақтанбаған глаукома деп, ал көру жүйкесі үрпішесінде алдында болмаған шеттік оймышы пайда болса да, ал болған оймышы едәуір кеңейе, тереңдей түссе де көздің көру қызметі тұрақсыз деп саналады [56,62].
Топтастыру схемасында глаукманың қауырт ұстамасы болғанда аурудың сатысын, КІҚ деңгейін және көру қызметінің динамикасын көрсетудің керегі жоқ. Барлық көрсеткіштер ұстама басылғаннан кейін анықталады.
Глаукомаға күдік деген ұғым тек қана анық бір белгі сәйкес келсе күдіктенуге болады, бірақ бұл диагнозға жатпайды.
Ауру тарихын немесе емхана картасын жазғанда диагнозды қысқартып көрсету керек. Мысалы: жабық бұрышты, өршіген, тұрақтанбаған, көз қысымы жоғары глаукома деп жазудың орнына, қысқаша диагноз былай болады: жабық бұрышты ІІІ, тұрақтанбаған глаукома деп жазу жөн [38,39].
Кесте-2. Глаукоманың топтастырудың қосымша схемасы
Түрлері
Әр түрлі көріністер
Сұйықтықтың ағып шығудағы дағдарыстың негізгі орындары
Жабық бұрышты
1. Қарашықтың бөгетімен
2. Бұрыштың қысқаруынан
3. Нұрлы қабықтың тегістігімен
4. Витреобұршақтың бөгетімен
Претрабекула зонасы
Ашық бұрышты
Аралас бұрышты
1. Әдеттегі
2. Псевдоэксфолиативті
3. Пигментті
Глаукома алды
Трабекула зонасы
Аралық ақ қабық зонасы
Түйдектеліп бұзылуы
Глаукома алды бұл қалыпты және ауру аралық көшені жағдайды көрсетеді, бірнеше аурулық сынақ жүргізгенде анықталады .
Бұл қосымша схемада төрт жабық және үш ашық бұрышты глаукоманың әртүрлі көріністеріне бөлінген. Егер глаукоманың түрі неізгі көз қысымының көтерілуіне байланысты болса, онда оның әр түрлі көріністері қосымша патофизиологиялық ерекшілігн көрсетеді. Алдыңғы ұңғыл бұрышының жабылу механизміне үш фактор қарашықтың функционалды бөгеті, қарашық кеңейгенде нұрлы қабықтың түбінде бүкпелер пайда болуы және көз бұршағы мен шыны тәрізді дененің алға қарай ығысуы, витреобұршақтың бөгет пайда болуы әсер етеді. Бірақ барлық үш факторлар әр көзде жиі-жиі бірігеді, кейде әдетте біреуінің ролі ерекше болады [61,64].
Глаукоманың бұрыштың қысқару түріне қасаң және ақ қабықтар зонасында бірден-бірге нұрлы қабықтың жабысуы тән. Мұндай процесс бұрыштың сүйір ұшынан басталады және бірте-бірте қасаң қабыққа қарай жылжиды, бұрыштың сүзілу зонасына жетеді. Ол жөнінде алдыңғы ұңғылдың тайыздануына және көрсетілген нұрлы қабықтың ілгері шығуына қарай шешуге болады. Солай бола тұра глаукоманың клиникасының бағыты ұстамсыз ашық бұрышты сияқты болады.
Глаукоманың нұрлы қабықтың тегістігімен болған жағдайда нұрлы қабықпен бүршікті дененің алға орналасуы (өте ашық көрсетілген) және Шлеммов каналының салыстырмалы артқа орналасуы тән. Қарашықты кеңейткенде АҰБ нұрлы қабықтың түбі бүкпесімен бітіледі.
Қосымша топтастыру схемасында Глаукома алды деген ұғым бар. Глаукома алдлы диагнозы қалыпты жағдай мен ауру аралығындағы ауыстыру жағдайын көрсетеді. Бұл диагноз тонографияның, гониоскопияның, КІҚ салыстыруының және дүктеме сынағының негізіне қоюға мүмкін.
Глаукома алды және глаукомаға күдік атауларының арасында принципальды айырмашылықтар бар. Глаукомаға күдік- айқын ауру адам (бірақ әлде де біржола жойылмаған), глаукома алды сау адам, оның көз қысымы тұрақсыз және көру кеңістігі мен көз жүйкесінің үрпішесінде өзгеріс болмайды [15,17]. Сол сияқты глаукома алды мен глаукоманың алғашқы сатысын ауыстырмау керек. Аурудың алғашқы сатысында глаукоманың патогенетикалық механизмі толықтай қалыптасқан және көру кеңістігінде орталыққа жақын маңында, көру жүйке тамыр үрпішесінде бастапқы өзгерістер білінеді.
Науқастама толтырғанда қысқартып жазу үшін цифрлы және әріптік белгілерді қолдану керек. Мысалы: егер КЖҮ дұрыс формалы оймышы ОҮ теңдігі 0,5 шамасында, тік үңгілеу шеті болса және кереге пластинкасы түбінде көрінсе, онда қысқаша былай жазу керек: О - А, 1,2 терең [9,17].
1.2 БТГ, БЮГ, БАБГ дамуына тұқым қуалаушы факторлардың рөлі туралы заманауи көзқарас
Қазіргі уақытта медициналық генетика мультифакторлы аурулардың дамуын туғызатын ген немесе гендерді идентификациялайтын генетикалық технологияның дамуына негізделген үлкен потенциялға ие. Молекулалық генетиканың жетістіктері тек қана ауруларға ДНҚ-диагностика құрастыру мен эпиологиясын тауып қоймай, сондай-ақ, емдеу және алдын ала шараларына жаңа тәсілдердің негізі бола алады. Сонымен бірге, зерттеліп отырған потология классификациясы мен клиникалық белгілері негізінде, осы көтеріліп отырған мәселелерді шешудің бастапқы элементі бола алады. Ауруға шалдығу кезінде болатын өзгерістерді адам патологиясында генетикалық детерминирленген аурулардың ұлғаю сатысын дәлелдейді. Дүние жүзілік статистикалық мәліметтер бойынша жаңа туған нәрестелердің 5%-ы қандайда бір генетикалық ақаулармен дүниеге келеді [4].
Бүкіл Дүние жүзілік Денсаулық сақтау ұйымының мәліметі бойынша глауома соқырлыққа алып келетін аурулардың арасында екінші орында тұр [8]. Дүние жүзіндегі барлық соқырлардың 5 млн аса бөлігі глауоманың еншісіне тиеді [9]. Әр түрлі авторлардың мәліметтері бойынша 67-105 млн адам глаукомамен ауырады және 2030 жылға БДДСҰ болжамы бойынша олардың саны екі есеге өседі. Глаукома терминін глаукоматозды оптиалық нейропатиялық дамуымен сипатталатын көз ауруларының түрлерін жинақтайды [10]. Глаукома мультифакторлы ауруларға жатады. Қауіпті факторларды жүйелі және жергілікті деп екіге бөледі. Бұл факторға жас көрсеткіші (кәрілік) тектік және тұқымқуалаушы тәуелділік, тамырдың патологиясы, гипотиреоз, пресбиопия, қант диабеті, көру нерві анатомиясының жеке ерешеліктері, дренажды жүйе, көздің тамырлы жүйесінің патологиясы жатады [11,12]. Глаукома кезінде негізгі патогенді фаторларға көздің сулы ылғалдылық ағыны, яғни көздің ішкі қысымының жоғарлауы, көру нервінің ишемиясы мен гипоксиясы жатады. Екіншілі патогенді факторларға церебральды трофиалық фаторлар тасымалдануының бұзылуын ганглиозды торша жасушасы мен олардың апоптоз жолымен қырылуына байланысты [12,13,14]. Шығу тегі бойынша глаукоманы біріншілік және екіншілік глаукома деп екіге бөледі. Біріншілік глаукома кезінде патологиялық үрдістер қатаң интраокулярды локализацияға ие, көздің дренажды жүйесінде немесе көру нервінің басқа бөлігінде көрінуін жатқызамыз. Екіншілік глаукоманың интра, сондай-ақ, экстра окулярды бұзылулар себепшісі болады. КІҚ жоғарлау механизімі бойынша ашық бұрышты, жабық бұрышты, дисгренезбен, претрабекулярлы блокпен және перифериялық блокпен ажыратылады. КІҚ көрсеткіші бойынша: гипертензивті, нармотензивті, көру нервісінің басқы бөлігінің зақымдануы, бастапқы дамушы, ұзартылған және терминальды аурудың өтуі бойынша тұрақты және тұрақты емес болады. Науқастың жасына қарай туа біткен (3 жасқа дейін), инфантильді (3-10 жас), ювенильді (11-35 жас), ересектер глаукомасы (35 жастан жоғары) деп бөлінеді [16]. Біріншілі ашық бұрышты глаукома 35 жаста пайда болады. Алдыңға камера бұрышы ашық және жабылуға бейімсіз. Екі көзде зақымданады да, патологиялық үрдіс ассимитриялы, кейде айтарлықта уақыт бойынша да, жиірек ер адамдарда кездеседі. Аурудың өту барысы дәрігерге қарануға алып келетін көру алаңының ақаулары пайда болғанша айтарлықтай белгілерсіз өтеді [21]. Кейде науқастар өздерін ауыр сезініп, көздерінен жас ағып, көзілдіріті жиі ауыстыратындықтарын сондай-ақ, алыстан да жақыннан да көру қабілеті нашарлай түседі. КІҚ 26 мм.с.б.( Р ̊ = 22 мм. с.