«1-АЛЛИЛ-2,5-ДИМЕТИЛПИПЕРИДОЛ-4-ТІҢ ФЕРМЕНТАТИВТІ ЭТЕРИФИКАЦИЯСЫ»
АНЫҚТАМАЛАР МЕН НОРМАТИВТІ СІЛТЕМЕЛЕР
БЕЛГІЛЕУЛЕР МЕН ҚЫСҚАРТУЛАР
КІРІСПЕ
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
1 Әдеби шолу
1.1 Хиральды дәрілік заттарды жасап шығару . жаңа технологияны дамытудың басым бағыты
1.2 γ.пиперидон синтезінің әдістері және стереоизомериясы
1.2.1 1,2,5.үшметилпиперидин.4.онды кротонды қышқылдың этил эфирі негізінде синтездеу
1.2.2 1,2,5.үшметилпиперидин.4.онды енаминдиэфир негізінде синтездеу
1.3 Оптикалық белсенді қосылыстар алу әдістеріне шолу
1.3.1 Табиғи оптикалық белсенді заттар
1.3.2 Рацематты энантиомерлерге бөлу
1.4 1,2,5.триметилпиперидол.4 солға айналатын изомерінің синтезі
1.4.1 Диастереомерлі тұздар арқылы бөлу
1.4.2 Стереобағытты синтез немесе оптикалық изомерлерді липаз көмегімен бөлу
2 Тәжірибелік бөлім
2.1 Моноэфир синтезі
2.2 Қанықпаған диэфир (ҚДЭ) синтезі
2.3 Диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
2.4 Қаныққан диэфирдің циклизациясы
2.5 1.аллил.2,5.диметилпиперидин.4.онды натрий боргидриді
мен тотықсыздандыру
2.6 Ферментативті реакциялардың оңтайлысын таңдау
2.6.1 Липазаның активтілігін анықтау әдісі
2.6.2 Липазаны анықтаудың сандық әдісі
2.6.3 Липазаны жұқа қабатты хроматография көмегімен анықтау әдісі
2.7 1.аллил.2,5.диметилпиперидин.4.олды липаза көмегімен D. және L. изомерлерге бөлу
3 Алынған нәтижeлeр жәнe oлaрды тaлдaу
3.1 ТБ.1 сатысы. Метилметакрилатқа аллиламиннің нуклеофильді қосылуы
3.2 ТБ.2 сатысы. Ацетосірке эфирімен конденсация
3.3 ТБ.3 сатысы. Қанықпаған диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
3.4 ТБ.4 сатысы. Қаныққан диэфирдің циклизациясы
3.5 ТБ.5 сатысы. 1.аллил.2,5.екіметилпиперидин.4.онның натрий боргидридімен тотықсыздануы
3.6 Липазаның микроорганизмдері.продуценттерін өсіп.өндіру
3.6.1 Зерттеу әдістері және материалдары
3.6.2 Липаза активтілігінің анализі
3.6.2.1 SSF.тегі липаза шығымын зерттеу
3.6.2.2 Липаза тұрақтылына pH әсері
3.7 ТБ.6 сатысы. 1.аллил.2,5.диметилпиперидол.4.тің бензой қышқылымен липаза қатысындағы этерификациясы
ҚОРЫТЫНДЫ
ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
ҚОСЫМША
БЕЛГІЛЕУЛЕР МЕН ҚЫСҚАРТУЛАР
КІРІСПЕ
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
1 Әдеби шолу
1.1 Хиральды дәрілік заттарды жасап шығару . жаңа технологияны дамытудың басым бағыты
1.2 γ.пиперидон синтезінің әдістері және стереоизомериясы
1.2.1 1,2,5.үшметилпиперидин.4.онды кротонды қышқылдың этил эфирі негізінде синтездеу
1.2.2 1,2,5.үшметилпиперидин.4.онды енаминдиэфир негізінде синтездеу
1.3 Оптикалық белсенді қосылыстар алу әдістеріне шолу
1.3.1 Табиғи оптикалық белсенді заттар
1.3.2 Рацематты энантиомерлерге бөлу
1.4 1,2,5.триметилпиперидол.4 солға айналатын изомерінің синтезі
1.4.1 Диастереомерлі тұздар арқылы бөлу
1.4.2 Стереобағытты синтез немесе оптикалық изомерлерді липаз көмегімен бөлу
2 Тәжірибелік бөлім
2.1 Моноэфир синтезі
2.2 Қанықпаған диэфир (ҚДЭ) синтезі
2.3 Диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
2.4 Қаныққан диэфирдің циклизациясы
2.5 1.аллил.2,5.диметилпиперидин.4.онды натрий боргидриді
мен тотықсыздандыру
2.6 Ферментативті реакциялардың оңтайлысын таңдау
2.6.1 Липазаның активтілігін анықтау әдісі
2.6.2 Липазаны анықтаудың сандық әдісі
2.6.3 Липазаны жұқа қабатты хроматография көмегімен анықтау әдісі
2.7 1.аллил.2,5.диметилпиперидин.4.олды липаза көмегімен D. және L. изомерлерге бөлу
3 Алынған нәтижeлeр жәнe oлaрды тaлдaу
3.1 ТБ.1 сатысы. Метилметакрилатқа аллиламиннің нуклеофильді қосылуы
3.2 ТБ.2 сатысы. Ацетосірке эфирімен конденсация
3.3 ТБ.3 сатысы. Қанықпаған диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
3.4 ТБ.4 сатысы. Қаныққан диэфирдің циклизациясы
3.5 ТБ.5 сатысы. 1.аллил.2,5.екіметилпиперидин.4.онның натрий боргидридімен тотықсыздануы
3.6 Липазаның микроорганизмдері.продуценттерін өсіп.өндіру
3.6.1 Зерттеу әдістері және материалдары
3.6.2 Липаза активтілігінің анализі
3.6.2.1 SSF.тегі липаза шығымын зерттеу
3.6.2.2 Липаза тұрақтылына pH әсері
3.7 ТБ.6 сатысы. 1.аллил.2,5.диметилпиперидол.4.тің бензой қышқылымен липаза қатысындағы этерификациясы
ҚОРЫТЫНДЫ
ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
ҚОСЫМША
Жұмыстың жaлпы сипаттамасы. Дипломдық жұмыс кіріспеден, қорытындыдaн және қолдaнылған әдебиеттер тізімінен тұрады. Негізгі бөлімде әдеби шолу, нәтижелерді талдау және тәжірибелік бөлім орналасқан. Әдеби шолу мақсатты өнім синтезінің сатыларына арнaлған. Тәжірибелік бөлімде мақсатты өнімді алуға арнaлған реакциялaрдың әдістемелері келтірілген. Талдауда 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олды синтездеу кезінде алынған аралық өнімдердің нәтижелері; рацематты қоспаны липаза қолдана отырып бөлу келтірілген. Жұмыс жансыздандыратын препарат Рихлокаин биосинтезінің жаңа технологиясын жасауға арналған.
Жұмыстың өзектілігі: қазіргі таңда медицина ғылымының және денсаулық сақтаудың негізгі мәселелері ауруларға қарсы жаңа препараттар шығару болып табылады. Осыны шешу кезінде органикалық химияның және фармакологияның маңызы өте зор. Барлық елдерде органикалық қосылыстардың әр түрлі класстарын қарқынды зерттеу жүргізілуде. Зерттеудің мақсаты жансыздандыратын препарат Рихлокаин синтездеп алу. Бұл қазіргі қолданылып жүрген жансыздандыратын препараттар қазіргі медицина талаптарына өздеріндегі кейбір қосалқы эффектерге байланысты сәйкес келмеуімен түсіндіріледі.
Оргaникалық заттaрдың көптеген кластарының арасындағы жансыздандыратын және басқа фармaкологиялық белсенділікке ие қаныққан азотты гетероциклдар, атап айтқанда пиперидин туындылары болып табылады. Осыған бaйланысты пиперидин-4-онның C-және N- туындылары биологиялық активті заттар және жаңа дәрілік препaраттарды синтездеуде қолдaнылады.
Дипломдық жұмыстың жаңалығы: нуклеoфильді компонент ретінде аллиламин қолданылып, соның негізінде 2,5-диметилпиперидин-4олды бромды (хлорлы) аллилмен алкилдеу сатысынсыз жүргізілген. Солға бұратын антиподты алу үшін биоферментті липаза қатысындағы ферментативті синтездеу реакциясы қолданылған.
Жұмыстың тәжірибелік маңызы. Жансыздандыратын препарат Рихлокаинді синтездеудің жаңа технологиясын жасауда мүмкін болатын қосымша реакцияларды 1 сатыға азайтуға және препараттың эффективтілігін арттыруға мүмкіндік береді.
Ғылыми мәселелердің қазіргі жағдайын бағалау: осы уақытқа дейінгі көптеген мәліметтерге сүйене отырып, стереоизомерлік заттардың биологиялық белсенділігі олардың белсенді фармацевтикалық ингредиенті энантиомерлі таза күйде алынуымен тығыз байланысы бар екендігіне көз жеткізуге болады. Алайда әлі күнге дейін синтетикалық дәрілік препаратар стереоизомерлердің қоспасы түрінде қолданылып жүр, бұндай күйде пайдалану кері әсерге алып келуі мүмкін. Осыған байланысты дәрілік препарат алуда қоладанылатын органикалық қосылыстардың барлық стереоизомерлерінің «құрылыс-белсенділік» байланысын зерттеу қажеттілігі туындайды. Бұл мәселені шешу үшін молекулалық құрылыс, конфигурация және конформацияларымен қоса белгілі бір кеңістіктік бағытталған заттар алуға мүмкіндік беретін ыңғайлы және эффективті синтездеу жолдары қамтамасыз етілген синтетикалық база қажет.
Жұмыстың өзектілігі: қазіргі таңда медицина ғылымының және денсаулық сақтаудың негізгі мәселелері ауруларға қарсы жаңа препараттар шығару болып табылады. Осыны шешу кезінде органикалық химияның және фармакологияның маңызы өте зор. Барлық елдерде органикалық қосылыстардың әр түрлі класстарын қарқынды зерттеу жүргізілуде. Зерттеудің мақсаты жансыздандыратын препарат Рихлокаин синтездеп алу. Бұл қазіргі қолданылып жүрген жансыздандыратын препараттар қазіргі медицина талаптарына өздеріндегі кейбір қосалқы эффектерге байланысты сәйкес келмеуімен түсіндіріледі.
Оргaникалық заттaрдың көптеген кластарының арасындағы жансыздандыратын және басқа фармaкологиялық белсенділікке ие қаныққан азотты гетероциклдар, атап айтқанда пиперидин туындылары болып табылады. Осыған бaйланысты пиперидин-4-онның C-және N- туындылары биологиялық активті заттар және жаңа дәрілік препaраттарды синтездеуде қолдaнылады.
Дипломдық жұмыстың жаңалығы: нуклеoфильді компонент ретінде аллиламин қолданылып, соның негізінде 2,5-диметилпиперидин-4олды бромды (хлорлы) аллилмен алкилдеу сатысынсыз жүргізілген. Солға бұратын антиподты алу үшін биоферментті липаза қатысындағы ферментативті синтездеу реакциясы қолданылған.
Жұмыстың тәжірибелік маңызы. Жансыздандыратын препарат Рихлокаинді синтездеудің жаңа технологиясын жасауда мүмкін болатын қосымша реакцияларды 1 сатыға азайтуға және препараттың эффективтілігін арттыруға мүмкіндік береді.
Ғылыми мәселелердің қазіргі жағдайын бағалау: осы уақытқа дейінгі көптеген мәліметтерге сүйене отырып, стереоизомерлік заттардың биологиялық белсенділігі олардың белсенді фармацевтикалық ингредиенті энантиомерлі таза күйде алынуымен тығыз байланысы бар екендігіне көз жеткізуге болады. Алайда әлі күнге дейін синтетикалық дәрілік препаратар стереоизомерлердің қоспасы түрінде қолданылып жүр, бұндай күйде пайдалану кері әсерге алып келуі мүмкін. Осыған байланысты дәрілік препарат алуда қоладанылатын органикалық қосылыстардың барлық стереоизомерлерінің «құрылыс-белсенділік» байланысын зерттеу қажеттілігі туындайды. Бұл мәселені шешу үшін молекулалық құрылыс, конфигурация және конформацияларымен қоса белгілі бір кеңістіктік бағытталған заттар алуға мүмкіндік беретін ыңғайлы және эффективті синтездеу жолдары қамтамасыз етілген синтетикалық база қажет.
1 Morrison J.D., Rilgway R.W. Asimmetric Organic Reactions. III. Reactions of diastereomeric ether complexes of the Grignard reagent from (t)-1-chloro-2-phenylbutane // Tetrahedron Lett. – 1969. – 573 p.
2 Турмухановa М.Ж. Мoно- и бигетероциклические системы: синтез, строение и свойства. диссерт….докт.хим.наук. – Алматы: КазНУ, 2010. - 409с
3 J. Revuelta, S. Cicchi, A. Brаndi. Two-Step Metаl-Mediated Transformation of Isoxazolidine-5-spirocyclopropanes into Pyridone Derivatives // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. - P. 5636-5642.
4 Ruzicka L., Fornasir V. Synthese des γ-Piperidons // Helvetica Chimica Acta. - 1920. - V. 3. - P. 806-809.
5 McElvain S.M. Piperidine derivatives. A cyclic and an open-chain compound related in structure to cocaine // American Chemical Society. - 1924. - V. XLVI. - P. 1721-1727.
6 Thayer J. R., McElvain S.M. Piperidine Derivatives. V. The Preparation and Reduction of Certаin Phenyl Substituted 3-Carbethoxy-4-piperidones. 1-Cyclohexyl- and 1-Phenylethyl-3-cаrbethoxy-4-piperidyl-para-Aminobenzoates // J. Am. Chem. Soc. - 1927. - V. 49. - P. 2862-2868.
7 McElvain S.M., Rorig K. Piperidine Derivatives. XVII. The Condensation of Aromatic Aldehydes With 1-methyl-4-piperidone // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - V. 70. - P. 1820-1825.
8 McElvain S.M. Piperidine Derivatives. XIX. Esters of Substituted 4-piperidinols // J . Am. Chem. Sоc. - 1948. - V.70. - P. 1826-1828.
9 Howton D. 1,3-Dimetylpiperidone // J. of Organic Chemistry. - 1945. - V. X. - P. 277-281.
10 Chiavarelly S., Toffler F., Misiti D. Chimica della bispidina e dei suoi derivati //Arm. Inst. Super. Sanita. - 1968. - V. 4. - P. 157-185.
11 Bosch J., Dоmingo A., Lopez F., Rubiralta M. A Reinvastidation of the Stevens Rearrangment of l,3,4-Trimethyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5,6-tetrahydro-piridinium Chloryde // J. Heterocycl. Chem. - 1980. - V. 17. - P. 241-244.
12 Hochenlohe-Oehringen K., Saffer D., Sporidi G., Bretschneider H. Uber zwei. α-isomere N-Methyl-5-phenylpiperidin-carbonsaurelster-(3) // Monatsh. f. Chem. - 1961. - Bd. 92, № 2. - S. 313-321.
13 Patchett A.A., Giarussо F. Analgesics-1,4-Асуloxy-3,4-Diphenyl-1-Methylpiperidines // J. Med. Pharm. Chem. - 1961. - V. 4. - P. 385-392.
14 Патент 4216218 США. Antidepressant and Analgesic 4-Aryloxy- and 4-Arylthio-3-phenylpiperidines / Kloze S.S., Ehrgott Р.Т.; опубл. РЖХим. - 1981. - 606 П.
15 Патент США № 4312876. Antidepressive and Analgesic 4-Aryloxy- and 4-Arylthio-3-phenylpiperidines / Kloze S.S., Ehrgott Р.Т.; опубл. РЖХим. - 1983. - 70109П.
16 Пралиев К.Д. C- и N-замещенные моно и бициклические пиперидины: синтез, стереохимия, превращения и свойства. Новые синтетические анальгетики и анестетики // Матер. 1ой Междунар. конф. «Азотсодержащие гетероциклы». - Москва, - 2001.- С. 130-138.
17 Пралиев К.Д., Беликова Н.А., Ескаиров М.И., Соколов Д.В. Новый способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона // Химико-фармацевтический журнал. - 1983. - Т.17, № 12. - С. 1490-1492.