б. ) емсіз көтеріледі. Екі көздің эскавацияның астыңғы бөлігінің ағаруы және ақшыл түзу эскавациясының кеңеюі байқалады. Кейін көру нервінің шетіне қарай вертикальды бағытталған эскавацияның тереңдеуі мен тартылуы байқалады [23]. Парацентральды скотпен, соқырлық дағының жайылуы, беррумның садақ тәріздес, баспалдақтар әсерінен туындайтын көру алаңындағы ақауларға жатады. Содан кейін, мұрын бөлігі жағынан, аурудың өту барысы бойынша жоғары-төмен және бастың төменгі бөлігі жағынан түтікшесі көру алаңына дейін қысқарады. Ең соңында темпаральды жағынан жіті жарық сезгішті қалдығымен соқырлыққа алып келеді. Біріншілік жабық бұрышты глаукома қарашық блогында пайда болуы мүмкін, қарашық аймағындағы алдыңғы шыны денешік капсуласының артқы қабаттарының үстіңгі бөлігімен байланыстың әсерінен, қарашық арқылы сулы ылғалдылық ағымы алдыңғы камерадан артқы камераға қарай өтуіне тосқауыл жасайды. Аурудың өту барысы бастапқыда жіті, содан кейін созылмалы түрде өтеді. Ұстама жағдайлар қарашықтың кеңеюінен пайда болады, мысалы қараңғы немесе мидиатиктер әсерінен болады. Барлық науқастарда дерлік қабат бір тегіс, ал алдыңғы камера тереңдігі орташа болады. Уақыт өте келе, патологиялық экскавация және көру алаңының ақауларына ие қалыпты глаукоматозды зақымдану пайда болады [25]. Глаукоманың түрлері мен алуантүрлілігі негізінен кардинальды белгісі бойынша бір терминге жатқызылуы яғни, көру нервінің глаукомалы экскавация түзуі (глаукомалы оптикалық нейропатия ГОН). Тұқымқуалаушы оптикалық глаукоматозды нейропатияның түзілуінен негізгі үш патогенді механизмді атап өту керек: 1) Глаукомалы оптикалық нейропатия дамуына, көз ішілік қысымның жоғарлауына, гидродинамикасы бұзылуларына алып келетін көздің алдыңғы бөлігі құрылымындағы морфологиялық ақаулар жатады. 2) Көздің алдыңғы бөлігі трабекулярлы аймағындағы биохимиялық үрдістердің бұзылуы бұл гидродинамиканың бұзылуына, көз ішлік қысымның жоғарлауына және глаукомалы оптикалық нейпатияға алып келеді. 3) Көру нервінің апоптозына және ондағы глаукомалы атрофияның дамуына алып келетін көру нервінің митохондрияльды хондриомындағы динамикалық үрдістердің бұзылуын жатқызамыз [26]. Созылмалы гипоксия жағдайында липидтердің асқын тотығу өнімдерінің жиналуы пайда болады. Осының нәтижесінде глутамат-кальций каскад реакциясы журеді, бұл нерв жасушаларының қырылуы мен қауіпті нейротоксиндердің түзілуіне алып келеді. Қазіргі таңда көз ішілік қысым( КІҚ) глаукоманың дамуына қауіпті фактор болып саналады. Көп жағдайда нейропротекторлы терапияның негізінсіз перпексиясы болатын ағзаның метаболизімінің бұзылуына көңіл аударылады [20]. Ағзаның антитоксикантты жүйесінің көрсеткіштерін зерттеу ерекше орын алады, мұнда глаукома кезінде оттегінің белсенді көп болуы , ГОН-ның түзілуіне себепші болады [16]. Еркін тамырлы эндотелий метаболизімінің бұзылу, атап айтқанда, азот қышқылының алмасуының бұзылысы да ГОН-ң түзілуіне алып келеді, бұл әрине торшаның ганглиозды жасушалар апоптозы арқылы жүреді. Шыны денешік пен торшада глутаматтың жинақталуы ишемия және реперфузиялы жарақат жағдайында жасушаға кальций иондарының щамадан тыс көп келіп түсуі де ГОН-ның және торшаның ганглиозды жасуша апоптозына алып келетінін дәлелдейтін факторлар бар [21]. ГОН түзу арқылы көру нерві дискісінің ұлпаларының ремоделирленуі, бұл тек қана механикалық күштің (КІҚ жоғарлауы) әсері емес, ал металлопротейназдың қатысуымен өтетін белсенді биологиялық үрдістер салдарынан болады. Глаукома кезінде көру функциясын жоғалту қайта қалпына келмейтін жағдай, сондықтан да, дәл уақытында диагноз қою және емдеу маңызды мәселе болып отыр. Көр мүшесінің тұқымқуалаушы этиологиясына ие, 42-44% жағдайда соқырлықтың себепшісі болады [27]. Осыған байланысты офтальмологиядағы генетикалық зерттеулер этиологиясын, патогенездік, клиникалық полиморфизм және тұқымқуалаушы ауруларды емдеу мен алдын алу шараларын құрастыру бойынша көп жағдайда ілгері зерттеу ретінде маңызға ие. Ерте глаукоманы табу бойынша ұсынып отырған ұйымдастыру шараларының алуантүрлілігі, 75-80% жағдайда глаукомаға алдыңғы сатыларында диагноз қою, бұл олардың қажетті мөлшерді тиімді емес екендігінен хабар береді [28]. Бұл жағдайда, негізгі мәселе болып глаукоманың қалыпты қауіпті тобын анықтау және жасын анықтау қажет. Әдебиеттердің мәліметтеріне сүйенсек 21-50% жағдай генетикалық негізделген, глаукомамен ауыратын науқастардың ұрпақтарында аурудың даму қаупі орташа папуляция көрсеткішіне қарағанда он есеге жоғары [29]. Тұқымқуалаушы глаукома генетикалық гетерогендік және ересектерде нозологиялық түрлерінің алуантүрлілігі туа біткен, жас өспірім және біріншілік болып сипатталады. Осы топтағы аурулар тұқымқуалаушы аутосомды-доминантты, аутосомды-рецессивті, х-тізбекті - рецессивті және полигенді болуы мүмкін [30]. Глаукоманың экзогенді табиғаты туралы қарама-қайшы пікірлер бар, соңғы жылдардағы зерттеу нәтижелері гендерді идентификациялау және қауіпті факторларды анықтау бойынша моногенді варианттарының санының көптігін көрсетті [31]. Глаукомамен ассоцияланатын спецификалық гендер туралы мәліметтер де бар, 70-тен астам мутация түрлері сипатталып, глаукоманың дамуына осы гендердегі мутациялардың әсерінің салдарынан болып қауіпті топ пайызы анықталды [32].
Ston және Polanki 1977жылы дренажды жүйенің жасушаларынан миоцилин ақуызының экпрессиясын тапты [33,34]. Егерде осы белок генінде мутациялар болатын болса, онда мутацияланған миоцилин кешенді полимерлердің түзілуіне әсер етеді, осының салдарынан, трабекулярлы аппрат арқылы жүретін сұйықтық ағыны қиындайды. Сондай-ақ, оптиневрин ақуызындағы мутациялар туралы деректер бар бұл да глаукомалы зақымданудың дамуына алып келеді [30]. Суреттелген мутациялар спектрі және популяциямен этникалық топтарға спецификалық болып келеді. Бұл Қазақстан Республикасында ерте диагноз қою үшін басқа елдерде алынған мәліметтерді қолдануға болмайды.
1.3. Глаукоманың молекулалық генетикасы
Глаукома мәселесі офтальмология саласында маңызды мәселелердің бірі болып саналады. Әртүрлі авторлардың мәліметтеріне жүгінсек дүние жүзінде глаукомамен ауыратын науқастар саны 66,8-ден 105 млн адамды құрайды. Глаукомамен ауыратын науқастар саны біріншілік мүгедектік арасында соңғы он жылда 12-ден 20%-ға дейін өсіп, көру мүгедектігі бойынша бірінші орынға шықты. Біріншілік ашық бұрышты глаукома (БАБГ ) дамыған елдерде еңбекке қабілетті тұлғалар арасында әлсіз көру немесе соқырлықтың ең басты себепшісі болып отыр [59,60]. Глаукоманы емдеудегі жетістіктерге қарамастан, науқастардың жартысы көру функциясын жоғалтуда. Қазақстан Республикасында Мединформ ресми мәліметтеріне жүгінсек 37 мыңға жуық глаукомамен ауыратын науқастар бар. Қазіргі уақытта глаукоманы жалпыға бірдей болатын нақты анықтау жоқ. Көптеген жылдар бойы глаукоманың негізгі белгісі болып, көз ішлік қысымның жоғары болуы деп келді, бұл көз ішлік сұйықтық ағымының бұзылуына негізделген. Соңғы жылдардың ғылыми басылымдарында оптикалық нейропатияны анықтайды, ал көз ішлік сұйықтықтың ағымы төмендеуі және көз ішілік қысымның салдарынан тек қана қауіпті фактор ретінде қарастырылады [61,65,67]. Сондай-ақ, ертеде аталған глаукоманың пайда болу механизмі мен белгілеріне қайта түсініктер берілді. Көтерген пікірлерге қарама-қайшы глаукоманың экзогенді табиғатына соңғы жылдарда жүргізілген зерттеулер генетикалық тұқымқуалаушы варианттар санының көп болуымен, олар үшін идентификацияланған, олар да глаукоманың нозологиялық түрімен клинцистердің бөлетін түзілуіне алып келеді [26]. Клиникалық әртүрлі нозологиялық түрлері бір ғана гендегі мутацияларды сондай-ақ, жалпы белгілі мәлімет тұқымқуалаушы глаукоманың клиникасы анық байқалады және оны емдеу қиынға соғады [19,54,63]. Нозологиялық түрлері олардың генетикалық варианттарына сай 3-ші кестеде көрсетілген [69,78].
Кесте-3. Біріншілік глаукоманың генетикалық варианттары.
Клиникалық формасы
Зерттеу түрі
Ген локализациясы
Ген атауы
Ересектердегі біріншілік глаукома.
АД
10р15-р14
OPTN
АД
1q24.3-q25.2
MYOC
АД
5q21.3-q22.1
WDR36
АД
2p22-p21
CYP1B1
АД
2cen-q13
Белгісіз
АД
3q21-q24
Белгісіз
АД
8q23
Белгісіз
АД
7q35-q36
Белгісіз
АД
5q11-q13
Белгісіз
АД
10p15-p14
OPTN
БАБГ-ның MYOC (1q24.3-q25.2) геніндегі мутациялар мен сипатталады және толық емес пенетранттылықпен бірге аутосомды-доминантты тип бойынша тұқым қуалайды. Осы гендегі мутациялар осы аурудың дамуына 2%-тен 5% ке дейінгі жағдайда жауапты, ал олардың тасымалдаушылары өмір бойы БАБГ ауыратын қауіпке ие, яғни 60% варьияциаланады. WDR36 (5q22.1) геніндегі мутациялар БАБГ дамуына 5-17% жағдайда жауапты [44]. Біріншілік туа біткен глаукома (БТБГ), CYP1B1 (2p21) геніндегі мутациялармен сипатталады, жиірек вариабельді пенетранттықпен аутосомды-рецессивті типі бойынша тұқым қуалайды [32]. CYP1B1 геніндегі мутациялар 10-15% жағдай да спорадикалық және 20-100% жағдайда жанұялық БТБГ-ға ие болады [57]. Біріншілік жас өспірімдер глаукомасы (БЖӨГ) MYOC (1q24.3-q25.2) және CYP1B1 (2p21) геніндегі мутациялар мен сипатталады [84].
Сурет-1. Бірінші хромосомадағы MYOC генінің локализациясы.
MYOC геніндегі мутациялар жиірек пенетрантты көрсеткіші 80-96% жағдайда аутосомды-доминантты тип түрінде кездеседі, және 5-20% спорадикалық, 20-36% жағдайда осы аурудың жанұялық түрінде болады [33]. Кейбір жағдайларда БЖӨГ MYOC және CYP1B1 гендерінің генотиптік үйлесімділігіне байланысты болатын мультигенді ауруларға да жатады [35]. Санкт-Петербург қаласында жүргізілген зерттеулер біріншілік ашық бұрышты глаукома кезінде миоцилин генінде мутациялар жиірек кездесетіндігін анықтады. MYOC генінің белокты өнімі болып миоцилиннің секреторлы белогы болып саналады, оның экспрессиясы алдыңғы камераның трабекульярлы тізбегінде, цилиарлы денешікте, склерада, шлем каналында, көз нервінің постламинарлы бөлімшесінде байқалған. Белоктың көп бөлігі коллогенді талшықтар арасындағы жасуша аралық заттарда және трабекульярлы аймақтың жасушаларында кездеседі. Мұнда, миоцилин экстрацеллюлярлы матрикстің басқа ақуыздарымен бірге: фибронектин, фибриллин, VI типті коллогенмен байланыста болады. Бұл байланыс экстрацеллюлярлы матрикстің түзілуін және трабекуладан көз ішлік сұйықтық ағымын қамтамасыз етеді. Трабекульярлы аймақ ұлпаларына механикалық және әсер етуі арқылы миоцилин белогының экспрессиясы жоғарлайды, сондай-ақ, липидтердің тотығу факторы арқылы жүреді. Мутантты белок ерімейді, трабекульярлы тізбек жасушаларының ішінде жинақталады, олар дистрофиялық өзгерістер тудырып және апоптозға алып келеді. Осы үрдістердің салдары болып, көз ішілік сұйықтық ағымының жоғарлауы және көз ішілік қысымның жоғарлауы мен сипатталады [77,84,62]. Оптиневриннің цитоплпзматикалық белогы (OPIN генінің өнімі) транскрипция факторы болып саналады. Белок экспрессиясы эмбриогенез сатысында да, постнатальды да байқалған. Әртүрлі жасушалық кофакторлармен байланыста бола отырып, оптиневрин белок тізбегінің бір бөлігі бола алады, везикульярлы транспорт және экзоцитозды реттейді. Сонымен бірге, трабекульярлы аймақта оптиневриннің жоғары болуы миоцилин секрециясына жақсы әсер етеді. Бірақ та, OPIN генінің торшадағы ганглиозды жасушалардың патогенезге тікелей әсер ету механизмінің сондай-ақ, ересектерде біріншілік ашық бұрышты глаукоманың даму механизімінің негізгі тізбегі болуы әлі күнге белгісіз [112]. Оптикалық глаукомалы нейропатия патогенезі кезінде, тұқым қуалаушы глаукома трабекула ұлпалары мен шлемм каналында дистрофикалық үрдістерге ие. Осы өзгерістер көз ішілік сұйықтық пен көз жүйесінің дренажды ұлпаларында липидтердің байланыстығы анықтайды [92,95,98].
Глаукоманың ең жиі кездесетін түрі БАБГ Европа, АҚШ және Ресейде әр түрлі берілген мәліметтерге жүгінсек осы аурудың 50-ден 70%-ке дейін құрайды. Глаукоманың таралуы жас ұлғайған сайын жоғарлай түседі. Мысалы, 40-50 жастан БАБГ ауруы 0,1%, ал 50-60 жаста - 1,5-2% , 75 және одан да жоғары жаста шамамен 10% құрайды [87,88]. БТГ барлық дерлік этникалық топтарда кездеседі. Батыс елдерде БТГ-нің орташа таралуы 5000-22000 жаңа туған сәбилерге - 1, ал қиыр шығыста 2500 нәрестеге - 1, (словяндық сығандарда - жағдай 1250 нәрестеге ,ал Үндістанның Андрха-Прадеш аймағында 3300 сәбиге - 1 жағдай кездеседі [122,123].
Сауд Арабия тұрғындары мен Словакия сығандарында БТГ- бұл балалар соқырлығына жиі алып келетін себептердің бірі екендігі белгілі [102]. БТГ 10-15% жағдайда ғана тұқым қуалаушы қасиетке ие деп саналады. Ал қалған жағдайларда бұл құбылыс құрсақ ішіндегі даму кезіндегі бұзылуларға байланысты болады. Е.И.Сидеренко 2000ж БТГ, БЮГ және БАБГ ауруларын бір-бірімен байланыстыратын себептер жайлы өз көзқарастарын білдірді. Оның пайымдауынша, глаукома кезінде пайда болатын гидродинамикалық бұзылу негізінде ересектер мен балаларға ортақ себеп, ол да болса көздің қасаң қабақ бұрышының дисгенезі болып табылады (ҚҚБ). Күрделі ҚҚБ дисгенезі ауыр өтеді және бала туған кезінен бастап белгілері байқала бастайды; ол бастапқы туа біткен глаукомаға алып келеді. Аса күрделі емес ҚҚБ бастапқы ювенильді глаукома сияқты байқалады. Сонымен ҚҚБ өзгерістер, оның құрылысының негізі болатындықтан, ересектерде біріншілік глаукомаға айналады [83,85,87]. Көптеген зерттеулер БТГ, БЮГ және БАБГ пайда болу себептерін алдын-алуға бағытталған, дегенмен бұл мәселе әлі күнге дейін өз шешімін таппай отыр. Себебі,осы аурулардың шығу тегі мен патогенезі белгісіз болып отыр. Туындаған мәселелердің шешілімін табу мақсатында ұзақ жылдар бойы зерттеушілердің еңбектері біріншілік глаукоманың әр түрінің пайда болуына себепші факторларды табу және оларды зерттеуге бағытталды. Әдебиеттерде берілген көптеген мағлұматтар көп жағдайда глаукоманың дамуына әр түрлі факторлардың шоғырлануына байланысты. Туындаған кейбір пікірлер қарама - қайшылыққа ие. Қазіргі кезде осы аурудың пайда болу жиілігіне белгілі қан топтары, гисто - ұйлесімділік анти гендері, метеорологиялық және географиялық факторлар әсер етеді деген нақты деректер жоқ [56,64].
T. W.Benedict (1842) алғашқы рет глаукоманың генетикалық бейімділігі туралы пікір айтқан болатын. Кейін ала жүргізілген әр түрлі зерттеушілер аутосомды доминантты тұқымқуалаушының түріне ие, аурудың пенетрантты көрсеткіші 60- тан 100 % -ге дейін ауытқитын шежіресі жазылды. [62]. Осы шежіреге мүше аурулар жас кезінен ... жалғасы
Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
Биология және биотехнология факультеті
Молекулалық биология және генетика кафедрасы
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫС
Тақырыбы: ГЛАУКОМАМЕН АУЫРАТЫН НАУҚАСТАРДЫҢ МИОЦИЛИН ГЕНІНДЕГІ G367R, Q368X ЖӘНЕ G399V
МУТАЦИЯЛАРЫН АНЫҚТАУ
Орындаушы
2 курс магистранты ___________________________ Амзеев Р.Е.
Ғылыми жетекшісі Бекманов Б.О.
б.ғ.к., Кабышева Н.П.
Кафедра меңгерушісі Айташева З.Ғ.
б.ғ.д., профессор
Алматы 2012
МАЗМҰНЫ
КІРІСПЕ 5
НЕГІЗГІ БӨЛІМ 5
1. Әдебиетке шоу
1.1. Глаукома 5
1.2. БТГ, БЮГ,БАБГ дамуына тұқым қуалаушы факторлардың
рөлі туралы заманауи көзқарас 13
1.3. Глаукоманың молекулалық генетикасы 16
1.4. MYOС гені миоцилин белогының құрылысы 21
1.3. Миоцилин белогының функциясы және глаукома
патогенезіндегі рөлі 23
1.4. МYOС геніндегі мутациялар 28
1.5. Глаукоманың дамуына жауапты CYP1B1 гені және Р450 цитохром
белогының құрылысымен осы гендердегі зерттелген мутациялар 30
2. Зерттеу материалдары және әдістері 34
2.1. Зерттеу объектілері 34
2.2 Глаукомамен ауыратын науқастардың қан үлгісінен ДНҚ-н
фенольды әдіс арқылы бөліп алу 34
2.3 Полимеразалық тізбекті реакция әдісі 34
2.4. Агорозалы гельді дайындау 37
2.5 Полиакриламидті гель дайындау (ПААГ) 37
2.6 Рестрикционды анализ 38
2.7 Алынған нәтижелерді статистикалық талдау 40
3. Зерттеу нәтижелері 41
3.1 Глаукоманың тұқымқуалаушы түріне шалдығуға күдікті
біріншілік науқастарды бөліп алужәне науқастарға клиникалық
тексеруден өткізу. 41
3.2. Алынған нәтижені талқылау 47
4 Талқылау 50
ҚОРЫТЫНДЫ 52
ПАЙДАЛАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ 53
ТҮЙІН
Есептеме 70 бет, 12 кесте, 9 сурет, 160 әдебиеттер тізімі.
ТІРКЕУ СӨЗДЕР: ГЛАУКОМА, ГЕНЕТИКАЛЫҚ КАРЫМ-ҚАТЫНАС, МУТАЦИЯ, МИОЦИЛИН.
Нысана: Глаукомамен ауыратын науқастар және науқастардың қанынан бөлінген ДНҚ.
Мақсаты: барлық зерттелген аурулар ішінен глаукома бойынша тұқымқуалайтын бар науқастарды анықтау, ядролық ДНҚ-ны бөліп алу және сынамалардан банк қорын жинақтау, миоцилин геніндегі G367R, Q368X және G399V мутацияларын зерттеу.
Әдістер: жұмысқа генетикалық, биохимиялық және клиникалық зерттеу әдістері мен соған сәйкес аппаратуралар қолданылды.
Нәтижелер: ҚР Президенті іс басқармасының медициналық орталығында қаралған - 60 ауру зерттелді. Сондай-ақ, бақылау тобындағы 20 адамда нысана ретінде зерттелді.
Глаукома диагнозы қойылған 60 науқастың орташа жасы 63+-1,5, жас көз іші қысымының орташа көрсеткіштері 18,45+-0,5 mm Hg , сол және оң көздің қысымының айырымдылығы 3,7+-0,5 mm Hg.