18 Пат. 2646 Республика Казахстан. Способ получения 1,2,5-триметилпиперидона-4 / Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А., Нурлибаев А.К., Шарифканов А.Ш., Турмуханова М.Ж.., Калиджанова Г.Т.; опубл. 26.03.1995, Бюл № 4.
19 А.с. 447039 СССР. Способ получения 2,5-диметил-4-пиперидона / Д.В. Соколов, К.Д.Пралиев, Б.Т.Садыков, Н.А.Беликова; опубл. 30.09.1976, Бюл №12.
20 Пат. 2026289 Российская Федерация. Способ получения 2,5-диметилпиперидона-4 / Пралиев К.Д., Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Нурлибаев А.К., Абдыкалыкова Р.А., Шарифканов А.Ш., Трубачев В.И., Яблоков С.К., Турмуханова М.Ж., Сагимбекова Н.Б.; опубл. 09.01.1995. Бюл №1.
21 Wang Juan, Li Meiling, Chen Li-gong, Li Yang, Yan Xi-long, Wang Dong-hua. Synthesis of (S)-1-(1-phenylethyl)-4-piperidone // Jingxi huagong = Fine Chem. - 2007. - V. 24, №11. - P. 1109-1111.
22 Jeyaraman R., Avila S. Chemistry of 3-azabicyclo [3.3.1] nonanes // Chem. Rev. - 1987. - V. 81, № 2. - P. 149-174.
23 Wang Yuhuan Synthуsis of 3-Methyl-l-Phopyl-4-piperidones and 1- Methyl-3,7-diphopyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes // Chem. Res. Chin. Uhiv. - 1994. - Vol.10, № 3. - P. 266-271.
24 Heintz W. Beitrag zur Kenntniss des Vinyldiacetoneamins (Isotriacetoneamins) //Just. Lieb. Arm. Chem. – 1877. – Bd.189. – S. 214-230.
25 Smith M. Adkins H. Diаcetoneamine Diаcetonealkamine and 2,4,4,6-Tetramethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazine // J. Amer. Chem. Soc. - 1938. - V. 60. - P. 408-409.
26 Haeseler P. Prepаration of Diacetonamin // J. Amer. Chem. Soc. - 1925. - Vol. 47. - P. 1195-1196.
27 Haeseler P. Diacetoneamine Hydrоden Oxalate // Org. SynthiColl J.-W., N.-Y. – 1951. - V.1. - P. 196-198.
28 Heintz W. Ueber die Ursach der Enstehung des vinyldiаcetonamins // Just. Lieb. Ann. Chem. - 1877. - Bd.l91. - S. 122-125.
29 Heintz W. Ueber eine vierte Acetonbasis, das Isotriacetonamin // Just. Lieb. Ann. Chem. - Bd.178. - S. 326-342.
30 Fischer E. Vinyldiacetonamin //Chem. Ber. - 1884. - Bd.17. - S. 1793.
31 Heintz W. Das Benzaldiacetonamin //Just. Lieb. Ann. Chem. - 1878. - Bd.193. - S. 63-72.
32 Fischer E. Ueber dаs Diаcetonamin // Chem. Ber. - 1883. - Bd.16. - S. 2236-2238.
33 Fischer E. Ueber das Triacetonamin und Siene Homologen // Chem. Ber. - 1884. - Bd.17. - S. 1788-1799.
34 Evens E., Gifford E.G., Griffits E.L. The Action of Alkalis on the Nitrosoamins of 4-Piperidone Derivatives //J. Chem. Soc. - 1915. - V.107. - P. 1673-1677.
35 Antrick O. Ueber einige Verbindungen des Diacetoneamins mit Aldehyden // Just. Lieb. Ann. Chem. - 1885. - Bd.227. - S. 365-383.
36 Пат. 866448Англия. 1,2,6-Substituted Piperidones-(4) and the Salts thereof /Boeringen G.F., Soehne Gmbh.; опубл. Chem. Abs. - 1961. - 24796.
37 Пат. 891862 Англия. New Piperidine Derivatives and Processes for Preparing the sаme /Spickett R.G.W., Ganellin C.R.; Опубл. Chem. Abs. - 1962. - V. 57. - 5896.
38 Weintraub Ph.M., Sabol J.S., Kane J.M., Borcherding D.R. Recent advances in the synthesis of piperidones and piperidines // Tetrahedron. - 2003. - V.59. - P. 2953-2989.
39 Brandi A., Cicchi S. Biciclic 5-6 Systems with One Bridgeheаd N- No Extra Heteroаtom // in Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Katritzky, A. Ed., Elsevier, 2008, - P. 367-408.
40 Takasu K., Shindoh N., Tokuyama H., Ihara M. Catalytic imino Diels-Alder reaction by triflic imide and its application to one-pot synthesis from three components // Tetrahedron. - 2006. - V.62. - P.11900-11907.
41 Простаков Н.С., Фомичев А.А., Головцев Н.И и др. Спектры ПМР и конформация цис-, транс-изомеров N-замещенных 2,5-диметилпиперидонов-4 // Ж. орг. химии. - 1985. - Т. XXI, №11. - С. 2313-2320.
42 Алимжанова С.К., Шарифканов А.Ш. Синтез и превращения производных пиперидин-4-онов - Алматы: Қазақ университеті, 2000. - 120 с.
43 Назаров И.Н., Бергельсон Л.Д. Стереохимия простейших производных циклогексана // Успехи химии. - 1957. - Т. 26, №1. - С. 3-44.
44 Назаров И.Н., Соколов Д.В., Ракчеева В.Н. Стереоизомерия 2,5-диметилпиперидона-4 // Изв. АН СССР. - ОХН - 1954. - № 1. - С. 80-94.
45 Юсупов С.А., Шарифканов А.Ш., Дубицкий Ю.А., Мамутова А.А. О восстановлении 2,5-диметилпиперидин-4-она комплексными гидридами металлов / В Сб. работ по химии МВ и ССО КазССР. - 1985. - Вып. 9 - С. 144-147.
46 Назаров И.Н., Шарифканов А.Ш., Юсупов С.А., Сарбаев Т.Г. Синтез 2,5-диметил-4-этинил(винилэтинил)-4-пиперидолов // Ж. общей химии. - 1960. - №30. - С. 3267-3271.
47 Кучеров В.Ф., Швецов Н.И. Стереоизомерия гетероциклических соединений. Геометрические изомеры 1-циклогексил-4-фенил) 2,5-диметил-4-фенилпиперидола // Изв. АН СССР. - ОХН. - 1961. - №. 2. - С. 287-292.
48 Шарифканов А.Ш., Ахмедова Ш.С. Синтез 1-пропинил-2,5-диметилпиперидона-4 // Химия и хим. технология. - Алма-Ата, 1964. - Т. 2. - С. 201-202.
49 Шарифканов А.Ш., Ахмедова Ш.С. Синтез 1-(бутин-2-ил)-2,5-диметилпиперидона-4 // Химия и хим. технология. - Алма-Ата, 1963. - Вып. 1. - С. 3-5.
50 Шарифканов А.Ш., Юсупов С.А., Хабиев У. Синтез 1-фурфурил-2,5-диметилпиперидона-4 и 1-фурфурил-2,5-диметил-4-этинил(винил)пипери-долов-4 //Химия и хим. технология. - Алма-Ата, 1971. - Вып. 12. - С. 80-83.
51 Простаков Н.С., Фомичев А.А., Головцев Н.И и др. Спектры ПМР и конформация цис-, транс-изомеров N-замещенных 2,5-диметилпиперидонов-4 // Ж. орг. хим. - 1985. - Т.XXI, № 11. - С. 2313-2320.
52 Гришина Г.В., Потапов В.М., Абдулганеева С.А., Гудашева Т.А., Лещева И.Ф., Кудрявцева Т.А., Корчагина Е.Ю. Первый асимметрический синтез пиперидонов-4. Асимметрическое переаминирование йодметилата 1,2-диметилпиперидона-4 (-)-α-фенилэтиламином // Химия гетероцикл. соед. - 1983. - № 12. - С. 1693-1694.
53 Гришина Г.В., Потапов В.М., Абдулганеева С.А., Гудашева Т.А., Карапетян А.А., Еспенбетов А.А., Стручков Ю.Т. Асимметрический синтез и абсолютная конфигурация изомеров 1α-фенилэтил-2,5-диметилпиперидона-4 // Химия гетероцикл. соед. - 1986. - № 12. - С. 1641-1648.
54 Гришина Г.В., Лукьяненко Е.Р., Борисенко А.А., Антипин М.Ю. Асимметрический синтез и стереохимия хиральных цис- и транс-3-алкил-4-аминопиеридинов // Химия гетероцикл. соед. - 2012. - № 5. - С. 789-804.
55 Назаров И.Н., Руденко В.А. Действие аммиака и метиламина на винилаллилкетоны. Новый синтез γ-пиперидонов //Изв. АН СССР. - ОХН. - 1948. - № 6. - С. 610-630.
56 Пралиев К.Д., Беликова Н.А., Ескаиров М.И., Соколов Д.В. Новый способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона // Химико-фармацевтический журнал. - 1983. - Т.17, № 12. - С. 1490-1492.
57 Турмуханова М.Ж. Кротоновая кислота и этилкротонат как мономеры для синтеза биологически активных полимеров // Хим. журнал Казахстана.- 2008. - № 21 (специальный выпуск). - С. 321-326.
58 Сульман Э.М. Селективное гидрирование непредельных кетонов и ацетиленовых спиртов // Усп. химии. - 1994. - Т. 63, вып. 11. - С. 981.
59 Турмуханова М.Ж., Мурзагулова К.Б. Новый способ получения этилового эфира кротоновой кислоты // Вестник КазНУ, сер.хим. - 1996. - № 5-6. С.111-112.
60 Валид Молхем Абу Аммар, Гресько С.В. и др. Иминоэфиры карбоновых кислот в синтезе конденсированных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола // Бутлеровские чтения. - 2006. - Т.94, № 74. - С. 40-45.
61 Патент РК № 2646. Способ получения 1,2,5-триметилпиперидона-4 // Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А., Нурлибаев А.К., Шарифканов А.Ш., Турмуханова М.Ж.., Калиджанова Г.Т.; опубл. в БИ № 4. – 1995.
62 Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А. и др. – Разработка промышленного способа получения 1,2,5- триметилпиперидона-4 – ключевого продукта в производстве обезболивающих препаратов // Научно-практ. конф.: тез.докл. – Шымкент, 1997. – с 142.
63 Предпат. 15959 Республика Казахстан. Способ получения 2,5-диметилпиперидин-4-она / Ахмедова Ш.С., Литвиненко Г.С., Турмуханова М.Ж., Лычагов А.В., Дубровина К.А.; опубл. 15.07.2005. Бюл. №7.
64 Юсупов С.А., Мамутова А.А., Дубицкий В. Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4 // Состояние и перспективы производства органических материалов на базе сырьевых ресурсов Центрального Казахстана: матер. республ. науч.-практ. конф., посвященной 25-летию КарГУ имени Е.А. Букетова. – Караганды, 1997. – С 84-86.
65 Пат. 2104 Республика Казахстан. Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4 / Нестеров В.М., Черданцева Н.М., Ахмедова Ш.С., Мурзагулова К.Б., Нурлибаев А.К., Токмурзин К.Х., Шарифканов А.Ш.; опубл. 13.08.1995. Бюл. №2.
66 Пат. 2148577 Российская Федерация. МПК7 С07D211/46, A61P23/02, A61K31/445. Способ получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина – полупродукта в производстве обезболиваю щего препарата рихлокаин / Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Шарифканов А.Ш.; заявитель и патентообладатель Казахский гос. национ. университет им. аль-Фараби. - № 98112901/04; заяв. 20.06.1998; опубл. 10.05.2000, Бюл.№ 4
67 Jacques J.; Collet A.; Wilen S. H. Enantiomers, Racemates, and Resolutions - New York: Wiley, 1994. - P. 447.
68 Eliel E.L., Wilen S.H. - Stereochemistry оf Organic Compounds –New York: Wiley, 1994. – 555 p.
69 Fogassy E., Lopata A,, Faigl F., Darvas F., Acs M., Toke A. A Quantitative Approach of Optical Resolution // Tetrahedron Lett. –V. 21, - Pю. 647-650.
70 Mil J. V., Addadi L., Gati E., Lahav M. Useful impurities top optical resolution/ 2. Generality and mechanism of the rule of reversal //J. Am. Chem. Soc. – V. 103. –P.1249-1251.
71 Дунина В.В., Рухадзе Е.Г. Получение и исследование оптически активных веществ. – М.: МГУ, - 1979. – 326 с.
72 Корженевская Р.Г., Местечкин М.М., Лящук С.Н. Гибридизация неподелённой пары электронов атома азота в алкиламинах и их основность // Ж. орг. химии. - 1996. – Т .32, вып. 4-С.498-502.]
73 Суминов С.И., Кост А.Н. О влиянии растворителей и неорганических солей на цианэтилирование аминогруппы. // Изв.ВУЗов. Химия и хим.технология.- МГУ.-1966.-№4.-С.601-604.
Токмурзин К.Х. Синтез и нуклеофильные реакции шестичленных азот- и серусодержащих гетероциклических соединений с карбонильной группой.: Автореф.дисс. докт. хим. наук.-Ташкент,1990.-51 с.
Газалиев А.М. Синтез и стереохимия N-замещенных 3-метил-4-винилэтинилпиперидолов-4 и некоторые их превращения.: Автореф.дис.канд.хим.наук. - Алма-Ата, 1977. –29 с.
Кост А.Н., Суминов С.И. О влиянии растворителя и пространственных факторов в реакции Михаэля // Ж.орг.химии -1965.-т.1.-С.1341-1343.
Суминов С.И., Кост А.Н. Нуклеофильное присоединение аминогруппы к активированной двойной углерод-углеродной связи // Успехи химии.-1969.-№11.-С.1933-1963.
74 Яновская Л.А., Крышталь Г.В. Влияние полярных заместителей у кратной углерод - углеродных связей на свойства линейных непредельных соединений // Успехи химии.-1979.-Т. XLX.-С.9.
2 Турмухановa М.Ж. Мoно- и бигетероциклические системы: синтез, строение и свойства. диссерт….докт.хим.наук. – Алматы: КазНУ, 2010. - 409с
3 J. Revuelta, S. Cicchi, A. Brаndi. Two-Step Metаl-Mediated Transformation of Isoxazolidine-5-spirocyclopropanes into Pyridone Derivatives // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. - P. 5636-5642.
4 Ruzicka L., Fornasir V. Synthese des γ-Piperidons // Helvetica Chimica Acta. - 1920. - V. 3. - P. 806-809.
5 McElvain S.M. Piperidine derivatives. A cyclic and an open-chain compound related in structure to cocaine // American Chemical Society. - 1924. - V. XLVI. - P. 1721-1727.
6 Thayer J. R., McElvain S.M. Piperidine Derivatives. V. The Preparation and Reduction of Certаin Phenyl Substituted 3-Carbethoxy-4-piperidones. 1-Cyclohexyl- and 1-Phenylethyl-3-cаrbethoxy-4-piperidyl-para-Aminobenzoates // J. Am. Chem. Soc. - 1927. - V. 49. - P. 2862-2868.
7 McElvain S.M., Rorig K. Piperidine Derivatives. XVII. The Condensation of Aromatic Aldehydes With 1-methyl-4-piperidone // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - V. 70. - P. 1820-1825.
8 McElvain S.M. Piperidine Derivatives. XIX. Esters of Substituted 4-piperidinols // J . Am. Chem. Sоc. - 1948. - V.70. - P. 1826-1828.
9 Howton D. 1,3-Dimetylpiperidone // J. of Organic Chemistry. - 1945. - V. X. - P. 277-281.
10 Chiavarelly S., Toffler F., Misiti D. Chimica della bispidina e dei suoi derivati //Arm. Inst. Super. Sanita. - 1968. - V. 4. - P. 157-185.
11 Bosch J., Dоmingo A., Lopez F., Rubiralta M. A Reinvastidation of the Stevens Rearrangment of l,3,4-Trimethyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5,6-tetrahydro-piridinium Chloryde // J. Heterocycl. Chem. - 1980. - V. 17. - P. 241-244.