Глаукомамен ауыратын науқастардың қанынан бөлініп алынған ядролық ДНҚ-ның 60 үлгісі бар сынама банк қоры жинақталды. ПТР-талдау осы топтағы науқастарда G367R мутациясының бар болуын және Q368X және G399V мутацияларының жоқтығын растады.
Ғылыми-ұйымдастырылған жұмыс: басылымда 3 тезис, 1 мақала жарық көрді.
ҚЫСҚАРТЫЛҒАН СӨЗДІККЕ ТҮСІНДІРМЕ
БАБГ -біріншілік ашық бұрышты глаукома
БТГ -біріншілік туа біткен глаукома
КІҚ -көздің ішкі қысымы
БЖӨГ -біріншілік жас өспірімдер глаукомасы
БДЖДҰ -бүкіл дүние жүзілік денсаулық сақтау ұйымы
ҚҚБ -қасаң қабақ бұрышы
БЮГ -біріншілік ювенильді глаукома
ГОН -глаукоманың оптикалық нейропатиясы
MYOC -миоцилин
OPTN -оптиневрин
ядДНК -ядролық ДНҚ
ПТР -полимеразды тізбекті реакция
КІРІСПЕ
Қазіргі таңда біріншілік глаукома мәселелері медициналық-әлеуметтік мәнге ие болып, офтальмология саласында басымдылыққа ие бағыттардың бірі болып саналады. Дүние жүзінде соқыр науқастар арасында глаукомамен ауыратындардың саны 5 млн асады. Әртүрлі авторлардың мәліметтеріне жүгінсек 67-105 млн аса адам глаукомамен ауырады ал, Бүкіл дүние жүзілік денсаулық сақтау ұйымының пайымдауынша олардың саны 2030 жылға қарай екі есеге артады [2-4]. Глаукома кезінде көру функциясы өз қабілетін жояды, осыған байланысты дер кезінде емдеу және диагноз қою маңызды болып отыр. Глаукоманы диагностикалау және терапия шараларын қолданудың қажеттілігі соңғы 20 жыл ішінде глаукомамен ауыратын науқастардың 27%-дан жоғарысы бір көзінен соқыр болып қалатындығын, олардың 9%-да екі көзінің де соқыр болып қалуы, гипотензивті емдеу фонында 4,4 %, ал емдеу шаралары жүргізілмеген жағдайда 9% соқырлыққа алып келетіндігі байқалды [5,6].
Қазақстан Республикасының Президенті Н.Ә. Назарбаевтың халыққа жолдауында (2007) денсаулықты реформалау және мемлекеттік бағдарламалар басымдылыққа ие тапсырмаларында, адамдарды қоғамнан оқшаулайтын аурулардың түрлерін зерттеуге бағытталған ілгері ғылыми зерттеулердің қажеттілігін атап өтті. Осындай аурулардың ішінде ерекше орын алатын заманауи генетиканың медициналық генетиканың ірі саласының негізгі құралы болып саналатын - тұқымқуалаушы патологиялар жатады. Осы салада жүргізілген зерттеулер арқасында адамның геномы шешілді, бұл генетиктер мен клиницистердің потенциялының, интеграциясының қажеттілігі болып қана қоймай, сонымен бірге XXI ғасырда медициналық молекулалық медицина ретінде дамуына негіз салынды. Кейбір мультифакторлы ауруларға бейім генетикалық факторды анықтау медициналық генетиканың өзекті мәселелерінің бірі болып отыр. Осыған байланысты біздің зерттеулеріміз көру мүшесінің кейбір тұқымқуалаушы ауруларының генетикалық табиғатын зерттеу болып табылады, атап айтқанда, Қазақстан емханаларында бақылауда тұратын глаукомамен ауыратын науқастарда сондай-ақ глаукоманың фенотипті белгілеріне маңызды патогенді гендерді анықтау.
Заманауи офтальмологиялық мәселелерінің бірі - глаукомаға ерте диагноз қою тәсілін құрастыруға және гентикалық негізделген талдауына байланысты болып отыр. Біріншілік глаукома соқырлық пен әлсіз көрудің негізгі себептерінің бірі [6]. Глаукома кезінде көру қабілетінің жоғалуына байланысты дер кезінде диагноз қою мен емдеу маңызды болып отыр.
Глаукома 21-50% жағдайда генетикалық негізделген, орта популяцияға қарағанда глаукомамен ауыратын науқастардың ұрпақтарында осы аурудың даму қаупі он есеге жоғары болатындығы анықталды [3]. Глаукомамен ассоцияланатын спецификалық гендердің барлығынан хабар беретін мәліметтер бар. Сондай-ақ, келтірілген мутациялар спектрі жеке популяция мен этникалық топтарға спецификалық болады. Бұл басқа елдерде жүргізілген мәліметтерді ерте диагноз қоюға болмайтынды деген сөз. Біздің алға қойған мақсатымыз бүкіл науқастар арасынан глаукоманың тұқымқуалаушы түрімен ауыратын науқастарды табу. Глаукомамен ауыратын науқастардың ядролы ДНҚ үлгілерінен банк қорын құру. Миоцилин гені G367R, G399V және Q368X мутацияларын зерттеу. Глаукомамаен ауыратын науқастарға кешенді клиникалық, зертханалық және генетикалық тексеру жүргізілді. Глаукоманың тұқымқуалаушы түрімен ауыратын науқастардың клиникалық көріністерінің анықтау, оған ерте диагноз қоюға мүмкіндік береді. Нақты генетикалық критерийлерді құрастыру осы ауруды қауіпті тобымен қоса, оны ерте табу бойынша ұйымдастыру шараларында құрастыруға болады.
Қазіргі таңда дүние жүзілік денсаулық сақтау ұйымының мәліметі бойынша соқырлыққа алып келетін аурулардың ішінде, глаукома ауруы екінші орынды иеленуде. Глаукома деген термин сөзі көздің ішкі қысымының тұрақты түрде немесе оқтын-оқтын көтерілуімен, кейінірек кеңістігінде өзіне тән мүкістіктердің пайда болуымен көру жітілігінің төмендеуімен және көру нерві дискісінде экскавациямен семудің пайда болуымен сипатталатын организмдегі көз ауруларының үлкен бір тобын қамтиды. Көздің қан тамырлары мен оған келетін жүйкелер қызметінің бұзылуынан көз сұйықтығының циркуляциясы нашарлап, көзден жас шығу қиындайды. Соның нәтижесінде сұйықтық жиналып, көз ішілік қысымның жоғарылауына әкеледі [7]. Бүгінгі таңда глаукоманың дамуына сәйкес бірнеше ген зерттеліп, талқыланды. Олар: миоцилин (MYOC), оптиневрин (OPTN), цитохром P450 1B1 (CYP1B1) және WDR36 гендері. Миоцилин гені (MYOC) бірінші хромосоманың ұзын иығында орналасқан және ол массасы 58 кДа белогін кодтайды. MYOC генінің өнімі трабекулярлы аппараттың секреторлық белогі болып табылады, оның аминоқышқыл тізбегіндегі өзгерісі оның трабекулярлы аппаратта жинақталуына алып келіп, көз ішілік сұйықтықтың циркуляциясына кедергі туғызады. Бірінші хромосома бұл адам геномындағы пішіні және ДНҚ-ның мөлшері жағынан ең ірі хромосома. Мұнда адам геномының 10 пайыздай бөлігі жинақталған. Ғалымдардың есептеуі бойынша бірінші хромосомадағы барлық гендердің саны 3000 жуықтайды. Гендер хромосома бойына тегіс орналаспаған. Центромера аумағында мүлде жоқ. Бұл хромосомада тұқым қуалайтын аурулар байқалатын көптеген гендер орналасқан [11].
Біздің елде глаукомамен ауыратын науқастарда бұл гендерде пайда болған мутациялар жайында зерттеу жұмыстары жүргізілмеген. Сондықтан да зерттеу жұысымыздың мақсаты, көз ауру институтындағы глаукомамен ауыратын науқастардың қанынан ДНҚ-ын бөліп алып, ПТР анализін жүргізу арқылы миоцилин геніндегі G367R, Q368X және G399V мутациялардың кездесу жиілігін анықтау.
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
11. Әдебиетке шолу
1.1 Глаукома
Глаукома - көздің ішкі қысымының жоғары көтерілуінен болатын созылмалы көз ауруы. Гиппократ "glaukosіs", ал Аристотель "glaukoma" деп атауды ұсынған, аурудың осылай аталуы 19 ғ-дың 60 - 70-жылдарынан қолданысқа енді. Глаукома деген термин сөзі көздің ішкі қысымының тұрақты түрде немесе оқтын-оқтын көтерілуімен, кейінірек кеңістігінде өзіне тән мүкістіктердің пайда болуымен көру жітілігінің төмендеуімен және көру нерві дискісінде экскавациямен семудің пайда болуымен сипатталатын организмдегі көз ауруларының үлкен бір тобын қамтиды [15,17]. Көздің қан тамырлары мен оған келетін жүйкелер қызметінің бұзылуынан көз сұйықтығының циркуляциясы нашарлап, көзден жас шығу қиындайды. Соның нәтижесінде сұйықтық жиналып, көз ішілік қысымның жоғарылауына әкеледі. Бұл көздің қалыпты жағдайдағы жұмысын төмендетіп, көздің торлы қабығына келетін жүйкелердің жұмысы бұзылады. Көздің ішкі қысымын реттеу жүйесінің патологиясы бұл жинақталған ұғым. Бұл ұғымға көздің ішкі қысымының өзгеруі міндетті түрде болатын, басқада өзгерістерін қосады. Глаукома іштен туған, біріншілік және екіншілік деп негізгі үш түрге бөлінеді. Іштен туған глаукома көздің дренаж жүйесінің немесе алдыңғы камераның бұрышының жетілмеу немесе дұрыс дамымау салдары болады. Біріншілік глаукомада бұл өзгерістер өздігінен мән мағынаға ие бола алмайтын құбылыстардың салдары болады. Ауру тұқым қуалау сипатына ие болады, көбіне ер балаларда кездеседі. Бұл патологияның 90% перзентханада анықталып, диагноз қою мүмкін болады. Кеш анықталған және операциямен емделмеген іштен туған глаукома балалардың мектеп жасына дейін толық соқыр болуымен аяқталады [8,15].