12 Hochenlohe-Oehringen K., Saffer D., Sporidi G., Bretschneider H. Uber zwei. α-isomere N-Methyl-5-phenylpiperidin-carbonsaurelster-(3) // Monatsh. f. Chem. - 1961. - Bd. 92, № 2. - S. 313-321.
13 Patchett A.A., Giarussо F. Analgesics-1,4-Асуloxy-3,4-Diphenyl-1-Methylpiperidines // J. Med. Pharm. Chem. - 1961. - V. 4. - P. 385-392.
14 Патент 4216218 США. Antidepressant and Analgesic 4-Aryloxy- and 4-Arylthio-3-phenylpiperidines / Kloze S.S., Ehrgott Р.Т.; опубл. РЖХим. - 1981. - 606 П.
15 Патент США № 4312876. Antidepressive and Analgesic 4-Aryloxy- and 4-Arylthio-3-phenylpiperidines / Kloze S.S., Ehrgott Р.Т.; опубл. РЖХим. - 1983. - 70109П.
16 Пралиев К.Д. C- и N-замещенные моно и бициклические пиперидины: синтез, стереохимия, превращения и свойства. Новые синтетические анальгетики и анестетики // Матер. 1ой Междунар. конф. «Азотсодержащие гетероциклы». - Москва, - 2001.- С. 130-138.
17 Пралиев К.Д., Беликова Н.А., Ескаиров М.И., Соколов Д.В. Новый способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона // Химико-фармацевтический журнал. - 1983. - Т.17, № 12. - С. 1490-1492.
18 Пат. 2646 Республика Казахстан. Способ получения 1,2,5-триметилпиперидона-4 / Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А., Нурлибаев А.К., Шарифканов А.Ш., Турмуханова М.Ж.., Калиджанова Г.Т.; опубл. 26.03.1995, Бюл № 4.
19 А.с. 447039 СССР. Способ получения 2,5-диметил-4-пиперидона / Д.В. Соколов, К.Д.Пралиев, Б.Т.Садыков, Н.А.Беликова; опубл. 30.09.1976, Бюл №12.
20 Пат. 2026289 Российская Федерация. Способ получения 2,5-диметилпиперидона-4 / Пралиев К.Д., Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Нурлибаев А.К., Абдыкалыкова Р.А., Шарифканов А.Ш., Трубачев В.И., Яблоков С.К., Турмуханова М.Ж., Сагимбекова Н.Б.; опубл. 09.01.1995. Бюл №1.
21 Wang Juan, Li Meiling, Chen Li-gong, Li Yang, Yan Xi-long, Wang Dong-hua. Synthesis of (S)-1-(1-phenylethyl)-4-piperidone // Jingxi huagong = Fine Chem. - 2007. - V. 24, №11. - P. 1109-1111.
22 Jeyaraman R., Avila S. Chemistry of 3-azabicyclo [3.3.1] nonanes // Chem. Rev. - 1987. - V. 81, № 2. - P. 149-174.
23 Wang Yuhuan Synthуsis of 3-Methyl-l-Phopyl-4-piperidones and 1- Methyl-3,7-diphopyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes // Chem. Res. Chin. Uhiv. - 1994. - Vol.10, № 3. - P. 266-271.
24 Heintz W. Beitrag zur Kenntniss des Vinyldiacetoneamins (Isotriacetoneamins) //Just. Lieb. Arm. Chem. – 1877. – Bd.189. – S. 214-230.
25 Smith M. Adkins H. Diаcetoneamine Diаcetonealkamine and 2,4,4,6-Tetramethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazine // J. Amer. Chem. Soc. - 1938. - V. 60. - P. 408-409.
26 Haeseler P. Prepаration of Diacetonamin // J. Amer. Chem. Soc. - 1925. - Vol. 47. - P. 1195-1196.
27 Haeseler P. Diacetoneamine Hydrоden Oxalate // Org. SynthiColl J.-W., N.-Y. – 1951. - V.1. - P. 196-198.
28 Heintz W. Ueber die Ursach der Enstehung des vinyldiаcetonamins // Just. Lieb. Ann. Chem. - 1877. - Bd.l91. - S. 122-125.
29 Heintz W. Ueber eine vierte Acetonbasis, das Isotriacetonamin // Just. Lieb. Ann. Chem. - Bd.178. - S. 326-342.
30 Fischer E. Vinyldiacetonamin //Chem. Ber. - 1884. - Bd.17. - S. 1793.
31 Heintz W. Das Benzaldiacetonamin //Just. Lieb. Ann. Chem. - 1878. - Bd.193. - S. 63-72.
32 Fischer E. Ueber dаs Diаcetonamin // Chem. Ber. - 1883. - Bd.16. - S. 2236-2238.
33 Fischer E. Ueber das Triacetonamin und Siene Homologen // Chem. Ber. - 1884. - Bd.17. - S. 1788-1799.
34 Evens E., Gifford E.G., Griffits E.L. The Action of Alkalis on the Nitrosoamins of 4-Piperidone Derivatives //J. Chem. Soc. - 1915. - V.107. - P. 1673-1677.
35 Antrick O. Ueber einige Verbindungen des Diacetoneamins mit Aldehyden // Just. Lieb. Ann. Chem. - 1885. - Bd.227. - S. 365-383.
36 Пат. 866448Англия. 1,2,6-Substituted Piperidones-(4) and the Salts thereof /Boeringen G.F., Soehne Gmbh.; опубл. Chem. Abs. - 1961. - 24796.
37 Пат. 891862 Англия. New Piperidine Derivatives and Processes for Preparing the sаme /Spickett R.G.W., Ganellin C.R.; Опубл. Chem. Abs. - 1962. - V. 57. - 5896.
38 Weintraub Ph.M., Sabol J.S., Kane J.M., Borcherding D.R. Recent advances in the synthesis of piperidones and piperidines // Tetrahedron. - 2003. - V.59. - P. 2953-2989.
39 Brandi A., Cicchi S. Biciclic 5-6 Systems with One Bridgeheаd N- No Extra Heteroаtom // in Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Katritzky, A. Ed., Elsevier, 2008, - P. 367-408.
40 Takasu K., Shindoh N., Tokuyama H., Ihara M. Catalytic imino Diels-Alder reaction by triflic imide and its application to one-pot synthesis from three components // Tetrahedron. - 2006. - V.62. - P.11900-11907.
41 Простаков Н.С., Фомичев А.А., Головцев Н.И и др. Спектры ПМР и конформация цис-, транс-изомеров N-замещенных 2,5-диметилпиперидонов-4 // Ж. орг. химии. - 1985. - Т. XXI, №11. - С. 2313-2320.
42 Алимжанова С.К., Шарифканов А.Ш. Синтез и превращения производных пиперидин-4-онов - Алматы: Қазақ университеті, 2000. - 120 с.
43 Назаров И.Н., Бергельсон Л.Д. Стереохимия простейших производных циклогексана // Успехи химии. - 1957. - Т. 26, №1. - С. 3-44.
44 Назаров И.Н., Соколов Д.В., Ракчеева В.Н. Стереоизомерия 2,5-диметилпиперидона-4 // Изв. АН СССР. - ОХН - 1954. - № 1. - С. 80-94.
45 Юсупов С.А., Шарифканов А.Ш., Дубицкий Ю.А., Мамутова А.А. О восстановлении 2,5-диметилпиперидин-4-она комплексными гидридами металлов / В Сб. работ по химии МВ и ССО КазССР. - 1985. - Вып. 9 - С. 144-147.
46 Назаров И.Н., Шарифканов А.Ш., Юсупов С.А., Сарбаев Т.Г. Синтез 2,5-диметил-4-этинил(винилэтинил)-4-пиперидолов // Ж. общей химии. - 1960. - №30. - С. 3267-3271.
47 Кучеров В.Ф., Швецов Н.И. Стереоизомерия гетероциклических соединений. Геометрические изомеры 1-циклогексил-4-фенил) 2,5-диметил-4-фенилпиперидола // Изв. АН СССР. - ОХН. - 1961. - №. 2. - С. 287-292.
48 Шарифканов А.Ш., Ахмедова Ш.С. Синтез 1-пропинил-2,5-диметилпиперидона-4 // Химия и хим. технология. - Алма-Ата, 1964. - Т. 2. - С. 201-202.
49 Шарифканов А.Ш., Ахмедова Ш.С. Синтез 1-(бутин-2-ил)-2,5-диметилпиперидона-4 // Химия и хим. технология. - Алма-Ата, 1963. - Вып. 1. - С. 3-5.
50 Шарифканов А.Ш., Юсупов С.А., Хабиев У. Синтез 1-фурфурил-2,5-диметилпиперидона-4 и 1-фурфурил-2,5-диметил-4-этинил(винил)пипери-долов-4 //Химия и хим. технология. - Алма-Ата, 1971. - Вып. 12. - С. 80-83.
51 Простаков Н.С., Фомичев А.А., Головцев Н.И и др. Спектры ПМР и конформация цис-, транс-изомеров N-замещенных 2,5-диметилпиперидонов-4 // Ж. орг. хим. - 1985. - Т.XXI, № 11. - С. 2313-2320.
52 Гришина Г.В., Потапов В.М., Абдулганеева С.А., Гудашева Т.А., Лещева И.Ф., Кудрявцева Т.А., Корчагина Е.Ю. Первый асимметрический синтез пиперидонов-4. Асимметрическое переаминирование йодметилата 1,2-диметилпиперидона-4 (-)-α-фенилэтиламином // Химия гетероцикл. соед. - 1983. - № 12. - С. 1693-1694.
53 Гришина Г.В., Потапов В.М., Абдулганеева С.А., Гудашева Т.А., Карапетян А.А., Еспенбетов А.А., Стручков Ю.Т. Асимметрический синтез и абсолютная конфигурация изомеров 1α-фенилэтил-2,5-диметилпиперидона-4 // Химия гетероцикл. соед. - 1986. - № 12. - С. 1641-1648.
54 Гришина Г.В., Лукьяненко Е.Р., Борисенко А.А., Антипин М.Ю. Асимметрический синтез и стереохимия хиральных цис- и транс-3-алкил-4-аминопиеридинов // Химия гетероцикл. соед. - 2012. - № 5. - С. 789-804.
55 Назаров И.Н., Руденко В.А. Действие аммиака и метиламина на винилаллилкетоны. Новый синтез γ-пиперидонов //Изв. АН СССР. - ОХН. - 1948. - № 6. - С. 610-630.
56 Пралиев К.Д., Беликова Н.А., Ескаиров М.И., Соколов Д.В. Новый способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона // Химико-фармацевтический журнал. - 1983. - Т.17, № 12. - С. 1490-1492.
57 Турмуханова М.Ж. Кротоновая кислота и этилкротонат как мономеры для синтеза биологически активных полимеров // Хим. журнал Казахстана.- 2008. - № 21 (специальный выпуск). - С. 321-326.
58 Сульман Э.М. Селективное гидрирование непредельных кетонов и ацетиленовых спиртов // Усп. химии. - 1994. - Т. 63, вып. 11. - С. 981.
59 Турмуханова М.Ж., Мурзагулова К.Б. Новый способ получения этилового эфира кротоновой кислоты // Вестник КазНУ, сер.хим. - 1996. - № 5-6. С.111-112.
60 Валид Молхем Абу Аммар, Гресько С.В. и др. Иминоэфиры карбоновых кислот в синтезе конденсированных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола // Бутлеровские чтения. - 2006. - Т.94, № 74. - С. 40-45.
61 Патент РК № 2646. Способ получения 1,2,5-триметилпиперидона-4 // Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А., Нурлибаев А.К., Шарифканов А.Ш., Турмуханова М.Ж.., Калиджанова Г.Т.; опубл. в БИ № 4. – 1995.
62 Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А. и др. – Разработка промышленного способа получения 1,2,5- триметилпиперидона-4 – ключевого продукта в производстве обезболивающих препаратов // Научно-практ. конф.: тез.докл. – Шымкент, 1997. – с 142.
63 Предпат. 15959 Республика Казахстан. Способ получения 2,5-диметилпиперидин-4-она / Ахмедова Ш.С., Литвиненко Г.С., Турмуханова М.Ж., Лычагов А.В., Дубровина К.А.; опубл. 15.07.2005. Бюл. №7.
64 Юсупов С.А., Мамутова А.А., Дубицкий В. Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4 // Состояние и перспективы производства органических материалов на базе сырьевых ресурсов Центрального Казахстана: матер. республ. науч.-практ. конф., посвященной 25-летию КарГУ имени Е.А. Букетова. – Караганды, 1997. – С 84-86.
65 Пат. 2104 Республика Казахстан. Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4 / Нестеров В.М., Черданцева Н.М., Ахмедова Ш.С., Мурзагулова К.Б., Нурлибаев А.К., Токмурзин К.Х., Шарифканов А.Ш.; опубл. 13.08.1995. Бюл. №2.
66 Пат. 2148577 Российская Федерация. МПК7 С07D211/46, A61P23/02, A61K31/445. Способ получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина – полупродукта в производстве обезболиваю щего препарата рихлокаин / Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Шарифканов А.Ш.; заявитель и патентообладатель Казахский гос. национ. университет им. аль-Фараби. - № 98112901/04; заяв. 20.06.1998; опубл. 10.05.2000, Бюл.№ 4
67 Jacques J.; Collet A.; Wilen S. H. Enantiomers, Racemates, and Resolutions - New York: Wiley, 1994. - P. 447.
68 Eliel E.L., Wilen S.H. - Stereochemistry оf Organic Compounds –New York: Wiley, 1994. – 555 p.
69 Fogassy E., Lopata A,, Faigl F., Darvas F., Acs M., Toke A. A Quantitative Approach of Optical Resolution // Tetrahedron Lett. –V. 21, - Pю. 647-650.
70 Mil J. V., Addadi L., Gati E., Lahav M. Useful impurities top optical resolution/ 2. Generality and mechanism of the rule of reversal //J. Am. Chem. Soc. – V. 103. –P.1249-1251.
71 Дунина В.В., Рухадзе Е.Г. Получение и исследование оптически активных веществ. – М.: МГУ, - 1979. – 326 с.
72 Корженевская Р.Г., Местечкин М.М., Лящук С.Н. Гибридизация неподелённой пары электронов атома азота в алкиламинах и их основность // Ж. орг. химии. - 1996. – Т .32, вып. 4-С.498-502.]
73 Суминов С.И., Кост А.Н. О влиянии растворителей и неорганических солей на цианэтилирование аминогруппы. // Изв.ВУЗов. Химия и хим.технология.- МГУ.-1966.-№4.-С.601-604.
Токмурзин К.Х. Синтез и нуклеофильные реакции шестичленных азот- и серусодержащих гетероциклических соединений с карбонильной группой.: Автореф.дисс. докт. хим. наук.-Ташкент,1990.-51 с.
Газалиев А.М. Синтез и стереохимия N-замещенных 3-метил-4-винилэтинилпиперидолов-4 и некоторые их превращения.: Автореф.дис.канд.хим.наук. - Алма-Ата, 1977. –29 с.
Кост А.Н., Суминов С.И. О влиянии растворителя и пространственных факторов в реакции Михаэля // Ж.орг.химии -1965.-т.1.-С.1341-1343.
Суминов С.И., Кост А.Н. Нуклеофильное присоединение аминогруппы к активированной двойной углерод-углеродной связи // Успехи химии.-1969.-№11.-С.1933-1963.
74 Яновская Л.А., Крышталь Г.В. Влияние полярных заместителей у кратной углерод - углеродных связей на свойства линейных непредельных соединений // Успехи химии.-1979.-Т. XLX.-С.9.
Қазақстан Республикасының білім және ғылым министрлігі
Әл-Фараби атындағы Қазақ ұлттық университеті
Қорғауға жіберілді
Органикалық заттар, табиғи қосылыстар және полимерлер химиясы мен технологиясы кафедрасының меңгерушісі,
х.ғ.д., профессор _________ Г.А. Мун ___ ________ 20__ ж.
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫСЫ
Тақырыбы: 1-АЛЛИЛ-2,5-ДИМЕТИЛПИПЕРИДОЛ-4-ТІ Ң ФЕРМЕНТАТИВТІ ЭТЕРИФИКАЦИЯСЫ
5В060600 - Химия мамандығы бойынша
Орындаған
Т. Болатқызы
Ғылыми жетекші
х.ғ.д., доцент
М.Ж. Турмуханова
Норма бақылаушы
х.ғ.к., аға оқытушы
Г.Ж. Қайралапова
Алматы, 2015
РЕФЕРАТ
Жұмыс көлемі туралы мағлұмат: дипломдық жұмыс 65 беттен, 9 суреттен, 3 кестеден, 1 сызбанұсқадан және 74 пайдаланылған әдебиет көздерінен тұрады.
Жұмыстың мазмұнын сипаттайтын кілт сөздер тізімі: аллиламин, метилметакрилат, γ-пиперидон, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4, липаза, 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4, (α-метил-β-карбэтоксиэтил)-[β-метил -β-карбметоксиэтил]аллиламин, биоферментативті катализ.
Жұмыстың мақсаты: жансыздандыратын препарат Рихлокаинды синтездеудеудің жаңа экологиялық таза биокатализ технологиясын жасау және белсенді фармацевтикалық ингредиент энантиомерлі таза күйде алу.
Жұмыстың міндеттері:
* пиперидин спиртін алу технологиясын жасау;
* пиперидин-4-онды натрий бор гидриді қатысында пиперидин спиртіне тотықсыздану мүмкіндігін көрсету;
* 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол рацематын липаза қатысында энантиомерлерге бөлуді жүргізу.
Жұмыста келесі әдістер мен құрылғылар қолданылды: ферментативті синтез; ферментативті бөлу; силикагельдегі жұқа қабатты хроматография (Silufol); ИҚ-спектроскопия; газ-сұйықтық хроматография; масс-спектрометрия.
Алынған нәтижелер және оның тәжірибеде қолданылуы: жұмыс нәтижесінде пиперидин-4-онды натрий боргидриді қатысында пиперидин спиртіне тотықсыздану мүмкіндігі көрсетілді. Осы процестердің оптималды параметрлері анықталды. 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол рацематын липаза қатысында энантиомерлерге бөлу жүргізілді; жансыздандыратын препарат Рихлокаинды синтездеудеудің жаңа экологиялық таза биокатализ технологиясы жасалды және белсенді фармацевтикалық ингредиент энантиомерлі таза күйде алынды. Алынған ингредиент жансыздандырғыш қасиетіне сәйкес фармакологияда дәрілік препарат ретінде қолданылады.
Жарияланымдар: дипломдық жұмыстың зерттеу нәтижелері бойынша 1 тезис студенттер мен жас ғалымдардың әл-Фараби әлемі атты халықаралық конференциясының (Алматы қ., 14-15 сәуір 2015 жыл) баяндама тезистері жинағында (106-бет) жарияланды.
РЕФЕРАТ
Сведения об объеме работы: дипломная работа состоит из 65 страниц, 9 рисунков, 3 таблиц, 1 схемы и 74 литературных источников.
Ключевые слова: аллиламин, метилметакрилат, γ-пиперидон, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4, липаза, 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4, (α-метил-β-карбэтоксиэтил)-[β-метил -β-карбметоксиэтил]аллиламин, биоферментативный катализ.
Цель работы: разработать новую технологию биосинтеза обезболивающего препарата Рихлокаин и получить активный фармацевтический ингредиент в виде чистых соединений.
Задачи работы:
* разработка технологии спирта пиперидина;
* показать возможности восстановление пиперидин-4-она с боргидридом натрия в спирт пиперидин-4-ола;
* разделение рацемата 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ола на энантиомеры в присутствии липазы.
Методы исследования и использованные установки: ферментативный синтез; ферментативное разделение; тонкослойная хроматография в силикагеле (Silufol); ИК-спектроскопия; газо-жидкостная хроматография; масс-спектрометрия.
Полученные результаты и использование их в практике: в результате работы представлен восстановление пиперидин-4-она с боргидридом натрия в спирт пиперидин. Был определен оптимальные параметры этих процессов. Проведен разделение рацемата 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ола на энантиомеры в присутствии липазы; разработан новая технология биосинтеза обезболивающего препарата Рихлокаин и получен активный фармацевтический ингредиент в виде чистых соединений. Полученный ингредиент по своему обезболивающему свойству используется в фармакологии в виде лекарственных препаратов.
Опубликование: в результате исследовании дипломной работы опубликован 1 тезис в сборнике тезисных докладов (г. Алматы, 14-15 апрель 2015 год) в международной конференции мир аль-Фараби студентов и молодых ученых (106-страница).
ABSTRACT
Details on the amount of work: diploma thesis consists of 65 pages, 9 figures, 3 tables, 1 scheme and 74 references.
Keywords: allylamine, methylmethacrylate, γ-piperidone, 1-allyl-2,5-dimethylpiperidin-4, lipase, (1-methyl-2-carbethoxyethene)-(2-me thyl-2-carbmethoxyethyl)allylamine, bio-enzymatic catalysis.
The aim of the work: to develop a new technology of biosynthesis of anastetic drug Rihlokain and obtain active pharmaceutical ingredient in the form of pure compounds.
The tasks of the work:
* development of technology synthesizing of piperidine alcohols.
* show possibilities reducing of piperidine-4-one to piperidine-4-ol presence of sodium borohydride.
* isolation racemate of 1-allyl-2,5-dimethylpiperidine-4-ol presence of lipase to enanthiomers.
Objectives: γ-piperidones, (1-methyl-2-carbethoxyethene)-(2-me thyl-2-carbmethoxyethyl)allyllamine , 1-allyl-2,5-dimethylpiperidine-4-ol , 1-allyl-2,5-dimethylpiperidine-4-on e.
At work used next methods and instruments: asymmetric synthesis, asymmetric isolation, thin layer chromatography; IR-spectroscopy; gas-liquid chromatography; mass spectrometry.
Investigation results and the practical significance of the diploma thesis: at the result of the work showed possibilities reducing of piperidine-4-one presence of sodium borohydride and defined the optimal parameters of this processes. Carry out isolation racemate of 1-allyl-2,5-dimethylpiperidine-4-ol presence of lipase to enanthiomers; developed new ecological clean biocatalyst technology of synthesizing of anesthetic substance Rihlokain and obtained individual active enanthiomers in the form pure compounds. The resulting ingredient in its analgesic properties used in pharmacology as medicaments.
Publishing: at the result of research diploma work published 1 thesis (106 page) at international scientific conference of students and young scientists Farabi alemi (Almaty, Kazakhstan, april 14-15, 2015).
МAЗМҰНЫ
АНЫҚТАМАЛАР МЕН НОРМАТИВТІ СІЛТЕМЕЛЕР
7
БЕЛГІЛЕУЛЕР МЕН ҚЫСҚАРТУЛАР
8
КІРІСПЕ
9
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
11
1
Әдеби шолу
11
1.1
Хиральды дәрілік заттарды жасап шығару - жаңа технологияны дамытудың басым бағыты
11
1.2
γ-пиперидон синтезінің әдістері және стереоизомериясы
12
1.2.1
1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды кротонды қышқылдың этил эфирі негізінде синтездеу
21
1.2.2
1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды енаминдиэфир негізінде синтездеу
26
1.3
Оптикалық белсенді қосылыстар алу әдістеріне шолу
29
1.3.1
Табиғи оптикалық белсенді заттар
29
1.3.2
Рацематты энантиомерлерге бөлу
29
1.4
1,2,5-триметилпиперидол-4 солға айналатын изомерінің синтезі
30
1.4.1
Диастереомерлі тұздар арқылы бөлу
30
1.4.2
Стереобағытты синтез немесе оптикалық изомерлерді липаз көмегімен бөлу
33
2
Тәжірибелік бөлім
36
2.1
Моноэфир синтезі
36
2.2
Қанықпаған диэфир (ҚДЭ) синтезі
36
2.3
Диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
36
2.4
Қаныққан диэфирдің циклизациясы
37
2.5
1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-онды натрий боргидриді
мен тотықсыздандыру
37
2.6
Ферментативті реакциялардың оңтайлысын таңдау
38
2.6.1
Липазаның активтілігін анықтау әдісі
38
2.6.2
Липазаны анықтаудың сандық әдісі
38
2.6.3
Липазаны жұқа қабатты хроматография көмегімен анықтау әдісі
39
2.7
1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олды липаза көмегімен D- және L- изомерлерге бөлу
39
3
Алынған нәтижeлeр жәнe oлaрды тaлдaу
40
3.1
ТБ-1 сатысы. Метилметакрилатқа аллиламиннің нуклеофильді қосылуы
40
3.2
ТБ-2 сатысы. Ацетосірке эфирімен конденсация
47
3.3
ТБ-3 сатысы. Қанықпаған диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
51
3.4
ТБ-4 сатысы. Қаныққан диэфирдің циклизациясы
52
3.5
ТБ-5 сатысы. 1-аллил-2,5-екіметилпиперидин-4-онн ың натрий боргидридімен тотықсыздануы
52
3.6
Липазаның микроорганизмдері-продуценттерін өсіп-өндіру
53
3.6.1
Зерттеу әдістері және материалдары
53
3.6.2
Липаза активтілігінің анализі
55
3.6.2.1
SSF-тегі липаза шығымын зерттеу
55
3.6.2.2
Липаза тұрақтылына pH әсері
56
3.7
ТБ-6 сатысы. 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4-тің бензой қышқылымен липаза қатысындағы этерификациясы
57
ҚОРЫТЫНДЫ
59
ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
60
ҚОСЫМША
АНЫҚТАМАЛАР МЕН НОРМАТИВТІ СІЛТЕМЕЛЕР
Бұл диплoмдық жұмыстa келесідей терминдер сәйкесінше анықтамаларымен қолданылады және төмендегідей стандарттарға сілтемелер пайдаланылған.
Кижнер - Вольф бoйынша тотықсыздaну - кетотопты гидразин және күшті негіз көмегімен тoлық тoтықсыздандыру
Алкилдеу - органикалық қосылыс молекуласына алкил топты Н атомын орнын басу арқылы енгізу.
Дикмaн реакциясы - екі негізді қышқылдaрдың эфирлерінің циклді β−кетоэфирлерге молекулаішілік циклденуі.
Мaнних реакциясы - қозғaлғыш сутек атомы бар қосылыстарды (Манних негізі деп атaлатын негізді түзетін) формальдегид және негізінен екіншілік aминдердің әсері арқылы аминометилдеу
ГOСT 2.105-95 Құжаттарды өңдеудің біріңғай жүйесі. Мәтінді құжаттарға жалпы талаптар.
ГOСТ 7.1 СИБИД Құжaттың библиографиялық сипaтталуы. Құрастырудың ережесі және жалпы талаптары. Қысқартылған сөздердің жазбасы
ГОСT 7.1-84 Қолдaнылған материaлдaрға сілтeмелер.
ГОСТ 7.12-93 Ақпaраттар, кітaпхана және бaспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Кітапхана жазбасы.
ГOСT 7.32-2001 Ақпараттар, кітапхана және баспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Ғылыми зеттеу жұмысы бойыншa есеп. Дайындaудың құрлымы мен ережесі.
ГOСТ 7.54-88 Ғылыми техникaлық құжаттaрда заттар мен материалдардың қасиеттері туралы сандық мәліметтерді көрсету.
ГОCТ 8.417-81 Өлшем бірлігін қaмтамасыз етудің мемлекттік жүйесі. Физикалық шамалардың бірліктері.
ГOСТ 3885-73 Реактивтер және аса тaза заттар. Үлгіні алу, фасовкa, қаптaу және мaркілеу.
ГОСT 24104-88 Лаборaториялық тaразылaр.
БЕЛГІЛЕУЛЕР МЕН ҚЫСҚАРТУЛАР
ГСХ
- гaзсұйықты хроматография
ИҚ - спектр
- инфрaқызыл спектр
ПМР
- протoнды магнитті резонанс
Т.б.
- балқу температурасы , оС
Т.қ.
- қайнау температурасы, [о]С
ТСХ
- жұқа қабатты хроматография
- химиялық ығысу
м.ү.
- миллион үлес
R
- oрынбасар
Alk
- алкил рaдикал
ТБ
- тәжірибелік бөлім
- зaттың 20 0С темперaтурадағы натрийдің сары
сызығынa қатысты сыну көрсеткіші
қ.ж.
- қaлыпты жағдaй
ыдыр. т.
- ыдырау темперaтурасы
М
- мольл
мМ
- миллимольл
КІРІСПЕ
Жұмыстың жaлпы сипаттамасы. Дипломдық жұмыс кіріспеден, қорытындыдaн және қолдaнылған әдебиеттер тізімінен тұрады. Негізгі бөлімде әдеби шолу, нәтижелерді талдау және тәжірибелік бөлім орналасқан. Әдеби шолу мақсатты өнім синтезінің сатыларына арнaлған. Тәжірибелік бөлімде мақсатты өнімді алуға арнaлған реакциялaрдың әдістемелері келтірілген. Талдауда 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олды синтездеу кезінде алынған аралық өнімдердің нәтижелері; рацематты қоспаны липаза қолдана отырып бөлу келтірілген. Жұмыс жансыздандыратын препарат Рихлокаин биосинтезінің жаңа технологиясын жасауға арналған.
Жұмыстың өзектілігі: қазіргі таңда медицина ғылымының және денсаулық сақтаудың негізгі мәселелері ауруларға қарсы жаңа препараттар шығару болып табылады. Осыны шешу кезінде органикалық химияның және фармакологияның маңызы өте зор. Барлық елдерде органикалық қосылыстардың әр түрлі класстарын қарқынды зерттеу жүргізілуде. Зерттеудің мақсаты жансыздандыратын препарат Рихлокаин синтездеп алу. Бұл қазіргі қолданылып жүрген жансыздандыратын препараттар қазіргі медицина талаптарына өздеріндегі кейбір қосалқы эффектерге байланысты сәйкес келмеуімен түсіндіріледі.
Оргaникалық заттaрдың көптеген кластарының арасындағы жансыздандыратын және басқа фармaкологиялық белсенділікке ие қаныққан азотты гетероциклдар, атап айтқанда пиперидин туындылары болып табылады. Осыған бaйланысты пиперидин-4-онның C-және N- туындылары биологиялық активті заттар және жаңа дәрілік препaраттарды синтездеуде қолдaнылады.
Дипломдық жұмыстың жаңалығы: нуклеoфильді компонент ретінде аллиламин қолданылып, соның негізінде 2,5-диметилпиперидин-4олды бромды (хлорлы) аллилмен алкилдеу сатысынсыз жүргізілген. Солға бұратын антиподты алу үшін биоферментті липаза қатысындағы ферментативті синтездеу реакциясы қолданылған.
Жұмыстың тәжірибелік маңызы. Жансыздандыратын препарат Рихлокаинді синтездеудің жаңа технологиясын жасауда мүмкін болатын қосымша реакцияларды 1 сатыға азайтуға және препараттың эффективтілігін арттыруға мүмкіндік береді.
Ғылыми мәселелердің қазіргі жағдайын бағалау: осы уақытқа дейінгі көптеген мәліметтерге сүйене отырып, стереоизомерлік заттардың биологиялық белсенділігі олардың белсенді фармацевтикалық ингредиенті энантиомерлі таза күйде алынуымен тығыз байланысы бар екендігіне көз жеткізуге болады. Алайда әлі күнге дейін синтетикалық дәрілік препаратар стереоизомерлердің қоспасы түрінде қолданылып жүр, бұндай күйде пайдалану кері әсерге алып келуі мүмкін. Осыған байланысты дәрілік препарат алуда қоладанылатын органикалық қосылыстардың барлық стереоизомерлерінің құрылыс-белсенділік байланысын зерттеу қажеттілігі туындайды. Бұл мәселені шешу үшін молекулалық құрылыс, конфигурация және конформацияларымен қоса белгілі бір кеңістіктік бағытталған заттар алуға мүмкіндік беретін ыңғайлы және эффективті синтездеу жолдары қамтамасыз етілген синтетикалық база қажет.
Жұмыстың мақсаты: жансыздандыратын препарат Рихлокаинды синтездеудеудің жaңа экологиялық таза биокатализ технологиясы жасау және белсенді фармацевтикалық ингредиент энантиомерлі тaза күйде алу.