Глаукомалық құбылысты екі түрге бөледі:
1) Aшықбұрышты
2) Жабық бұрышты
Біріншілік глаукоманың себебі дербес анатомиялық ерекшеліктерге, көз алмасының әртүрлі құбылысының, әсіресе дренаждық жүйесінің, жасқа байланысты. Глаукома көп факторлы ауруға жататын процес. Патогендік факторлардың әсерлері бір-бірімен қосылады. Егер олардың әсерлерінің нәтижесі белгілі шектен асса онда ауру пайда болады. Көпшілік жағдайда ашық бұрышты глаукома сырқат адамға белгісіз пайда болып, белгісіз үдеп дами береді [19,21].
Жабық бұрышты глаукома қарашықтың фунциялық блогінің нәтижесінде алдыңғы камераның бұрышының нұрлы қабықтың түбі-мен жабысып қалуы арқасында болады. Жабық бұрышты глаукома ерекше көп 90% құрайды. Глаукоманың бұл түрі көз қысымының көтеріліп ауырсыну сезімі пайда болады, бас ауырады, көз тұманданып, жарыққа қарағанда қызылды-жасылды кемпір қосақтанып көрінуіне шағымданады. Аурудың күшті ұстап жағдайында жүрек айну, лоқсу мен құсу пайда болуы мүмкін. Объективті зерттеп қарағанда көз алмасының тамырларының кеңейіп қызарғаны бірден көзге түседі. Глаукома диагнозы қойылған науқастарды Д бақылау тізіміне алып, көзі Сау көздің ішкі қысымы сынап бағанасы бойынша 18 миллиметрден 26 миллиметрге дейінгі шамада болады. Ал глаукома ауруы бар көзде оның ішкі қысымы 40-50-60 миллиметрге дейін көтеріледі. Егер дер кезінде емделмесе, адамның көру қабілеті нашарлап, тіпті соқырлыққа да әкелуі мүмкін [22]. Глаукома 40 - 50 жастағы адамдар арасында пайда болады, кей жағдайларда жас балаларда (іштен туа біткен) және жасөспірімдерде кездеседі. Аурудың бастапқы кезеңінде көздің алды тұманданып, жарыққа қарағанда, "кемпірқосақты" көргендей белгілер байқалады. Науқас көз алдындағы затты анық көре алмайды. Бұл белгілер әуелі бір көзде байқалады. Әсіресе, таңертеңгілікте 1 - 3 сағаттай көз, самай және маңдай тұсын бір нәрсе қысып тұрғандай әсер байқалады. Глаукома жұқпалы ауру емес, бірақ тұқым қуалауы мүмкін. Егер адам көзіндегі сұйықтың қалыпты айналу жағдайы бұзылса, көз ішінің қысымы жоғарылайды, глаукома ауруы пайда болады. Глаукома 40-50 жастaғы адамдар арасында пайда болады [2,46,13].
Тұрғылықты көздің ішкі қысымы кездеспейді, мұндайда ол үздіксіз өзгеріп тұрады. Бірақ та деңгейін сақтауда қиындық жоқ, сондықтан ритмикалық және құбылмалы көз қысымы деп бөлінеді. Ритмикалық тербелуге тәулікті және маусымдағы өзгерістер жатады. Көбінесе көз қысымы кеш және түн мезгілінде төмендейді, ал таң азанғы уақытта максимальды мөлшерге жетеді. Құбылмалы тербелу көзді басқанда, қан қысымы артқанда пайда болады, бірақ та ол уақытша құбылыс және көзге қауіпсіз.
Көздің нақты шын қалыпты ішкі қысымы сынап бағанасы бойынша (с.б.б.) орташа 14-16 мм. с.б.б. тең, минимальды- 8-9 мм с.б.б., максимальды-21-22 мм с.б.б.
Көздің ішкі қысымын аспаппен (тонометрмен) өлшегенде оның көтерілетінін, сондықтан тонометрлік қысымның нақты шын қысымынан барлық уақыт жоғары болатынын есте сақтау керек. Маклаковтың массасы 5 г тонометрін қолданғанда мм с.б.б. дейінгі аралықта болады [17]. Бұл нормативтік мөлшерлер клиникалық тәжірбиеде қолданылады.
Көздің көлемдік өзгерістер екі компоненттен: көздің ішкі тамырларының қанмен толуы және оның ішкі сұйықтығының көлемінің өзгеріне тәуелді. Көздің ішіндегі тамырларды қан азайса көз қысымы төмендйді. Сұйықтықтың азып шығу жылдамдығы да пропорциялды түрде азаяды. Сұйықтықтың ағып шығуы оның енуінен аз болады. Бұл бастапқы қысымды қалпына келтіреді.
Сөйтіп, көз қысымы көздің сұйықтығының айналасында, немесе көздің гидродинамикасына бағынышты болады. Көздің гемодинамикасы (көздің тамырларындағы қан айналысы) барлық қызмет механизміне, көздің ішкі сұйықтығының айналасын реттеуші механизге едәуір әсер ететін баса айтқан жөн.
Соңғы мезгілде көбірек тараған ғылыми ат көдің толерантты ішкі қысымы. Бұл атау КІҚ диапазонын әр адамға нақты қауіпсіз мөлшерін көрсетеді. Толеранттық КІҚ жекелік түрлендіруін көрсете тұра, ол өмір бойы, жалпы және көз ауруларында өзгеріп тұрады. Толеранттық КІҚ-ның зонасының қалыпты КІҚ-ның зонасына қарағанда кеңдеу болып келеді [22,29].
Көздің ішкі қысымы сау көзде (Ро) әр кезде толеранттық КІҚ-ның (Ртл) жоғарғы шегінен төмен. Егер Ро жоғарыласа Ртл өзінің шегінен шығып кетсе глаукома дамиды. Демек, қалыпта РоРтл, ал суқараңғыда тұрғылықты не болмаса кезең = РоРтл. Толеранттық КІҚ-ның жоғарғы шегі әрбір айқын жағдайда анықталады. Бұл тәсіл уақытша КІҚ жалған көтерілгенде немесе төмендегенде көздің көру қызметін зерттеуге негізделген [23].
Нұрлы қабықтың артына орналасқан күрделі кесінді саңылау сияқты кеңістіктен сулы сұйықтық артқы ұңғылға өтеді. Көз бұршағының экваторы ұңғылды алдыңға және артқы бөлікке бөледі. Көздің қалыпты жағдайында экватор кірпікті дененің жиегі 0,5 мм-ге ажырайды, бұл артқы ұңғылда сұйықтық айналасына арасы жеткілікті. Артқы ұңғыл алдымен қарашық арқылы жалғасады.
Көздің ішкі қысымы мен эписклералық көк тамырдағы қысымның айырмасы (Ро-Рv) ағыс қысымы деп аталады, өйткені дәл осы қысым сұйықтықты көздің дренаждық жүйесімен алға қарай жылжытып жүргізеді. Сұйықтықтың ағып шығу жылдамдығы, яғни бір минуттағы ағып шыққан көлемінің кубтық миллиметрмен көрсетілген мөлшерін сұйықтық минуттық көлемі (F) деп атайды. Егер де көздің ішкі қысымы тұрақты болса, онда F ағып шығу жылдамдығы ғана емес, ал сұйықтықтың пайда болу жылдамдығын сипаттайды. 1 мм сынап бағанасы бойынша қысымға сәйкес 1 минутта қанша көлемде сұйықтықтың ағып шыққанын көрсететін шама сұйықтықтың ағып шығуының жеңілдің коэффициенті (С) деп аталады [36,42,47,51].
А.П. Нестеровтың гипотезіне қарағанда глаукомада көздің дренаж жүйкесінің бұзылуы үш кезеңге бөлінеді: 1) трабекулада сұйықтық шығуына кедергі кезең; 2) Шлеммов каналының функционалды бөгет кезеңі; 3) Шлеммов каналының органикалық бөгет кезеңі.
Глаукома көздің гидростатикасы бөгеттерінің пайда болуын сипаттайды, олар көз алмасы қуысының қатынасын бұзады, не болмаса дренаж каналдарын жабады. Нақты себептерінің болмауы және көптеген факторлардың пайда болуы, қалай болғанда да, глаукоманың пайда болуына және дамуына ықпалын тигізуі ол жөнінде концепцияны ұсынуға мүмкіндік береді [11,22].
Кесте-1. Бөгеттердің топтасу схемасы:
Бөгеттердің аттары
Бөгеттердің пайда болу себептері
Үстіңгі ақ қабықтың бөгеті
Ақ қабық үсті көк тамырлардың қысылуы немесе бітеліп қалуы
Шлеммов каналдың сыртқы шығаратын жолының бөгеті
Шлеммов каналдың ішкі қабырғасы коллекторлық каналдың сағасын жабуы
Шлеммов каналдың бөгеті
Шлеммов каналдың ішкі қабырғасының сыртқа қарай қозғалуы және саңылауын бөгеттеуі
Трабекула жұмаршығының бөгеті
Трабекула саңылауының қысылуы, псевдоэксфолиацияның бөлінуі
Претрабекула бөгеті
Трабекулярлық жұмаршақ ішкі жағынан эндотелиальдық мембранамен, эмбриональды тінмен, қанмен, жалқықпен жабылуы
Алдыңғы ұңғыл бұрышының бөгеті
Нұрлы қабықтың түбінің алға қарай жылжуы, қан мен жалқықтың жиналуы
Көз бұршағының бөгеті
Көз бұршағының алдыңғы ұңғылға қарай қозғалуы
Шыны тәрізді денемен бұршақтың бөгеті
Көз бұршағы мен шыны тәрізді дененің алға қарай қозғалып қыстырылуы
Артқы витреальдық бөгеті
Артқы бөлімде су жиналып, шыны тәрізді денені алға қарай жылжытады
Алдыңғы витреальдық бөгеті
Шыны тәрізді денені алға қарай жылжытуы
Қарашық бөгеті
Нұрлы қабықтың көз бұршағының алдыңғы капсуласымен жабысуы немесе тығыз тиіп тұруы
Глаукоманы топтастыру жөнінде ықпал жасап бірнеше сатыға, көздің ішкі қысымының компенсациясына байланысты бөлген және қолданған (Б.Л. Поляк, 1952). Глаукоманыңпатогензін зерттеуге бірқатар прогресстер болғандықтан және көптеген клиникалық түрлері ашылғандықтан жаңа топтастыру керек болды. 1977 жылы Т.И. Ерошевский, А.П. Нестеров, А.Я. Бунин глаукоманың жаңа топтастыруын ұсынды, ол қазіргі мезгілге дейін қолданылып келеді [22].
Көздің ішкі қысымының жағдайын бағалау басқыштары мынадай: қалыпты (а), Шамалы көтерілген (б), жоғарғы (с) қысым. Көздің қалыпты қысымына сынап бағанасы бойынша 27 мм жатады және КІҚ бір тәулік ішінде құбылуы көптеген жағдайда 5 мм с.б.б. аспауы керек. КІҚ шамалы көтерілген кезінде деңгейі 28-32 мм с.б.б. болады. КІҚ с.б.б. 33 мм және одан да асып кетсе жоғары көтерілген қысым болып саналады. Бұл КІҚ көрсеткіштері Маклаковтың 10 грамм салмақты тонометрі үшін берілген. Көздің ішкі қысымының дәл шамасы 22 мм с.б.б. аспайды, ал шамалы көтерілген жағдайда 23-тен 32-ге дейін мм с.б.б., жоғары көтерілгенде - 32 мм с.б.б. жетеді [48,52].
Көздің көру қызметінің динамикасы көру жүйкесі үрпішесі мен көру кеңістігінің жағдайы жүйелі түрде бақылау нәтижелеріне қарай бағаланады. Ұзақ кезеңді бақылауда (6 ай не одан көбірек) көру кеңістігі өзгермесе, одан көздің көру қызметі тұрақтанған деп, ал бақылау кезеңінде көру кеңістігі кішірейсе, онда көру қызметі тұрақтанбаған деп есептеледі. Егер глаукоманың алғашқы сатысында бақылау мезгілінде көздің көру кеңістігі кейбір радиустарында 10 градус және одан кішірек кішірейсе, ол дамыған, өршіген сатыларында, 5-10 градусқа дейін кішірейсе тұрақтанбаған суқараңғы деп диагноз қоюға болады. Бірақ та түтік тәрізді тарылған көру кеңістігінде (көз тігу нүктесінен 10 градусқа дейін ) бақылау мезгілінде көру кеңістігі 2-3 градусқа ғана кішірейсе де тұрақтанбаған глаукома деп, ал көру жүйкесі үрпішесінде алдында болмаған шеттік оймышы пайда болса да, ал болған оймышы едәуір кеңейе, тереңдей түссе де көздің көру қызметі тұрақсыз деп саналады [56,62].
Топтастыру схемасында глаукманың қауырт ұстамасы болғанда аурудың сатысын, КІҚ деңгейін және көру қызметінің динамикасын көрсетудің керегі жоқ. Барлық көрсеткіштер ұстама басылғаннан кейін анықталады.
Глаукомаға күдік деген ұғым тек қана анық бір белгі сәйкес келсе күдіктенуге болады, бірақ бұл диагнозға жатпайды.
Ауру тарихын немесе емхана картасын жазғанда диагнозды қысқартып көрсету керек. Мысалы: жабық бұрышты, өршіген, тұрақтанбаған, көз қысымы жоғары глаукома деп жазудың орнына, қысқаша диагноз былай болады: жабық бұрышты ІІІ, тұрақтанбаған глаукома деп жазу жөн [38,39].
Кесте-2. Глаукоманың топтастырудың қосымша схемасы
Түрлері
Әр түрлі көріністер
Сұйықтықтың ағып шығудағы дағдарыстың негізгі орындары
Жабық бұрышты
1. Қарашықтың бөгетімен
2. Бұрыштың қысқаруынан
3. Нұрлы қабықтың тегістігімен
4. Витреобұршақтың бөгетімен
Претрабекула зонасы
Ашық бұрышты
Аралас бұрышты
1. Әдеттегі
2. Псевдоэксфолиативті
3. Пигментті
Глаукома алды
Трабекула зонасы
Аралық ақ қабық зонасы
Түйдектеліп бұзылуы
Глаукома алды бұл қалыпты және ауру аралық көшені жағдайды көрсетеді, бірнеше аурулық сынақ жүргізгенде анықталады .
Бұл қосымша схемада төрт жабық және үш ашық бұрышты глаукоманың әртүрлі көріністеріне бөлінген. Егер глаукоманың түрі неізгі көз қысымының көтерілуіне байланысты болса, онда оның әр түрлі көріністері қосымша патофизиологиялық ерекшілігн көрсетеді. Алдыңғы ұңғыл бұрышының жабылу механизміне үш фактор қарашықтың функционалды бөгеті, қарашық кеңейгенде нұрлы қабықтың түбінде бүкпелер пайда болуы және көз бұршағы мен шыны тәрізді дененің алға қарай ығысуы, витреобұршақтың бөгет пайда болуы әсер етеді. Бірақ барлық үш факторлар әр көзде жиі-жиі бірігеді, кейде әдетте біреуінің ролі ерекше болады [61,64].
Глаукоманың бұрыштың қысқару түріне қасаң және ақ қабықтар зонасында бірден-бірге нұрлы қабықтың жабысуы тән. Мұндай процесс бұрыштың сүйір ұшынан басталады және бірте-бірте қасаң қабыққа қарай жылжиды, бұрыштың сүзілу зонасына жетеді. Ол жөнінде алдыңғы ұңғылдың тайыздануына және көрсетілген нұрлы қабықтың ілгері шығуына қарай шешуге болады. Солай бола тұра глаукоманың клиникасының бағыты ұстамсыз ашық бұрышты сияқты болады.
Глаукоманың нұрлы қабықтың тегістігімен болған жағдайда нұрлы қабықпен бүршікті дененің алға орналасуы (өте ашық көрсетілген) және Шлеммов каналының салыстырмалы артқа орналасуы тән. Қарашықты кеңейткенде АҰБ нұрлы қабықтың түбі бүкпесімен бітіледі.
Қосымша топтастыру схемасында Глаукома алды деген ұғым бар. Глаукома алдлы диагнозы қалыпты жағдай мен ауру аралығындағы ауыстыру жағдайын көрсетеді. Бұл диагноз тонографияның, гониоскопияның, КІҚ салыстыруының және дүктеме сынағының негізіне қоюға мүмкін.
Глаукома алды және глаукомаға күдік атауларының арасында принципальды айырмашылықтар бар. Глаукомаға күдік- айқын ауру адам (бірақ әлде де біржола жойылмаған), глаукома алды сау адам, оның көз қысымы тұрақсыз және көру кеңістігі мен көз жүйкесінің үрпішесінде өзгеріс болмайды [15,17]. Сол сияқты глаукома алды мен глаукоманың алғашқы сатысын ауыстырмау керек. Аурудың алғашқы сатысында глаукоманың патогенетикалық механизмі толықтай қалыптасқан және көру кеңістігінде орталыққа жақын маңында, көру жүйке тамыр үрпішесінде бастапқы өзгерістер білінеді.
Науқастама толтырғанда қысқартып жазу үшін цифрлы және әріптік белгілерді қолдану керек. Мысалы: егер КЖҮ дұрыс формалы оймышы ОҮ теңдігі 0,5 шамасында, тік үңгілеу шеті болса және кереге пластинкасы түбінде көрінсе, онда қысқаша былай жазу керек: О - А, 1,2 терең [9,17].
1.2 БТГ, БЮГ, БАБГ дамуына тұқым қуалаушы факторлардың рөлі туралы заманауи көзқарас
Қазіргі уақытта медициналық генетика мультифакторлы аурулардың дамуын туғызатын ген немесе гендерді идентификациялайтын генетикалық технологияның дамуына негізделген үлкен потенциялға ие. Молекулалық генетиканың жетістіктері тек қана ауруларға ДНҚ-диагностика құрастыру мен эпиологиясын тауып қоймай, сондай-ақ, емдеу және алдын ала шараларына жаңа тәсілдердің негізі бола алады. Сонымен бірге, зерттеліп отырған потология классификациясы мен клиникалық белгілері негізінде, осы көтеріліп отырған мәселелерді шешудің бастапқы элементі бола алады. Ауруға шалдығу кезінде болатын өзгерістерді адам патологиясында генетикалық детерминирленген аурулардың ұлғаю сатысын дәлелдейді. Дүние жүзілік статистикалық мәліметтер бойынша жаңа туған нәрестелердің 5%-ы қандайда бір генетикалық ақаулармен дүниеге келеді [4].