Жұмыстың міндеттері:
* пиперидин спиртін алу технологиясын жасау;
* пиперидин-4-онды нaтрий боргидриді қaтысында пиперидин спиртіне тотықсыздaну мүмкіндігін көрсету;
* 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол рацематын липаза қатысында энантиомерлерге бөлуді жүргізу;
Зерттеу нысaндары: моно- және диаминоэфир, қаныққан диаминоэфир, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-он, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол, Рихлокаин дәрілік зат.
Зерттеу әдістері: ферментативті синтез; ферментативті бөлу; силикагельдегі жұқа қабатты хроматография (Silufol); ИҚ-спектроскопия; газ-сұйықтық хроматография; масс-спектрометрия.
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
1 Әдеби шолу
1.1 Хиральды дәрілік заттарды жасап шығару - жаңа технологияны дамытудың басым бағыты
Соңғы жылдaры отaндық фармaцевтикалық препараттардың сатылымында пайда болуына байланысты белгілі молекулалардың солға бұратын қасиеті бар стереоизомерлер, оптикалық стереоизомерлер туралы әдебиетте терең қарастырылады.
Хиральдылық табиғатта кездесетін барлық молекулалардың шамамен (23) сәйкес келетін биологиялық жүйелердің фундаментальды қасиеті болып табылады. Биополимерлер ережеге сәйкес хиральды таза заттар, яғни бір түрдегі энантиомерге ие. Сонымен, табиғи белоктардың құрамына солға бұратын амин қышқылдары (L-форма), ал оңға бұратын қанттар (D-изомерлер) құрамына күрделі көмірсулар мен нуклеотидтер (ДНК и РНК мономерлері) кіреді. Тірі ағзадағы барлық маңызды процестерде, жоғары спецификалық ферментативті және иммунды реакцияларда хиральдылық торлы синтез негізінде жатыр. Мысал ретінде торлы рецептор мен лиганданың сәйкес рецептормен байланыса алатын затпен әрекеттесу реакциясын келтіруге болады. Әрбір рецептор лигандамен әрекеттесетін аумағын қоса алғандағы кеңістікті құрылымға ие. Бұл құрылымдар бір біріне кілт - құлып принципіне сәйкес келуі керек.
Дәрілер синтезінде хиральды молекулалардың энантиомерлері көрсететін әртүрлі биологиялық активтілікке байланысты хиральдылыққа аса мән беріледі.
2006 жылы жүргізілген зерттеулер Process Chemistry R&D препараттың 128 молекуласы синтезінде GlaxoSmithKline, AstraZeneca и Pfizer бөлімінде препараттың 69 молекуласы ең болмaғанда бір асимметириялық орталық болатынын көрсетті. 69 препараттың хиральды молекуласының ішінде тек екеуі ғана рацемат түрінде өңделген [1].
1992 жылы дәрі және өнім сапасын бақылауда басқарма жаңа стереоизомерлі препараттарды әзірлеу үшін программалық мәлімдеме жасады. Бұл мәлімдеме бойынша стереоизомерлі препараттардың стереоизомерлерінің үлкен саны әрбір стереоизомердің фармакокинетикалық және фармакодинамикалық қасиеті толықтай көрсетілген жағдайда ғана қабылданады. Рацемикалық препараттар рацемат таңдауы энантиомерлі таза формасына қарсы болған жағдайда айқындалған болып есептеледі..
Рацемикалық препараттарды қолдану барысында әрбір энантиомердің дәрілер арасындағы әсерлесуі кезінде кедергілер туындайды. Мұндай әсерлесу кезінде препараттың энантиомерінің бірі метаболизмге таңдамалы әсер етеді және қосымша жағымсыз эффектілерге алып келеді.
1.2 -Пиперидондардың стереоизомериясы және синтездеу әдістері
γ-пипeридoндаp өзіндік негізгі қoсылыстар және аза(диаза)бицикло[3.3.1] бициклононан, адамантан жүйелері мен физиологиялық және басқа пайдалы қасиеттерге ие табиғи және синтетикалық қосылыстар аналогтарын құрудағы синтондар болып табылады.
Бұл кетопиперидондарды синтездеу әдістері органикалық химияда ең бір көп зерттелінген облыс болып табылады. Бұл қаныққан пиперидин жүйесінің, жекелей алғанда моно- және бициклді -пиперидондар әртүрлі фармацевтикалық, фунгицидтік және инсекцидтік құнды препараттар негізі болып табылатын әртүрлі алкалоидтардың айтарлықтай көпке белгілі фрагменті болып табылады.
Азотыбар гетероциклді қосылыстар химиясы саласының приоритетті бағыттарының бірі практикалық маңызы бар (промедол, рихлокаин, просидол, димедрохин және т.б.) әртүрлі туындылар синтезінде прекурсорлар болатын γ-пиперидондарды алудың жаңа әдістерін өңдеу болып табылады [2].
Кетопиперидин жүйесін түзу әдістері көбінесе әртүрлі ароматикалық және алифатикалық қосылыстардың әртүрлі реагенттердің әсерінен циклизациясына негіздeлген; оларды екі үлкен топқа бөлуге болады:
Молекулаішілік циклдену реакциясы;
* C-N байланысын түзу арқылы жүретін циклдену рeaкциясы;
* C-С байланысын түзу арқылы жүретін циклдену рeaкциясы;
Молекулааралық циклдену реакциясы;
* Аминдердің және аммиактың қатысуы арқылы жүретін екі компенентті циклдену реакциясы;
* Екі компонентті циклдену реакциясының әр түрлі жағдайлары;
* Бірнеше комненттердің қатысуымен өтетін циклдеу реакциясы;
Авторлар [3] 1-метил-2-фенилпиперидин-4-онды екі сатыда изоксазолидин-5-спиро - циклопропан негізінде циклдің ұлғаюы әдісімен синтездеудің таптырмас жолын ұсынды. Бірінші сатыда изоксолидиндегі N-O байланысының хемиселективті каталитикалық тотықсыздануынан тұрады, ал екінші сатыда β-аминоциклопропанол Pd(0) қатысында пиперидин-4-онға айналуы жүреді:
-Пиперидондарды ,-енондардан синтездеу әдістері басқа әдістерге қарағанда кең өріс ала қойған жок, дегенменде бұл әдістің бір артықшылығы бастапқы реагенттердің қол жетімдігі болып табылады.
Ең бірінші Дикман әдісі бойынша молекулаішілік циклдену Ruzicka L. и Fornasir V. ұсынылған [4]. Бұл әдіс ди-(β-карбэтоксиэтил)аминнің металдық натрийдің немесе оның алкоголяты қатысында циклденуіне негізделген:
Шыққан өнімді сабындалу және 20 %-ті тұз қышқылымен декарбоксилдеу жүргізген және норпиперидон-4 айналдырылған, ол кезегінде өздігінен конденсацияға бейм болғандықтан, тез шайырланып кетеді. Нәтижесінде -пиперидон 3,5-дибензилиденпиперидин-4-он гидрохлориді түрінде бөлініп алынған.
-Пиперидондарды синтездеудің ең бір ыңғайлы әдісін S.M. McElvain ұсынған [5]. Бұл әдіс бойынша карбон қышқылдардың аминодиэфирлері мен ди-(-карбэтоксиэтил)метиламиндердің 3-карбэтокси--пиперидонға дейін 57 % шығыммен молекулаішілік циклденуі жүреді. Ди-(-карбэтоксиэтил)амин метиламин мен β-бромпропан қышқылының этил эфирімен [1:2] қатынасында әрекеттесуі нәтижесінде алынады.
S.M. McElvain және оның мен β-бромпропан қышқылының этил эфирімен әр түрлі аминдермен әрекеттестіру арқылы үшіншілік аминдердерді алды. Олар кейіннен Дикман әдісі циклизацияланып 1-алкил- (1-арил-, 1-аралкил)-3-карбэтоксипиперидин-4- ондарды синтездеуде қолданылды [5-8].
Уақыт өте келе David R. Howton McElvain әдісін ары қарай дамытты [9]. Ол аминоэфирлерді екіншілік аминдердің акрилатқа нуклеофильді қосылу реакция арқылы синтездеді. α-орындағы карбметокси топтан құтылу үшін декарбоксилдеу жүргізген.1-Метил-(β-карбометоксиэт ил)-(α-метил-β-карбо-метоксиэтил)-а миннің (1.1) Дикман әдісі бойынша гетеорциклденуі және N-метил-α-карбометокси-α-метилпипер идин-4-онді (1.2) декарбоксилдеу арқылы 1,3-диметилпипери - дин-4-он алынған (1.3):
Жұмыста [10] аталып өткендей амидоэфирлердің (1.4) циклденуі натрий гидриді мен құрғақ бензол суспензиясында азот атмосферасында 4 сағат қыздырғанда 5-карбэтокси-1,3,3-триметил-2-(м,м, п-триметоксифенил) --пипери - до - нға (1.5) алып келеді. Соңғыны декарбоксилдеу жүргізгенденде 1,3,3-триметил-2-(м,м,п-триметоксиф енил)--пиперидон (1.6) алуға мүмкіндік береді.
Екі автордың публикациясында [11,12] -фенил - орынбасқан аминодиэфир метил-(-карбэтоксиэтил)-(-карбэтокс и-(-фенил)аминнің циклденуі жайлы айтылған. Натрий алкоголяты немесе натрий гидриді қатысында құрғақ бензолда қайнатқанда N-метил-5-фенил-3-карбэтокси-4-пипе ридон (78 %) және N-метил-3-фенил--пиперидон (53 %) алынған.
γ-Пиперидон синтезін зерттеуде қазақстандық ғалымдардың да үлесі аз емес. Синтезделіп алынған кейбір туындылары қасиетіне байланысты көп қолданыс тапқан.
Пірәлиев Қ.Д. бастаган ғалымдар пиперидин анальгетиктерді синтездеуде қолданылатын аралық өнімдерді өндірістік қолжетімді реагенттер негізінде алудың жаңа әдістерін енгізген [16].
Өндірістік қолжетімді реагенттер негізінде алынған N-этоксиэтил-пиперидин-4-он (1.8) отандық анальгетик Просидолды алудағы негізгі аралық өнім болып табылады. Метилметакрилат және этилкротонат негізінде аминокарбон қышқылының метил эфирінің (1.9) циклденуі нәтижесінде 1,2,5-триметилпиперидин-4-он (1.10) алынған [17], оны ары қарай өзгеріс ұшырату арқылы жансыздандыратын препарат Промедол синтездеп алуға болады. Кротон қышқылының метил эфирін авторлар 67 % шығыммен кротон қышқылын күкірт қышқылы қатысында метил спиртімен этерификациялау арқылы алған. Бaстапқы аминоэфир бөлме температурасында метанол ерітіндісінде метилакрилатпен метиламинді әрекеттестіру ақылы артарлықтай шығыммен синтездеген. Аминоэфир мен кротон қышқылының метил эфирін бөлме температурасында 15 тәулік бойы әрекеттестіріп 65,5 % шығыммен аминодиэфир (1.9) алынған. Диэфирдің циклденуі (1.9) қарапайым әдіспен конденсирлейтін агент қатысында, ары қарай сабындалу және декарбоксилдеу.
әл-Фараби атындағы ҚазҰУ қызметкерлері 1,2,5-триметил - пиперидин-4-онның (1.10)синтездеудегі бастапқы реагент ретінде кротон қышқылына қарағанда қолжетімдірек этилкратонатты және аминоэфир алу сатысындағы катализатор қолдану арқылы оңайлатылған [18].
γ-Пиперидондардың ішіндегі 2,5-диметилпиперидин-4-он молекуласындағы екіншілік aзот атомы N-орынбасқан туындыларын алуға мүмкіндік береді, осыған байланысты биологиялық активті заттар синтезінде негізгі аралық өнімдердің бірі болып табылады. әл-Фараби атындағы ҚазҰУ органикалық химия және табиғи қосылыстар химиясы кафедрасында 2,5-диметилпиперидин-4-он негізінде N-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олды ң бензой эфирі (Рихлокаин) синтезделген. Рихлокаин қазіргі медицинада қолданылып жүрген Новокаин, Тримекаин және Лидокаиндардан белсенділігі, әсер ету мерзімінің ұзақтығы жағынанда асып түседі.
Осыған байланысты 2,5-диметилпиперидин-4-онды синтездің эффективті жолын табу қазірде де өзекті мәселе болып табылады.
Бұл бағытта қазақстандық ғалымдар таңғаларлық нәтижелерге жетті. Авторлар [19] 1,2,5-триметилпиперидин-4-онды хлоркөмір қышқылының эфирімен диметилдеу нәтижесінде промедолдың N-аналогтарын синтездеуде синтон болатын 2,5-диметилпиперидин-4-он (жалпы шығым 32,5 %) алды. 1,2,5-триметилпиперидин-4-он инертті еріткіште хлоркөмір қышқылының этил эфирімен реакциялық қоспаның қайнау температурасында әрекеттеседі. Түзілген 1-карбэтокси-2,5-диметил-пиперидин- 4-онды қышқылды гидролизге ұшырату арқылы 40,6 % шығыммен 2,5-диметилпиперидин-4-онды алады.
Қазақстандық ғaлымдар ХФЗ Асфарма (Ресей) қызметкерлерімен бірге 2,5-диметилпиперидин-4-онның алу жолын ұсынды. Бұл жұмыста ацетосірке эфир мен аммиактың әрекеттесуі, түзілген β-аминокротон қышқылының этил эфирін никель катализаторында 60-80 атм. қысымда және 35-40 оС температурада гидрлеу, 90-100 оС-та протондонорлы еріткіш ортасында қышқылды катализатор қатысында аминомай қышқылының этил эфирінің метакрил қышқылының метил эфиріне қосылуы және оның ары қарай техникалық натрий метилатының қатысында бір мезгілде реакция барысында түзілген метил және этил спирттерін айдау арқылы циклдеу [20].
Қытайлық ғалымдар [21] Дикман әдісін (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-он (1.11) синтезі кезінде қолданылған. (1-фенилэтил)метиламиннің метилакрилатқа нуклеофильді қосылу нәтижесінде 92 % шығыммен аминоэфир алынған, оның циклденуі (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-онды (1.11) 89,3 % шығыммен алуға алып келеді.
Негіз түрінде тұрақсыз, сондықтан қышқылды оксалат түрінде қолданылатын диацетоаминнің алифатикалық және ароматикалық альдегидтермен спиртті ортада конденсациясы [22-25] арилді орынбасарлары бар -пиперидондарды синтездеудің жаңа мүмкіндіктеріне жол ашты [26-35].
Бөлме температурасында спирт ерітіндісінде 1 н натрий гидроксиді қатысында 1-аминогексан-3-он (1.13) гидрохлориді мен 3-формилиндолдың конденсациясы кезінде 2-(3-индолил)пиперидин-4-он (1.12) алынған.
1-Метиламинопентан-3-он (1.14) гидрохлориді мен 3,4,5-триметокси-бензальдегидтің (1.15) конденсациясының өнімдерінен -пиперидонның (1.16 а, б) С-3 орындағы метил тобы экваториальды орналасқан транс-изомердің басымдылығымен [4:1] қатынасында екі стереоизомерлер бөлініп алынған [37]:
Егер аминокетонды (1.14) үшбромсірке қышқылының тұзы түрінде қолдансақ, онда стереоселективті Манних реакциясын өткізуге болады. Осыған байланысты 1-фенил-3-оксо-4-карбметоксибутилам ин (1.17) үшфторацетаты-ның дихлорметандағы ерітіндісіне бөлме температурасында альдегидтермен әсер еткенде С2 және С6 орындағы орынбасарлар цис-бағытталған 2-орынбасқан-3-карбметокси-6-фенилп иперидин-4-он (1.18) түзіледі, оны декар-боксилдегенде сәйкесінше 2-орынбасқан-6-фенилпиперидин-4-он (1.19) түрленеді [38].
Бұл әдісті екі компрнентті молекулааралық циклизация әдістерінің арасындағы ең маңыздылары ретінде қарастыруға болады. Сонымен бөлме температурасында дихлорметaнда 3 сағат бойы катализатор ретінде үшфторметансульфон қышқылының имиді қатысында 20 %-ды артық мөлшерде 1-фенил-3-(трибутилсилокси)бутадиен -1,3 (1.20) мен бензальанилиннің әрекеттесуі нәтижесінде 85 % шығыммен [4:1] қатынаста диастереомерлер транс- (1.21) и цис-изомердің (1.21) қоспасы алынған [39]. Жеке диастереомерлерді тетрабутиламмоний фторидімен өңдегенде үшбутилсилокси топтардың айырылып, 1,2,6-трифенилпиперидин-4-он (1.43) түзіледі.