Бүкіл Дүние жүзілік Денсаулық сақтау ұйымының мәліметі бойынша глауома соқырлыққа алып келетін аурулардың арасында екінші орында тұр [8]. Дүние жүзіндегі барлық соқырлардың 5 млн аса бөлігі глауоманың еншісіне тиеді [9]. Әр түрлі авторлардың мәліметтері бойынша 67-105 млн адам глаукомамен ауырады және 2030 жылға БДДСҰ болжамы бойынша олардың саны екі есеге өседі. Глаукома терминін глаукоматозды оптиалық нейропатиялық дамуымен сипатталатын көз ауруларының түрлерін жинақтайды [10]. Глаукома мультифакторлы ауруларға жатады. Қауіпті факторларды жүйелі және жергілікті деп екіге бөледі. Бұл факторға жас көрсеткіші (кәрілік) тектік және тұқымқуалаушы тәуелділік, тамырдың патологиясы, гипотиреоз, пресбиопия, қант диабеті, көру нерві анатомиясының жеке ерешеліктері, дренажды жүйе, көздің тамырлы жүйесінің патологиясы жатады [11,12]. Глаукома кезінде негізгі патогенді фаторларға көздің сулы ылғалдылық ағыны, яғни көздің ішкі қысымының жоғарлауы, көру нервінің ишемиясы мен гипоксиясы жатады. Екіншілі патогенді факторларға церебральды трофиалық фаторлар тасымалдануының бұзылуын ганглиозды торша жасушасы мен олардың апоптоз жолымен қырылуына байланысты [12,13,14]. Шығу тегі бойынша глаукоманы біріншілік және екіншілік глаукома деп екіге бөледі. Біріншілік глаукома кезінде патологиялық үрдістер қатаң интраокулярды локализацияға ие, көздің дренажды жүйесінде немесе көру нервінің басқа бөлігінде көрінуін жатқызамыз. Екіншілік глаукоманың интра, сондай-ақ, экстра окулярды бұзылулар себепшісі болады. КІҚ жоғарлау механизімі бойынша ашық бұрышты, жабық бұрышты, дисгренезбен, претрабекулярлы блокпен және перифериялық блокпен ажыратылады. КІҚ көрсеткіші бойынша: гипертензивті, нармотензивті, көру нервісінің басқы бөлігінің зақымдануы, бастапқы дамушы, ұзартылған және терминальды аурудың өтуі бойынша тұрақты және тұрақты емес болады. Науқастың жасына қарай туа біткен (3 жасқа дейін), инфантильді (3-10 жас), ювенильді (11-35 жас), ересектер глаукомасы (35 жастан жоғары) деп бөлінеді [16]. Біріншілі ашық бұрышты глаукома 35 жаста пайда болады. Алдыңға камера бұрышы ашық және жабылуға бейімсіз. Екі көзде зақымданады да, патологиялық үрдіс ассимитриялы, кейде айтарлықта уақыт бойынша да, жиірек ер адамдарда кездеседі. Аурудың өту барысы дәрігерге қарануға алып келетін көру алаңының ақаулары пайда болғанша айтарлықтай белгілерсіз өтеді [21]. Кейде науқастар өздерін ауыр сезініп, көздерінен жас ағып, көзілдіріті жиі ауыстыратындықтарын сондай-ақ, алыстан да жақыннан да көру қабілеті нашарлай түседі. КІҚ 26 мм.с.б.( Р ̊ = 22 мм. с.б. ) емсіз көтеріледі. Екі көздің эскавацияның астыңғы бөлігінің ағаруы және ақшыл түзу эскавациясының кеңеюі байқалады. Кейін көру нервінің шетіне қарай вертикальды бағытталған эскавацияның тереңдеуі мен тартылуы байқалады [23]. Парацентральды скотпен, соқырлық дағының жайылуы, беррумның садақ тәріздес, баспалдақтар әсерінен туындайтын көру алаңындағы ақауларға жатады. Содан кейін, мұрын бөлігі жағынан, аурудың өту барысы бойынша жоғары-төмен және бастың төменгі бөлігі жағынан түтікшесі көру алаңына дейін қысқарады. Ең соңында темпаральды жағынан жіті жарық сезгішті қалдығымен соқырлыққа алып келеді. Біріншілік жабық бұрышты глаукома қарашық блогында пайда болуы мүмкін, қарашық аймағындағы алдыңғы шыны денешік капсуласының артқы қабаттарының үстіңгі бөлігімен байланыстың әсерінен, қарашық арқылы сулы ылғалдылық ағымы алдыңғы камерадан артқы камераға қарай өтуіне тосқауыл жасайды. Аурудың өту барысы бастапқыда жіті, содан кейін созылмалы түрде өтеді. Ұстама жағдайлар қарашықтың кеңеюінен пайда болады, мысалы қараңғы немесе мидиатиктер әсерінен болады. Барлық науқастарда дерлік қабат бір тегіс, ал алдыңғы камера тереңдігі орташа болады. Уақыт өте келе, патологиялық экскавация және көру алаңының ақауларына ие қалыпты глаукоматозды зақымдану пайда болады [25]. Глаукоманың түрлері мен алуантүрлілігі негізінен кардинальды белгісі бойынша бір терминге жатқызылуы яғни, көру нервінің глаукомалы экскавация түзуі (глаукомалы оптикалық нейропатия ГОН). Тұқымқуалаушы оптикалық глаукоматозды нейропатияның түзілуінен негізгі үш патогенді механизмді атап өту керек: 1) Глаукомалы оптикалық нейропатия дамуына, көз ішілік қысымның жоғарлауына, гидродинамикасы бұзылуларына алып келетін көздің алдыңғы бөлігі құрылымындағы морфологиялық ақаулар жатады. 2) Көздің алдыңғы бөлігі трабекулярлы аймағындағы биохимиялық үрдістердің бұзылуы бұл гидродинамиканың бұзылуына, көз ішлік қысымның жоғарлауына және глаукомалы оптикалық нейпатияға алып келеді. 3) Көру нервінің апоптозына және ондағы глаукомалы атрофияның дамуына алып келетін көру нервінің митохондрияльды хондриомындағы динамикалық үрдістердің бұзылуын жатқызамыз [26]. Созылмалы гипоксия жағдайында липидтердің асқын тотығу өнімдерінің жиналуы пайда болады. Осының нәтижесінде глутамат-кальций каскад реакциясы журеді, бұл нерв жасушаларының қырылуы мен қауіпті нейротоксиндердің түзілуіне алып келеді. Қазіргі таңда көз ішілік қысым( КІҚ) глаукоманың дамуына қауіпті фактор болып саналады. Көп жағдайда нейропротекторлы терапияның негізінсіз перпексиясы болатын ағзаның метаболизімінің бұзылуына көңіл аударылады [20]. Ағзаның антитоксикантты жүйесінің көрсеткіштерін зерттеу ерекше орын алады, мұнда глаукома кезінде оттегінің белсенді көп болуы , ГОН-ның түзілуіне себепші болады [16]. Еркін тамырлы эндотелий метаболизімінің бұзылу, атап айтқанда, азот қышқылының алмасуының бұзылысы да ГОН-ң түзілуіне алып келеді, бұл әрине торшаның ганглиозды жасушалар апоптозы арқылы жүреді. Шыны денешік пен торшада глутаматтың жинақталуы ишемия және реперфузиялы жарақат жағдайында жасушаға кальций иондарының щамадан тыс көп келіп түсуі де ГОН-ның және торшаның ганглиозды жасуша апоптозына алып келетінін дәлелдейтін факторлар бар [21]. ГОН түзу арқылы көру нерві дискісінің ұлпаларының ремоделирленуі, бұл тек қана механикалық күштің (КІҚ жоғарлауы) әсері емес, ал металлопротейназдың қатысуымен өтетін белсенді биологиялық үрдістер салдарынан болады. Глаукома кезінде көру функциясын жоғалту қайта қалпына келмейтін жағдай, сондықтан да, дәл уақытында диагноз қою және емдеу маңызды мәселе болып отыр. Көр мүшесінің тұқымқуалаушы этиологиясына ие, 42-44% жағдайда соқырлықтың себепшісі болады [27]. Осыған байланысты офтальмологиядағы генетикалық зерттеулер этиологиясын, патогенездік, клиникалық полиморфизм және тұқымқуалаушы ауруларды емдеу мен алдын алу шараларын құрастыру бойынша көп жағдайда ілгері зерттеу ретінде маңызға ие. Ерте глаукоманы табу бойынша ұсынып отырған ұйымдастыру шараларының алуантүрлілігі, 75-80% жағдайда глаукомаға алдыңғы сатыларында диагноз қою, бұл олардың қажетті мөлшерді тиімді емес екендігінен хабар береді [28]. Бұл жағдайда, негізгі мәселе болып глаукоманың қалыпты қауіпті тобын анықтау және жасын анықтау қажет. Әдебиеттердің мәліметтеріне сүйенсек 21-50% жағдай генетикалық негізделген, глаукомамен ауыратын науқастардың ұрпақтарында аурудың даму қаупі орташа папуляция көрсеткішіне қарағанда он есеге жоғары [29]. Тұқымқуалаушы глаукома генетикалық гетерогендік және ересектерде нозологиялық түрлерінің алуантүрлілігі туа біткен, жас өспірім және біріншілік болып сипатталады. Осы топтағы аурулар тұқымқуалаушы аутосомды-доминантты, аутосомды-рецессивті, х-тізбекті - рецессивті және полигенді болуы мүмкін [30]. Глаукоманың экзогенді табиғаты туралы қарама-қайшы пікірлер бар, соңғы жылдардағы зерттеу нәтижелері гендерді идентификациялау және қауіпті факторларды анықтау бойынша моногенді варианттарының санының көптігін көрсетті [31]. Глаукомамен ассоцияланатын спецификалық гендер туралы мәліметтер де бар, 70-тен астам мутация түрлері сипатталып, глаукоманың дамуына осы гендердегі мутациялардың әсерінің салдарынан болып қауіпті топ пайызы анықталды [32].
Ston және Polanki 1977жылы дренажды жүйенің жасушаларынан миоцилин ақуызының экпрессиясын тапты [33,34]. Егерде осы белок генінде мутациялар болатын болса, онда мутацияланған миоцилин кешенді полимерлердің түзілуіне әсер етеді, осының салдарынан, трабекулярлы аппрат арқылы жүретін сұйықтық ағыны қиындайды. Сондай-ақ, оптиневрин ақуызындағы мутациялар туралы деректер бар бұл да глаукомалы зақымданудың дамуына алып келеді [30]. Суреттелген мутациялар спектрі және популяциямен этникалық топтарға спецификалық болып келеді. Бұл Қазақстан Республикасында ерте диагноз қою үшін басқа елдерде алынған мәліметтерді қолдануға болмайды.
1.3. Глаукоманың молекулалық генетикасы
Глаукома мәселесі офтальмология саласында маңызды мәселелердің бірі болып саналады. Әртүрлі авторлардың мәліметтеріне жүгінсек дүние жүзінде глаукомамен ауыратын науқастар саны 66,8-ден 105 млн адамды құрайды. Глаукомамен ауыратын науқастар саны біріншілік мүгедектік арасында соңғы он жылда 12-ден 20%-ға дейін өсіп, көру мүгедектігі бойынша бірінші орынға шықты. Біріншілік ашық бұрышты глаукома (БАБГ ) дамыған елдерде еңбекке қабілетті тұлғалар арасында әлсіз көру немесе соқырлықтың ең басты себепшісі болып отыр [59,60]. Глаукоманы емдеудегі жетістіктерге қарамастан, науқастардың жартысы көру функциясын жоғалтуда. Қазақстан Республикасында Мединформ ресми мәліметтеріне жүгінсек 37 мыңға жуық глаукомамен ауыратын науқастар бар. Қазіргі уақытта глаукоманы жалпыға бірдей болатын нақты анықтау жоқ. Көптеген жылдар бойы глаукоманың негізгі белгісі болып, көз ішлік қысымның жоғары болуы деп келді, бұл көз ішлік сұйықтық ағымының бұзылуына негізделген. Соңғы жылдардың ғылыми басылымдарында оптикалық нейропатияны анықтайды, ал көз ішлік сұйықтықтың ағымы төмендеуі және көз ішілік қысымның салдарынан тек қана қауіпті фактор ретінде қарастырылады [61,65,67]. Сондай-ақ, ертеде аталған глаукоманың пайда болу механизмі мен белгілеріне қайта түсініктер берілді. Көтерген пікірлерге қарама-қайшы глаукоманың экзогенді табиғатына соңғы жылдарда жүргізілген зерттеулер генетикалық тұқымқуалаушы варианттар санының көп болуымен, олар үшін идентификацияланған, олар да глаукоманың нозологиялық түрімен клинцистердің бөлетін түзілуіне алып келеді [26]. Клиникалық әртүрлі нозологиялық түрлері бір ғана гендегі мутацияларды сондай-ақ, жалпы белгілі мәлімет тұқымқуалаушы глаукоманың клиникасы анық байқалады және оны емдеу қиынға соғады [19,54,63]. Нозологиялық түрлері олардың генетикалық варианттарына сай 3-ші кестеде көрсетілген [69,78].
Кесте-3. Біріншілік глаукоманың генетикалық варианттары.
Клиникалық формасы
Зерттеу түрі
Ген локализациясы
Ген атауы
Ересектердегі біріншілік глаукома.
АД
10р15-р14
OPTN
АД
1q24.3-q25.2
MYOC
АД
5q21.3-q22.1
WDR36
АД
2p22-p21
CYP1B1
АД
2cen-q13
Белгісіз
АД
3q21-q24
Белгісіз
АД
8q23
Белгісіз
АД
7q35-q36
Белгісіз
АД
5q11-q13
Белгісіз
АД
10p15-p14
OPTN
БАБГ-ның MYOC (1q24.3-q25.2) геніндегі мутациялар мен сипатталады және толық емес пенетранттылықпен бірге аутосомды-доминантты тип бойынша тұқым қуалайды. Осы гендегі мутациялар осы аурудың дамуына 2%-тен 5% ке дейінгі жағдайда жауапты, ал олардың тасымалдаушылары өмір бойы БАБГ ауыратын қауіпке ие, яғни 60% варьияциаланады. WDR36 (5q22.1) геніндегі мутациялар БАБГ дамуына 5-17% жағдайда жауапты [44]. Біріншілік туа біткен глаукома (БТБГ), CYP1B1 (2p21) геніндегі мутациялармен сипатталады, жиірек вариабельді пенетранттықпен аутосомды-рецессивті типі бойынша тұқым қуалайды [32]. CYP1B1 геніндегі мутациялар 10-15% жағдай да спорадикалық және 20-100% жағдайда жанұялық БТБГ-ға ие болады [57]. Біріншілік жас өспірімдер глаукомасы (БЖӨГ) MYOC (1q24.3-q25.2) және CYP1B1 (2p21) геніндегі мутациялар мен сипатталады [84].
Сурет-1. Бірінші хромосомадағы MYOC генінің локализациясы.
MYOC геніндегі мутациялар жиірек пенетрантты көрсеткіші 80-96% жағдайда аутосомды-доминантты тип түрінде кездеседі, және 5-20% спорадикалық, 20-36% жағдайда осы аурудың жанұялық түрінде болады [33]. Кейбір жағдайларда БЖӨГ MYOC және CYP1B1 гендерінің генотиптік үйлесімділігіне байланысты болатын мультигенді ауруларға да жатады [35]. Санкт-Петербург қаласында жүргізілген зерттеулер біріншілік ашық бұрышты глаукома кезінде миоцилин генінде мутациялар жиірек кездесетіндігін анықтады. MYOC генінің белокты өнімі болып миоцилиннің секреторлы белогы болып саналады, оның экспрессиясы алдыңғы камераның трабекульярлы тізбегінде, цилиарлы денешікте, склерада, шлем каналында, көз нервінің постламинарлы бөлімшесінде байқалған. Белоктың көп бөлігі коллогенді талшықтар арасындағы жасуша аралық заттарда және трабекульярлы аймақтың жасушаларында кездеседі. Мұнда, миоцилин экстрацеллюлярлы матрикстің басқа ақуыздарымен бірге: фибронектин, фибриллин, VI типті коллогенмен байланыста болады. Бұл байланыс экстрацеллюлярлы матрикстің түзілуін және трабекуладан көз ішлік сұйықтық ағымын қамтамасыз етеді. Трабекульярлы аймақ ұлпаларына механикалық және әсер етуі арқылы миоцилин белогының экспрессиясы жоғарлайды, сондай-ақ, липидтердің тотығу факторы арқылы жүреді. Мутантты белок ерімейді, трабекульярлы тізбек жасушаларының ішінде жинақталады, олар дистрофиялық өзгерістер тудырып және апоптозға алып келеді. Осы үрдістердің салдары болып, көз ішілік сұйықтық ағымының жоғарлауы және көз ішілік қысымның жоғарлауы мен сипатталады [77,84,62]. Оптиневриннің цитоплпзматикалық белогы (OPIN генінің өнімі) транскрипция факторы болып саналады. Белок экспрессиясы эмбриогенез сатысында да, постнатальды да байқалған. Әртүрлі жасушалық кофакторлармен байланыста бола отырып, оптиневрин белок тізбегінің бір бөлігі бола алады, везикульярлы транспорт және экзоцитозды реттейді. Сонымен бірге, трабекульярлы аймақта оптиневриннің жоғары болуы миоцилин секрециясына жақсы әсер етеді. Бірақ та, OPIN генінің торшадағы ганглиозды жасушалардың патогенезге тікелей әсер ету механизмінің сондай-ақ, ересектерде біріншілік ашық бұрышты глаукоманың даму механизімінің негізгі тізбегі болуы әлі күнге белгісіз [112]. Оптикалық глаукомалы нейропатия патогенезі кезінде, тұқым қуалаушы глаукома трабекула ұлпалары мен шлемм каналында дистрофикалық үрдістерге ие. Осы өзгерістер көз ішілік сұйықтық пен көз жүйесінің дренажды ұлпаларында липидтердің байланыстығы анықтайды [92,95,98].
Глаукоманың ең жиі кездесетін түрі БАБГ Европа, АҚШ және Ресейде әр түрлі берілген мәліметтерге жүгінсек осы аурудың 50-ден 70%-ке дейін құрайды. Глаукоманың таралуы жас ұлғайған сайын жоғарлай түседі. Мысалы, 40-50 жастан БАБГ ауруы 0,1%, ал 50-60 жаста - 1,5-2% , 75 және одан да жоғары жаста шамамен 10% құрайды [87,88]. БТГ барлық дерлік этникалық топтарда кездеседі. Батыс елдерде БТГ-нің орташа таралуы 5000-22000 жаңа туған сәбилерге - 1, ал қиыр шығыста 2500 нәрестеге - 1, (словяндық сығандарда - жағдай 1250 нәрестеге ,ал Үндістанның Андрха-Прадеш аймағында 3300 сәбиге - 1 жағдай кездеседі [122,123].
Сауд Арабия тұрғындары мен Словакия сығандарында БТГ- бұл балалар соқырлығына жиі алып келетін себептердің бірі екендігі белгілі [102]. БТГ 10-15% жағдайда ғана тұқым қуалаушы қасиетке ие деп саналады. Ал қалған жағдайларда бұл құбылыс құрсақ ішіндегі даму кезіндегі бұзылуларға байланысты болады. Е.И.Сидеренко 2000ж БТГ, БЮГ және БАБГ ауруларын бір-бірімен байланыстыратын себептер жайлы өз көзқарастарын білдірді. Оның пайымдауынша, глаукома кезінде пайда болатын гидродинамикалық бұзылу негізінде ересектер мен балаларға ортақ себеп, ол да болса көздің қасаң қабақ бұрышының дисгенезі болып табылады (ҚҚБ). Күрделі ҚҚБ дисгенезі ауыр өтеді және бала туған кезінен бастап белгілері байқала бастайды; ол бастапқы туа біткен глаукомаға алып келеді. Аса күрделі емес ҚҚБ бастапқы ювенильді глаукома сияқты байқалады. Сонымен ҚҚБ өзгерістер, оның құрылысының негізі болатындықтан, ересектерде біріншілік глаукомаға айналады [83,85,87]. Көптеген зерттеулер БТГ, БЮГ және БАБГ пайда болу себептерін алдын-алуға бағытталған, дегенмен бұл мәселе әлі күнге дейін өз шешімін таппай отыр. Себебі,осы аурулардың шығу тегі мен патогенезі белгісіз болып отыр. Туындаған мәселелердің шешілімін табу мақсатында ұзақ жылдар бойы зерттеушілердің еңбектері біріншілік глаукоманың әр түрінің пайда болуына себепші факторларды табу және оларды зерттеуге бағытталды. Әдебиеттерде берілген көптеген мағлұматтар көп жағдайда глаукоманың дамуына әр түрлі факторлардың шоғырлануына байланысты. Туындаған кейбір пікірлер қарама - қайшылыққа ие. Қазіргі кезде осы аурудың пайда болу жиілігіне белгілі қан топтары, гисто - ұйлесімділік анти гендері, метеорологиялық және географиялық факторлар әсер етеді деген нақты деректер жоқ [56,64].
T. W.Benedict (1842) алғашқы рет глаукоманың генетикалық бейімділігі туралы пікір айтқан болатын. Кейін ала жүргізілген әр түрлі зерттеушілер аутосомды доминантты тұқымқуалаушының түріне ие, аурудың пенетрантты көрсеткіші 60- тан 100 % -ге дейін ауытқитын шежіресі жазылды. [62]. Осы шежіреге мүше аурулар жас кезінен ... жалғасы
Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
Ұқсас жұмыстар
Пәндер
- Іс жүргізу
- Автоматтандыру, Техника
- Алғашқы әскери дайындық
- Астрономия
- Ауыл шаруашылығы
- Банк ісі
- Бизнесті бағалау
- Биология
- Бухгалтерлік іс
- Валеология
- Ветеринария
- География
- Геология, Геофизика, Геодезия
- Дін
- Ет, сүт, шарап өнімдері
- Жалпы тарих
- Жер кадастрі, Жылжымайтын мүлік
- Журналистика
- Информатика
- Кеден ісі
- Маркетинг
- Математика, Геометрия
- Медицина
- Мемлекеттік басқару
- Менеджмент
- Мұнай, Газ
- Мұрағат ісі
- Мәдениеттану
- ОБЖ (Основы безопасности жизнедеятельности)
- Педагогика
- Полиграфия
- Психология
- Салық
- Саясаттану
- Сақтандыру
- Сертификаттау, стандарттау
- Социология, Демография
- Спорт
- Статистика
- Тілтану, Филология
- Тарихи тұлғалар
- Тау-кен ісі
- Транспорт
- Туризм
- Физика
- Философия
- Халықаралық қатынастар
- Химия
- Экология, Қоршаған ортаны қорғау
- Экономика
- Экономикалық география
- Электротехника
- Қазақстан тарихы
- Қаржы
- Құрылыс
- Құқық, Криминалистика
- Әдебиет
- Өнер, музыка
- Өнеркәсіп, Өндіріс
Қазақ тілінде жазылған рефераттар, курстық жұмыстар, дипломдық жұмыстар бойынша біздің қор #1 болып табылады.
Ақпарат
Қосымша
Email: info@stud.kz