Жеке диастереомерлерді тетрабутиламмоний фторидімен өңдегенде үшбутилсилокси топтардың айырылып, 1,2,6-трифенилпиперидин-4-он (1.22) түзіледі.
γ-пиперидондардың конформациялық ерекшеліктері мына жұмыстарда көрсетілген[40,41].
NH және N-орынбасқан 2,5-диметилпиперидин-4-ондар конформациялық анализ бойыншa теориялық екі стереоизомерлі формаларда бола алады: екі метил топтарының диэкваториалды жағдайы бойынша (2е,5е-диметил-пиперидин-4-он, транс-форма) және олардың экваториалды-аксиалды жағдайы (2е,5а-диметил-пиперидин-4-он, транс-форма).
Хассель ережесі және И.Н. Назаров қорытындысы[42] бойынша бұл кетондардың тұрақтырақ формасы метил топтарының диэкваториалды жағдайындағы транс-формасы болып табылады. 2,5-диметилпиперидин-4-онды С5-тегі метил жағдайы бойынша эпимерлерге бөлу транс-форманың тұрақсыздығына байланысты қиын, бірақ екі стереоизомерлердің болуы тәжірибелік жолмен дәлелденген.
И.Н. Назаров қызметкерлерімен 2,5-диметилпиперидин-4-онды спирттегі металдық натрий әсерімен негіз түрінде тотықсыздандырғанда α, β және γ-изомерлер деп аталатын үш жеке изомерлер алды[43].
α-изомер (балқ. т. 96-97С)
β-изомер (балқ. т. 137-138С)
γ-изомер (балқ. т. 86-87С)
δ-изомер (алынбады)
А.Ш. Шарифкановтың қызметкерлерімен жұмысында [44] 2,5-диметилпиперидин-4-он хлоргидратының су-бензолды ерітіндісін натриймен және 2,5-диметилпиперидин-4-онның сулы ерітіндісін натрий боргидридімен тотықсыздандырғанда, реакцияны жеке α-изомері түзілетіндей стереоселективті жүргізуге болатыны туралы мәлімет келтірілген.
2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлерінің бөлінбеген қоспасын сірке ангидридімен өңдегенде екі жеке N-ацетил-2,5-диметилпиперидин-4-онд ар алынды. Изомерлердің бірі кристалл болса, екінші изомер- сұйықтық. Сұйық изомерді вакуумда қыздырғанда оңай кристалл күйге ауысқан. И.Н. Назаров, А.Ш. Шарифканов қызметкерлерімен [45,46] 2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлерінің бөлінбеген қоспасын ацетиленмен конденсациялағанда 2,5-диметил-4-этинилпиперидин-4-олд ың үш жеке стререоизомерлері алынған.
Бұл фактілер 2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлерінің бөлінбеген қоспасында екі стереоизомерлердің болуын көрсетеді.
Авторлар 2,5-диметилпиперидин-4-онның N-орынбасқан туындылары изомерлерінің қоспасынан жеке стереоизомерлерді бөліп алған. Кучеров В.Ф. және Швецов Н.И 1-циклогексил-2,5-диметилпиперидин- 4-онды екі изомерлер түрінде алды- сұйық және кристалл. Сұйық изомерді хлор сутекпен өңдегендекристалға айналған, ал кристалл изомерді алюминий оксиді қатысында қыздырғанда 1-циклогексил-2,5-диметилпиперидин- 4-он стереоизомерлерінің қоспасы түзілген [47] және авторлар кристалл изомерге транс-форма конфигурациясын жазған.
Ш.С. Ахмедова [48,49] 1-пропинил- және 1-(бутин-2-ил)-2,5-диметилпиперидин -4-он изомерлерінің қоспасынан екі жеке изомерлерді бөліп алды: [5:1] қатынастағы кристалл және сұйық. 1-фурфурил-2,5-диметилпиперидин-4-о н [7:1] қатынастағы екі изомерлер бөлініп алынған [50]. Авторлар алынған изомерлерге келесі конфигурацияларды жазды:
транс-изомер
қайн.т. 108-1101 мм.сн.бағ.
=1,5010
R=Fu цис-изомер
қайн.т. 120-1251 мм.сн.бағ.
=1,5080
Н.С. Простaков қызметкерлермен 2,5-диметил-, 1,2,5-триметил- және 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлер қоспасын негіз түрінде спектралды зерттеу жүргізді [51]. Авторлар транс-изомерлер спектрлерін міндетті анализдеді және бұл изомерлердің пиперидин циклінің кресло түріндегі формасымен 1е,2е,5е конфигурацияларын көрсетті.
2,5-диметилпиперидин-4-он изомерлерінің біркелкі қоспасында үлесі
90 % құрайды, ал тұрақсыздау изомерінің цис-формадағы үлесі - 10 %, 1,2,5-триметилпиперидин-4он үшін цис-изомер 13 % құрайды, ал 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-он үшін цис-изомер үлесі 40 % -ға дейін жоғарылайды.
Г.В. Гришина, В.М. Потапов қызметкерлерімен 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он йодметилатын переаминирлеуді зерттеу нәтижесінде N-фенилэтил-2,5-диметилпиперидин-4- он (а, б, в) [52,53] үш стереоизомерлерінің болуын дәлелдеді.
Алынған қоспаны пентанда еріткенде нашар еритін кристалл изомер (в) оңай бөлінеді. ПМР- және ЯМР-13С-спектроскопиясы мәліметтері негізінде (в) стереоизомеріне келесі кеңістіктік құрылыс жазылды:
(а, б, в) стереоизомерлерінің қатынасы [3:2:1] болып табылады. Силуфолда (в) хроматографиялағанда оның оған сәйкес цис-изомерге біртіндеп айналуы байқалады. (а) және (б) изомерлері хромaтографиялық бөлінбеген, себебі олар оңай бір-біріне айналады. ЯМР-13С-спектроскопиясы мәліметтері бойынша бұл изомерлер [3:2] қатынаста болады. Рентгенқұрылысты анализ негізінде (в) диастереомерінің құрылысы анықталды. Сонымен қатар (в) пиперидонның хираль центрлерінің 2R,5S-конфигурациясы анықталды.
[54] мақаласында 3-орынбасқан 4-аминопиперидиндердің хиралды рацематты емес цис- және транс-изомерлерін алудың эффективті стратегиясы көрсетілген. Мұндағы маңызды момент 3-алкилпиперидинді иминдердің Z және E-формаларын тотықсыздандырудың әртүрлі стериялық бағыты болып табылады.
Салыстырмалы тәжірибелер үшін 1,3-диметилпиперидин-4-он (1.23) және (1S)-1-фенилэтиламиннен (1.24) 1.25 имин алынды. Бұрынырақ метанолдағы NaBH4 көмегімен 3-метилиминді асимметриялық тотықсыздандыру кезінде 1,3-диметил-4-[(S)-1-фенилэтил]амин опиперидиннің 1.26 а,б және 1.26 с,д [3:1] қатынастағы екі цис- және транс- диастереомерлік жұп түзілетіндігі анықталды. Цис- және транс-жұптардағы мажорлы изомерлердің (1.26 б және 1.26 д) диастереокүкірттік артық мөлшері (dr) сәйкесінше 62 және 74 % құрады.
1.25 3-метилиминнің қайта қалпына келуінің біркелкі стерео іріктемелілігі оның күрделі изомерлік және бейімделгіштік (конформациондық) құрамына байланысты. ЯМР1Н спектрінің мәліметтері бойынша имин (3S)- бу түрінде және [1:1] арақатынасыдағы (3R)-эпимерлер түрінде түзіледі және әрбір (3S)- және (3R)-эпимерлер үшін [22:75] құрамның Z-E - тепе-теңдігі бар болады, олардың изомеризациясы енаминдік форма арқылы жүзеге асады.
Сондықтан процесстің стерео іріктемелілігін арттыру үшін Z- және E-3-алкиламин (1.25) жеке түрлерін қайта қалпына келтіру қажет.
Сонымен қатaр интермедиаттар бөлінбейтін реакциялар реттілігі де жүргізілді: 3-араластырылмаған иминді литийлеу, азаеноляталкилгалогенидпен алкилирлеу және 3-алкирленген иминді NaBH4 қайта қалпына келтіру. Бастапқы қоспа ретінде, (1S)-1-фенилэтиламиннен (1.24) және 1-метил- (1.27) және сәйкесінше (1.28) 1-бензилпиперидин+4-оннан алынған (1.29) және (1.30) белсенді иминдер таңдалды. Нәтижесінде 1.26 қоспалармен бірге 1,3-диараласқан аналогтар (1.34-1.36) қатары алынды.
Негізгі интермедиаталкирленген иминнен түзілетін стереохимияны зерттеу, онда С-3 кезінде, екі Z-(3S)- және Z-(3R)-диастереомерлер түзіле отырып, жаңа стереогендік орталық түзілді, бұрыннан белгілі қосылыс түрінде спектроскопиямен ЯМР13С жүргізілді.
1.2.1 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды кротонды қышқылдың этил эфирі негізінде синтездеу
Промедол синтезінің бастапқы өнімі болып 1,2,5-триметилпиперидин-4-он табылатындығандықтан, ғалымдар бар күшін оны алудың оңай және қол жетімді әдісін іздестіруге бағытталды. Академик И.Н. Назаров қызметкерлермен бірге 1,2,5-триметил-пиперидин-4-он алудың тәсілін ойлап тапты, ол жоғары температура мен қысым кезінде метиламиннің сулы-метанолды ортасы мен метоксикетонның қоспасындағы тұтастануы арқылы алынды. Нәтижесінде 1,2,5-триметилпиперидин-4-он 45 % (бастапқы метоксикетондарға есептеу арқылы) немесе 24 % шығу кезінде алынады - бастапқы диметилвинилэтинилкарбинолға. Метоксикетондар қоспасы күкіртқышқыл сынапты қоса отырып, винилизопропенилацетиленді (ВИА) гидратациялау арқылы алынады [55]. Бұл тәсілдің бірнеше айтарлықтай кемшіліктері де бар, ол кемшілікке бірінші кезекте жататыны: винилизопропенилацетиленді гидратациялау кезеңінде жоғары уытты сынап катализаторын қолдану; жарылыс қауіпті және жеңіл полимерленетін диметилвинилацетиленил-карбинол және винилизопропенилацетиленді пайдалану; мақсатты өнімнің төменгі деңгейдегі шығысы; технологиялық процесстердің жоғары энергия сыйымдылығы және ұзақтығы.
Сонымен қатар, Арменияда диметилвинилэтинилкарбинолды ірі тоннажды өндіруді тоқтатуға байланысты, карбинолды пайдаланбай-ақ алынатын промедольды пиперидонды алудың жаңа тәсілін әзірлеу мәселесі өзекті болып тұрды.
Академик К.Д.Пралиев қызметкерлермен бірлесе отырып, метилметакрилат және метилкротонат негізінде аминодикарбонды қышқылдың метил эфирінің тұтастануы арқылы [56] Дикман бойынша аминодиэфирдің күрделі эфирлі конденсациясының реакциясын қолдана отырып, 1,2,5-триметилпиперидин-4-онды (1.39) синтездеу әдісі әзірленді.
Кротонды қышқылдың метил эфирі авторлармен 67 % шығыспен күкірт қышқылын қaтыстыра отырып қымбат кротонды қышқылды метил спиртімен этирификациялау арқылы алынды. Бастапқы аминоэфир (1.37) жақсы шығыспен (73 %) бөлме температурасында, метанольды ерітіндіде метиламинді метилметакрилатпен конденсациялау жолымен синтезделген. Бөлме температурасында аминоэфирдің (1.37) кротонды қышқылдың метилэфирімен өзара әрекеттесуі кезінде 15 тәулік ішінде 65,6 % шығыспен айдалған өнімге есептеле отырып диэфир алынады.
Диэфир конденсациясы конденсациялаушы агенттерді қатыстыра, одан әрі көпіре және декарбоксилирлене отырып, дәстүрлі Дикман әдісі арқылы жүзеге асырылды.
Диэфирді алу кезеңінде(1.38) 1,2,5-триметилпиперидин-4-онды (1.39) алу кезіндегі тар жер болып табылатыны кротонды қышқылдың метил эфирінің синтезі және аминоэфирдің (1.37, 1.38) синтезделу сатысының ұзақтығы (15 тәулік) болып табылады.
Осыған байланысты, бірнеше мәселелерді шешу қажет болды: кротонды қышқылды алу тәсілін жеңілдету немесе кротонды қышқылды пайдалануды қажет етпейтін этилкротонатты синтездеу әдісін әзірлеу; аминді метилметакрилатқа нуклеофильді қосылудың сатысын жетілдіру және N-метиламинопропанды қышқыл эфирінің этилкротонатқа қосылуы сатысын жетілдіру.
Кротон қышқылын күкірт қышқылын немесе п-толуолсульфоқышқылын қатыстыра отырып этил спиртімен этерификациялау арқылы кротон қышқылының этил эфирін алу тәсілі белгілі. Бұл әдісті қолдану кротон қышқылының қымбаттығына және аталған технологияның энергия сыйымдылығы жоғары болуына байланысты шектеулі.
ҚазҰУ-дың органикалық химия және ТҚХ кафедрасында [57] оны гидрокси-топтардың келесі дегидратациялаумен және этоксильді топтаулардың сілтілі металлдардың гидридтарымен қалпына келтіретін ацетосіркелі эфирдан кротон қышқылын (1.41) синтездеудің жаңа сызбасы әзірленді. Дегидратациялаушы агенттер ретінде йод және п-толуолсульфоқышқылы қолданылды. Йод қатыстырылған жағдайда гироксимайлы қышқылды этил эфирінің дегитратациясы (оксиэфир) (1.40) аз ғана шығыспен (шамамен 30-
40 %) өтеді, бұл қышқылдандырушы-қайта қалпына келуші реакцияның орын алуы мүмкіндігімен байланысты.
Бензол ортада Дина-Старк торын қолданбай п-толуолсульфоқышқылды дегидраттаушы құрал ретінде пайдалану кротон қышқылдың (этилкротонат) (1.42) этил эфирін және кротонды қышқыл (1.41) қоспасының пайда болуына әкеп соқтырады. Реакция барысында ерекшеленетін су және органикалық қышқылдың болуы этилкротонаттың кейбір бөліктерінің гидролизденуіне алып келеді. Осыған орай, біз, кротонды қышқылды (1.41) оксиэфирден (1.40) бір сатыға мақсатты түрде синтездеуді жүргіздік. Дегидратация және гидролиз реакциясының жылдамдығын арттыру үшін еріткіш ретінде қатты қайнағыш толуол пайдаланылды. Осы арада реакцияның созылуы айтарлықтай қысқарады (4-6 сағат). Толуолды айырып алғаннан кейін және май насосының вакуумында ағызғаннан кейін реакция өнімі 73 % шығыспен, Т.б. 70-72 оС-пен түссіз кристалл өнім түрінде бөлінді (көпшілік құрамы транс-формалар). Физикалық-химиялық констант бойынша және ИҚ-спектрлeр деректері негізінде алынған өнім кротонды қышқыл ретінде сәйкестендірілді.
Осылайша, ҚазҰУ органикалық химия және ТҚХ кафедрасы қызметкерлері өнеркәсіптік қолжетімді ацетосіркелі қышқылдың этил эфирінен кротон қышқылын алудың жаңа тәсілін ойлап тапты.
Кротон қышқылы және этилкротонаттың синтезінде аралық өнім ретінде -гидроксимайлы қышқылдың этил эфирі түзіледі.
Өнеркәсіпте этилкротонат (1.42) ацетосірке эфирін еріткішсіз, 125-130 оС автоклавта, 110 атм. қысым кезінде, никельскелетті катализатор [58] қатыстыра отырып, гидрирлеу жолымен алынады. Осы арада түзілетін -гидроксимайлы қышқылдың этил эфирі сірке ангидридпен дегидратирленеді. Этилкротонат шығысы (1.42) ацетосірке эфиріне есептегенде теоретикалықтан 43 % құрайды. Аталған әдістің кемшіліктері: процестің жарылғыш қауіптілігінен жұмыстың ерекше тәртібін қолдану, пирофорлық катализаторды қолдану.
Никель-скелетті катализатордың сынапты қосуымен каталиттік гидрлеу сатысын болдырмайтын, кротон қышқылының этил эфирін алу үшін, процесті жеңілдету және синтездің энергия сыйымдылығын төмендету үшін біз, ацетосірке эфирдің натрий боргидридімен қайта қалпына келтіру тәсілі әзірленді. Біз ұсынған тәсілдің жаңашылдығы β-гидроксимайлы қышқылдың этил эфирін алу кезінде қалпына келтіруші агент ретінде өнеркәсіптік қол жетімді, гидрид-ионның синтетикалық баламасы болып табылатын, натрий боргидридін [59] пайдалануда болып табылады. Натрий боргидридін өнеркәсіптік көлемде алудың мәселесі шешілгеннен кейін, жоғары тұрақтылық пен селективтілік салдары бұл кешендік гидрид қалпына келтірушіен көп қатынаста қолaйлы болып шықты. Оның негізгі ерекшелігі су мен суыққа ол өте баяу әрекеттеседі және сондықтан сулы және сулы-спирттік ортада қалпына келтіру кезінде қолданылуы мүмкін. Сонымен қатар бастапқы әрекеттенуші компонент арақатынасы еріткіш табиғаты ретінде мұндай параметрлерді түрлендіру нәтижесінде, біз, іздестіріп отырған оксиэфирді (1.40) сандық шығуымен табуға мүмкіндік беретін, синтездеудің тиімді шартын ойлап таптық.
Сутегінің α-қалпындағы қозғалмалы атомның α-күйдегі құрамында болатын ацетосірке эфирі кетон және еноль формалардың таутомер қоспасы түрінде болады. Кето-енолды теңдік көпшілік жағдайда еріткіштің табиғатына байланысты болады. Табиғаты бойынша түрлі еріткіштерді пайдалану екі таутомердің арақатынасын түрлендіріп отыруға мүмкіндік береді және еріткіш ретінде изопропил спиртінің еріткіші мен суды пайдалану кетоноготаутомер құрамын 98 %-ға дейін жеткізуге мүмкіндік берді, бұл β-гидроксимайлы қышқылдың этил эфирінің (1.40) шығысына айтарлықтай әсерін тигізді.
Натрий боргидриді қалдығын пайдалану корбинол және этоксил топтарының қайта қалпына келуіне әкелетіндігі анықталды [60]. Селективті қайта қалпына келу үшін қалпына келтірушінің гидридті баламасын пайдалану қажет. Реагенттерді араластыру тәртібі де аз рөл атқармайды. Нормадан ауытқыған қалпына келуден аулақ болу үшін, реакцияны төмендетілген температурада және реагенттерді араластыруды кері тәртіпте, яғни натрий боргидриді ацетосірке эфирге қосу арқылы жүргізу қажет. Ацетосірке эфирді натрий боргидридімен қалпына келтірудің тиімді шарттары әзірленді. Процесті су немесе сулы-спиртті ортада, төменгі температурада, одан әрі реакциялық қоспаны сулы аммиакпен тазалай отырып жүргізу қажет. Пайда болған оксиэфир натрий хлоридінің су ерітіндісінен майланады және сумен қосылмайтын органикалық қоспамен сығындыланады. β-гидроксимайлы қышқылдың этил эфирін дегидратациялау натрий ацетатының сынапты қоса отырып пайда болған сірке қышқылын біруақытта айдаймен сірке ангидридімен жүргізілді.
Натрий боргидриді ацетосірке эфирмен сатылап әрекеттеседі. Ацетосірке эфирдің арақатынасын пайдалану кезінде: натрий боргидриді [4:1] тең, тетраэтаксиборат түзілуі сандық шығыспен бірдей жүреді. Тетраэтоксиборат одан әрі қышқыл ортада гидролирленеді. Кротон қышқылының этил эфирін алудың біз әзірлеген тәсілі натрий боргидридінің бөлме температурасында қалпына келтіру процессін жүзеге асыруға мүмкіндік береді, бұл өндіріс процессін арзандатады және энергия сыйымдылығын азайтады. Сонымен қатар су-тұз қалдықтары қоршаған ортаны ластамайды.
Осылайша кафедра қызметкерлері [59] әрекет спектрі кең емдік препараттар компоненті болып табылатын және полимер материалдардың биологиялық белсенді қасиеттерімен синтезде мономерлермен кротон қышқылы мен этилкротонатты синтездеудің тиімді тәсілдерін жасап шығарды.
Бұдан әрі метакрил қышқылының метил эфирлі метиламиннің және кротон қышқылдың этил эфирлі метиламиннің, түзілген аминодиэфирдің (1.38) одан әрі уақытта тұтастана отырып және мақсатты 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он (1.39) [61] бөліне отырып, кезең-кезеңмен химиялық айналуы жүзеге асырылды.
1,2,5-үшметилпиперидин-4-он (1.39) алу бойынша ұсынылған [61]әдістің [56] суреттелген әдіспен салыстырғанда келесі бір басымдығы, аминнің белсенділендірілген екі жақты байланысқа қосылу процесін 2 және 3 сатысында жеделдету. Аминнің метилметакрилатқа қосылу реакциясының ұзақтығын қысқарту үшін қышқыл сипаттағы катализаторлар пайдаланылды, оның ішінде аммония хлориді, себебі, электронның потенциалды доноры болып табылатын, қышқыл катализатор реакциясында қолдану айтарлықтай жылдамдатады және реакцияның ұзақтығын қысқартуға және мақсатты аминоэфирінің шығуын арттыруға мүмкіндік береді.
Авторлармен [56] сандық шығысы бар этилкротонат метиламинді қосатыны анықталды, бірақ түзілген аминоэфир одан әрі қарай метилметакрилаттың молекуласына қосылмайды, осыған байланысты мұндай сызба 1,2,5-триметилпиперидин-4-он синтезіне қолдануға жарамсыз екенін анықталды.
ҚазҰУ органикалық химия және ТҚХ кафедрасында әзірленген 1,2,5-триметилпиперидин-4-он алу тәсілі жаңа әдіс болып табылады, ол (метил) этилкротонат синтезінде кротон қышқылын синтон ретінде пайдалануды болдырмайтын сызбамен промедол емдік препаратын алуға мүмкіндік береді және де бұл 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он өндіру технологиясын айтарлықтай арзандатады.
Дегенмен бұл тәсілдің белгілі бір кемшіліктері де жоқ емес. Оған жататыны қымбат сірке ангидридтің қолданылуын жатқызуға болады, ол қазіргі таңда прекурсорға [62] жататын болғандықтан, оны зертханалық тәжірибеде және өнеркәсіптік көлемде пайдалану қиын.
1.2.2 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды енаминдиэфир негізінде синтездеу
Промедолды пиперидон алу тәсілінің алдыңғы тарауда суреттелген кемшіліктерін талдай келе, Әл-Фараби атындағы ҚазҰУ-дың органикалық химия кафедрасының қызметкерлері алғаш рет β-аминопропан қышқылының күрделі эфирінің ацетосірке эфирмен реакциясын ескере отырып, 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды қалыптастырудың жаңа тәсілі әзірледі.
Әзірленген жаңа тәсіл 2-ші жағдайда құрамында метил тобы бар, акрилаттар мен аминдардың табиғатына байланысты 1,5,6-жағдайларда түрлі орнын басушылары бар γ-пиперидон алуға мүмкіндік береді.
Әзірленген тәсілге метакрил қышқылының метилды (алкил) эфирінің метиламиннің қаныққан спирттік қоспасымен өзара әрекеттесуі де енеді. Алынған метилді (алкил) эфир (2-метил-2-карбэтокси-этил) метиламин ацетосірке эфирге қосылады. Металлдардың кешендік гидридтері бар шексіз диэфирдің жасайтын бұдан әрі қайта қалпына келтіру N-метил-(1-метил-2-карбэтоксиэтил)- (2-метил-2-карбоалкоксиэтил) аминге (диэфир) әкеп соқтырады. Алифаттық спирт реакциясы процесінде бір уақытта айдаумен ерекшеленетін техникалық натрий алкоголяттың қатысуымен қалпына келген диэфирді тұтастандыру мақсатты өнімге алып келеді.
2-метилпиперидин-4-ондарды алудың жаңа тәсілі 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он арқылы өңделген, себебі дәл осы пиперидон өнеркәсіпте промедолдың анальгетикалық құралын синтездеу үшін қолданылады.
γ-пиперидонды қалыптастырудың сызбасын жалпы тұрғыда төмендегідей жасауға болады:
Алдыңғымен салыстырғанда, аталған тәсілді қолдану келесіге мүмкіндік береді: 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды синтездеу сызбасын бір сатыға қысқартуға; этилкротонатты қолдануды болдырмауға; полимерленуге бейім этилкротонат айдау кезінде энергия сыйымдылық процессін қысқартуға. Процесс ... жалғасы
Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
Әл-Фараби атындағы Қазақ ұлттық университеті
Қорғауға жіберілді
Органикалық заттар, табиғи қосылыстар және полимерлер химиясы мен технологиясы кафедрасының меңгерушісі,
х.ғ.д., профессор _________ Г.А. Мун ___ ________ 20__ ж.
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫСЫ
Тақырыбы: 1-АЛЛИЛ-2,5-ДИМЕТИЛПИПЕРИДОЛ-4-ТІ Ң ФЕРМЕНТАТИВТІ ЭТЕРИФИКАЦИЯСЫ
5В060600 - Химия мамандығы бойынша
Орындаған
Т. Болатқызы
Ғылыми жетекші
х.ғ.д., доцент
М.Ж. Турмуханова
Норма бақылаушы
х.ғ.к., аға оқытушы
Г.Ж. Қайралапова
Алматы, 2015
РЕФЕРАТ
Жұмыс көлемі туралы мағлұмат: дипломдық жұмыс 65 беттен, 9 суреттен, 3 кестеден, 1 сызбанұсқадан және 74 пайдаланылған әдебиет көздерінен тұрады.
Жұмыстың мазмұнын сипаттайтын кілт сөздер тізімі: аллиламин, метилметакрилат, γ-пиперидон, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4, липаза, 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4, (α-метил-β-карбэтоксиэтил)-[β-метил -β-карбметоксиэтил]аллиламин, биоферментативті катализ.
Жұмыстың мақсаты: жансыздандыратын препарат Рихлокаинды синтездеудеудің жаңа экологиялық таза биокатализ технологиясын жасау және белсенді фармацевтикалық ингредиент энантиомерлі таза күйде алу.
Жұмыстың міндеттері:
* пиперидин спиртін алу технологиясын жасау;
* пиперидин-4-онды натрий бор гидриді қатысында пиперидин спиртіне тотықсыздану мүмкіндігін көрсету;
* 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол рацематын липаза қатысында энантиомерлерге бөлуді жүргізу.
Жұмыста келесі әдістер мен құрылғылар қолданылды: ферментативті синтез; ферментативті бөлу; силикагельдегі жұқа қабатты хроматография (Silufol); ИҚ-спектроскопия; газ-сұйықтық хроматография; масс-спектрометрия.
Алынған нәтижелер және оның тәжірибеде қолданылуы: жұмыс нәтижесінде пиперидин-4-онды натрий боргидриді қатысында пиперидин спиртіне тотықсыздану мүмкіндігі көрсетілді. Осы процестердің оптималды параметрлері анықталды. 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол рацематын липаза қатысында энантиомерлерге бөлу жүргізілді; жансыздандыратын препарат Рихлокаинды синтездеудеудің жаңа экологиялық таза биокатализ технологиясы жасалды және белсенді фармацевтикалық ингредиент энантиомерлі таза күйде алынды. Алынған ингредиент жансыздандырғыш қасиетіне сәйкес фармакологияда дәрілік препарат ретінде қолданылады.
Жарияланымдар: дипломдық жұмыстың зерттеу нәтижелері бойынша 1 тезис студенттер мен жас ғалымдардың әл-Фараби әлемі атты халықаралық конференциясының (Алматы қ., 14-15 сәуір 2015 жыл) баяндама тезистері жинағында (106-бет) жарияланды.
РЕФЕРАТ
Сведения об объеме работы: дипломная работа состоит из 65 страниц, 9 рисунков, 3 таблиц, 1 схемы и 74 литературных источников.
Ключевые слова: аллиламин, метилметакрилат, γ-пиперидон, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4, липаза, 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4, (α-метил-β-карбэтоксиэтил)-[β-метил -β-карбметоксиэтил]аллиламин, биоферментативный катализ.
Цель работы: разработать новую технологию биосинтеза обезболивающего препарата Рихлокаин и получить активный фармацевтический ингредиент в виде чистых соединений.
Задачи работы:
* разработка технологии спирта пиперидина;
* показать возможности восстановление пиперидин-4-она с боргидридом натрия в спирт пиперидин-4-ола;
* разделение рацемата 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ола на энантиомеры в присутствии липазы.
Методы исследования и использованные установки: ферментативный синтез; ферментативное разделение; тонкослойная хроматография в силикагеле (Silufol); ИК-спектроскопия; газо-жидкостная хроматография; масс-спектрометрия.
Полученные результаты и использование их в практике: в результате работы представлен восстановление пиперидин-4-она с боргидридом натрия в спирт пиперидин. Был определен оптимальные параметры этих процессов. Проведен разделение рацемата 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ола на энантиомеры в присутствии липазы; разработан новая технология биосинтеза обезболивающего препарата Рихлокаин и получен активный фармацевтический ингредиент в виде чистых соединений. Полученный ингредиент по своему обезболивающему свойству используется в фармакологии в виде лекарственных препаратов.
Опубликование: в результате исследовании дипломной работы опубликован 1 тезис в сборнике тезисных докладов (г. Алматы, 14-15 апрель 2015 год) в международной конференции мир аль-Фараби студентов и молодых ученых (106-страница).
ABSTRACT
Details on the amount of work: diploma thesis consists of 65 pages, 9 figures, 3 tables, 1 scheme and 74 references.
Keywords: allylamine, methylmethacrylate, γ-piperidone, 1-allyl-2,5-dimethylpiperidin-4, lipase, (1-methyl-2-carbethoxyethene)-(2-me thyl-2-carbmethoxyethyl)allylamine, bio-enzymatic catalysis.
The aim of the work: to develop a new technology of biosynthesis of anastetic drug Rihlokain and obtain active pharmaceutical ingredient in the form of pure compounds.
The tasks of the work:
* development of technology synthesizing of piperidine alcohols.
* show possibilities reducing of piperidine-4-one to piperidine-4-ol presence of sodium borohydride.
* isolation racemate of 1-allyl-2,5-dimethylpiperidine-4-ol presence of lipase to enanthiomers.
Objectives: γ-piperidones, (1-methyl-2-carbethoxyethene)-(2-me thyl-2-carbmethoxyethyl)allyllamine , 1-allyl-2,5-dimethylpiperidine-4-ol , 1-allyl-2,5-dimethylpiperidine-4-on e.
At work used next methods and instruments: asymmetric synthesis, asymmetric isolation, thin layer chromatography; IR-spectroscopy; gas-liquid chromatography; mass spectrometry.
Investigation results and the practical significance of the diploma thesis: at the result of the work showed possibilities reducing of piperidine-4-one presence of sodium borohydride and defined the optimal parameters of this processes. Carry out isolation racemate of 1-allyl-2,5-dimethylpiperidine-4-ol presence of lipase to enanthiomers; developed new ecological clean biocatalyst technology of synthesizing of anesthetic substance Rihlokain and obtained individual active enanthiomers in the form pure compounds. The resulting ingredient in its analgesic properties used in pharmacology as medicaments.
Publishing: at the result of research diploma work published 1 thesis (106 page) at international scientific conference of students and young scientists Farabi alemi (Almaty, Kazakhstan, april 14-15, 2015).
МAЗМҰНЫ
АНЫҚТАМАЛАР МЕН НОРМАТИВТІ СІЛТЕМЕЛЕР
7
БЕЛГІЛЕУЛЕР МЕН ҚЫСҚАРТУЛАР
8
КІРІСПЕ
9
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
11
1
Әдеби шолу
11
1.1
Хиральды дәрілік заттарды жасап шығару - жаңа технологияны дамытудың басым бағыты
11
1.2
γ-пиперидон синтезінің әдістері және стереоизомериясы
12
1.2.1
1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды кротонды қышқылдың этил эфирі негізінде синтездеу
21
1.2.2
1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды енаминдиэфир негізінде синтездеу
26
1.3
Оптикалық белсенді қосылыстар алу әдістеріне шолу
29
1.3.1
Табиғи оптикалық белсенді заттар
29
1.3.2
Рацематты энантиомерлерге бөлу
29
1.4
1,2,5-триметилпиперидол-4 солға айналатын изомерінің синтезі
30
1.4.1
Диастереомерлі тұздар арқылы бөлу
30
1.4.2
Стереобағытты синтез немесе оптикалық изомерлерді липаз көмегімен бөлу
33
2
Тәжірибелік бөлім
36
2.1
Моноэфир синтезі
36
2.2
Қанықпаған диэфир (ҚДЭ) синтезі
36
2.3
Диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
36
2.4
Қаныққан диэфирдің циклизациясы
37
2.5
1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-онды натрий боргидриді
мен тотықсыздандыру
37
2.6
Ферментативті реакциялардың оңтайлысын таңдау
38
2.6.1
Липазаның активтілігін анықтау әдісі
38
2.6.2
Липазаны анықтаудың сандық әдісі
38
2.6.3
Липазаны жұқа қабатты хроматография көмегімен анықтау әдісі
39
2.7
1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олды липаза көмегімен D- және L- изомерлерге бөлу
39
3
Алынған нәтижeлeр жәнe oлaрды тaлдaу
40
3.1
ТБ-1 сатысы. Метилметакрилатқа аллиламиннің нуклеофильді қосылуы
40
3.2
ТБ-2 сатысы. Ацетосірке эфирімен конденсация
47
3.3
ТБ-3 сатысы. Қанықпаған диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
51
3.4
ТБ-4 сатысы. Қаныққан диэфирдің циклизациясы
52
3.5
ТБ-5 сатысы. 1-аллил-2,5-екіметилпиперидин-4-онн ың натрий боргидридімен тотықсыздануы
52
3.6
Липазаның микроорганизмдері-продуценттерін өсіп-өндіру
53
3.6.1
Зерттеу әдістері және материалдары
53
3.6.2
Липаза активтілігінің анализі
55
3.6.2.1
SSF-тегі липаза шығымын зерттеу
55
3.6.2.2
Липаза тұрақтылына pH әсері
56
3.7
ТБ-6 сатысы. 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4-тің бензой қышқылымен липаза қатысындағы этерификациясы
57
ҚОРЫТЫНДЫ
59
ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
60
ҚОСЫМША
АНЫҚТАМАЛАР МЕН НОРМАТИВТІ СІЛТЕМЕЛЕР
Бұл диплoмдық жұмыстa келесідей терминдер сәйкесінше анықтамаларымен қолданылады және төмендегідей стандарттарға сілтемелер пайдаланылған.
Кижнер - Вольф бoйынша тотықсыздaну - кетотопты гидразин және күшті негіз көмегімен тoлық тoтықсыздандыру
Алкилдеу - органикалық қосылыс молекуласына алкил топты Н атомын орнын басу арқылы енгізу.
Дикмaн реакциясы - екі негізді қышқылдaрдың эфирлерінің циклді β−кетоэфирлерге молекулаішілік циклденуі.
Мaнних реакциясы - қозғaлғыш сутек атомы бар қосылыстарды (Манних негізі деп атaлатын негізді түзетін) формальдегид және негізінен екіншілік aминдердің әсері арқылы аминометилдеу
ГOСT 2.105-95 Құжаттарды өңдеудің біріңғай жүйесі. Мәтінді құжаттарға жалпы талаптар.
ГOСТ 7.1 СИБИД Құжaттың библиографиялық сипaтталуы. Құрастырудың ережесі және жалпы талаптары. Қысқартылған сөздердің жазбасы
ГОСT 7.1-84 Қолдaнылған материaлдaрға сілтeмелер.
ГОСТ 7.12-93 Ақпaраттар, кітaпхана және бaспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Кітапхана жазбасы.
ГOСT 7.32-2001 Ақпараттар, кітапхана және баспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Ғылыми зеттеу жұмысы бойыншa есеп. Дайындaудың құрлымы мен ережесі.
ГOСТ 7.54-88 Ғылыми техникaлық құжаттaрда заттар мен материалдардың қасиеттері туралы сандық мәліметтерді көрсету.
ГОCТ 8.417-81 Өлшем бірлігін қaмтамасыз етудің мемлекттік жүйесі. Физикалық шамалардың бірліктері.
ГOСТ 3885-73 Реактивтер және аса тaза заттар. Үлгіні алу, фасовкa, қаптaу және мaркілеу.
ГОСT 24104-88 Лаборaториялық тaразылaр.
БЕЛГІЛЕУЛЕР МЕН ҚЫСҚАРТУЛАР
ГСХ
- гaзсұйықты хроматография
ИҚ - спектр
- инфрaқызыл спектр
ПМР
- протoнды магнитті резонанс
Т.б.
- балқу температурасы , оС
Т.қ.
- қайнау температурасы, [о]С
ТСХ
- жұқа қабатты хроматография
- химиялық ығысу
м.ү.
- миллион үлес
R
- oрынбасар
Alk
- алкил рaдикал
ТБ
- тәжірибелік бөлім
- зaттың 20 0С темперaтурадағы натрийдің сары
сызығынa қатысты сыну көрсеткіші
қ.ж.
- қaлыпты жағдaй
ыдыр. т.
- ыдырау темперaтурасы
М
- мольл
мМ
- миллимольл
КІРІСПЕ
Жұмыстың жaлпы сипаттамасы. Дипломдық жұмыс кіріспеден, қорытындыдaн және қолдaнылған әдебиеттер тізімінен тұрады. Негізгі бөлімде әдеби шолу, нәтижелерді талдау және тәжірибелік бөлім орналасқан. Әдеби шолу мақсатты өнім синтезінің сатыларына арнaлған. Тәжірибелік бөлімде мақсатты өнімді алуға арнaлған реакциялaрдың әдістемелері келтірілген. Талдауда 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олды синтездеу кезінде алынған аралық өнімдердің нәтижелері; рацематты қоспаны липаза қолдана отырып бөлу келтірілген. Жұмыс жансыздандыратын препарат Рихлокаин биосинтезінің жаңа технологиясын жасауға арналған.
Жұмыстың өзектілігі: қазіргі таңда медицина ғылымының және денсаулық сақтаудың негізгі мәселелері ауруларға қарсы жаңа препараттар шығару болып табылады. Осыны шешу кезінде органикалық химияның және фармакологияның маңызы өте зор. Барлық елдерде органикалық қосылыстардың әр түрлі класстарын қарқынды зерттеу жүргізілуде. Зерттеудің мақсаты жансыздандыратын препарат Рихлокаин синтездеп алу. Бұл қазіргі қолданылып жүрген жансыздандыратын препараттар қазіргі медицина талаптарына өздеріндегі кейбір қосалқы эффектерге байланысты сәйкес келмеуімен түсіндіріледі.
Оргaникалық заттaрдың көптеген кластарының арасындағы жансыздандыратын және басқа фармaкологиялық белсенділікке ие қаныққан азотты гетероциклдар, атап айтқанда пиперидин туындылары болып табылады. Осыған бaйланысты пиперидин-4-онның C-және N- туындылары биологиялық активті заттар және жаңа дәрілік препaраттарды синтездеуде қолдaнылады.
Дипломдық жұмыстың жаңалығы: нуклеoфильді компонент ретінде аллиламин қолданылып, соның негізінде 2,5-диметилпиперидин-4олды бромды (хлорлы) аллилмен алкилдеу сатысынсыз жүргізілген. Солға бұратын антиподты алу үшін биоферментті липаза қатысындағы ферментативті синтездеу реакциясы қолданылған.
Жұмыстың тәжірибелік маңызы. Жансыздандыратын препарат Рихлокаинді синтездеудің жаңа технологиясын жасауда мүмкін болатын қосымша реакцияларды 1 сатыға азайтуға және препараттың эффективтілігін арттыруға мүмкіндік береді.
Ғылыми мәселелердің қазіргі жағдайын бағалау: осы уақытқа дейінгі көптеген мәліметтерге сүйене отырып, стереоизомерлік заттардың биологиялық белсенділігі олардың белсенді фармацевтикалық ингредиенті энантиомерлі таза күйде алынуымен тығыз байланысы бар екендігіне көз жеткізуге болады. Алайда әлі күнге дейін синтетикалық дәрілік препаратар стереоизомерлердің қоспасы түрінде қолданылып жүр, бұндай күйде пайдалану кері әсерге алып келуі мүмкін. Осыған байланысты дәрілік препарат алуда қоладанылатын органикалық қосылыстардың барлық стереоизомерлерінің құрылыс-белсенділік байланысын зерттеу қажеттілігі туындайды. Бұл мәселені шешу үшін молекулалық құрылыс, конфигурация және конформацияларымен қоса белгілі бір кеңістіктік бағытталған заттар алуға мүмкіндік беретін ыңғайлы және эффективті синтездеу жолдары қамтамасыз етілген синтетикалық база қажет.
Жұмыстың мақсаты: жансыздандыратын препарат Рихлокаинды синтездеудеудің жaңа экологиялық таза биокатализ технологиясы жасау және белсенді фармацевтикалық ингредиент энантиомерлі тaза күйде алу.
Жұмыстың міндеттері:
* пиперидин спиртін алу технологиясын жасау;
* пиперидин-4-онды нaтрий боргидриді қaтысында пиперидин спиртіне тотықсыздaну мүмкіндігін көрсету;
* 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол рацематын липаза қатысында энантиомерлерге бөлуді жүргізу;
Зерттеу нысaндары: моно- және диаминоэфир, қаныққан диаминоэфир, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-он, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол, Рихлокаин дәрілік зат.
Зерттеу әдістері: ферментативті синтез; ферментативті бөлу; силикагельдегі жұқа қабатты хроматография (Silufol); ИҚ-спектроскопия; газ-сұйықтық хроматография; масс-спектрометрия.
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
1 Әдеби шолу
1.1 Хиральды дәрілік заттарды жасап шығару - жаңа технологияны дамытудың басым бағыты
Соңғы жылдaры отaндық фармaцевтикалық препараттардың сатылымында пайда болуына байланысты белгілі молекулалардың солға бұратын қасиеті бар стереоизомерлер, оптикалық стереоизомерлер туралы әдебиетте терең қарастырылады.
Хиральдылық табиғатта кездесетін барлық молекулалардың шамамен (23) сәйкес келетін биологиялық жүйелердің фундаментальды қасиеті болып табылады. Биополимерлер ережеге сәйкес хиральды таза заттар, яғни бір түрдегі энантиомерге ие. Сонымен, табиғи белоктардың құрамына солға бұратын амин қышқылдары (L-форма), ал оңға бұратын қанттар (D-изомерлер) құрамына күрделі көмірсулар мен нуклеотидтер (ДНК и РНК мономерлері) кіреді. Тірі ағзадағы барлық маңызды процестерде, жоғары спецификалық ферментативті және иммунды реакцияларда хиральдылық торлы синтез негізінде жатыр. Мысал ретінде торлы рецептор мен лиганданың сәйкес рецептормен байланыса алатын затпен әрекеттесу реакциясын келтіруге болады. Әрбір рецептор лигандамен әрекеттесетін аумағын қоса алғандағы кеңістікті құрылымға ие. Бұл құрылымдар бір біріне кілт - құлып принципіне сәйкес келуі керек.
Дәрілер синтезінде хиральды молекулалардың энантиомерлері көрсететін әртүрлі биологиялық активтілікке байланысты хиральдылыққа аса мән беріледі.
2006 жылы жүргізілген зерттеулер Process Chemistry R&D препараттың 128 молекуласы синтезінде GlaxoSmithKline, AstraZeneca и Pfizer бөлімінде препараттың 69 молекуласы ең болмaғанда бір асимметириялық орталық болатынын көрсетті. 69 препараттың хиральды молекуласының ішінде тек екеуі ғана рацемат түрінде өңделген [1].
1992 жылы дәрі және өнім сапасын бақылауда басқарма жаңа стереоизомерлі препараттарды әзірлеу үшін программалық мәлімдеме жасады. Бұл мәлімдеме бойынша стереоизомерлі препараттардың стереоизомерлерінің үлкен саны әрбір стереоизомердің фармакокинетикалық және фармакодинамикалық қасиеті толықтай көрсетілген жағдайда ғана қабылданады. Рацемикалық препараттар рацемат таңдауы энантиомерлі таза формасына қарсы болған жағдайда айқындалған болып есептеледі..
Рацемикалық препараттарды қолдану барысында әрбір энантиомердің дәрілер арасындағы әсерлесуі кезінде кедергілер туындайды. Мұндай әсерлесу кезінде препараттың энантиомерінің бірі метаболизмге таңдамалы әсер етеді және қосымша жағымсыз эффектілерге алып келеді.
1.2 -Пиперидондардың стереоизомериясы және синтездеу әдістері
γ-пипeридoндаp өзіндік негізгі қoсылыстар және аза(диаза)бицикло[3.3.1] бициклононан, адамантан жүйелері мен физиологиялық және басқа пайдалы қасиеттерге ие табиғи және синтетикалық қосылыстар аналогтарын құрудағы синтондар болып табылады.
Бұл кетопиперидондарды синтездеу әдістері органикалық химияда ең бір көп зерттелінген облыс болып табылады. Бұл қаныққан пиперидин жүйесінің, жекелей алғанда моно- және бициклді -пиперидондар әртүрлі фармацевтикалық, фунгицидтік және инсекцидтік құнды препараттар негізі болып табылатын әртүрлі алкалоидтардың айтарлықтай көпке белгілі фрагменті болып табылады.
Азотыбар гетероциклді қосылыстар химиясы саласының приоритетті бағыттарының бірі практикалық маңызы бар (промедол, рихлокаин, просидол, димедрохин және т.б.) әртүрлі туындылар синтезінде прекурсорлар болатын γ-пиперидондарды алудың жаңа әдістерін өңдеу болып табылады [2].
Кетопиперидин жүйесін түзу әдістері көбінесе әртүрлі ароматикалық және алифатикалық қосылыстардың әртүрлі реагенттердің әсерінен циклизациясына негіздeлген; оларды екі үлкен топқа бөлуге болады:
Молекулаішілік циклдену реакциясы;
* C-N байланысын түзу арқылы жүретін циклдену рeaкциясы;
* C-С байланысын түзу арқылы жүретін циклдену рeaкциясы;
Молекулааралық циклдену реакциясы;
* Аминдердің және аммиактың қатысуы арқылы жүретін екі компенентті циклдену реакциясы;
* Екі компонентті циклдену реакциясының әр түрлі жағдайлары;
* Бірнеше комненттердің қатысуымен өтетін циклдеу реакциясы;
Авторлар [3] 1-метил-2-фенилпиперидин-4-онды екі сатыда изоксазолидин-5-спиро - циклопропан негізінде циклдің ұлғаюы әдісімен синтездеудің таптырмас жолын ұсынды. Бірінші сатыда изоксолидиндегі N-O байланысының хемиселективті каталитикалық тотықсыздануынан тұрады, ал екінші сатыда β-аминоциклопропанол Pd(0) қатысында пиперидин-4-онға айналуы жүреді:
-Пиперидондарды ,-енондардан синтездеу әдістері басқа әдістерге қарағанда кең өріс ала қойған жок, дегенменде бұл әдістің бір артықшылығы бастапқы реагенттердің қол жетімдігі болып табылады.
Ең бірінші Дикман әдісі бойынша молекулаішілік циклдену Ruzicka L. и Fornasir V. ұсынылған [4]. Бұл әдіс ди-(β-карбэтоксиэтил)аминнің металдық натрийдің немесе оның алкоголяты қатысында циклденуіне негізделген:
Шыққан өнімді сабындалу және 20 %-ті тұз қышқылымен декарбоксилдеу жүргізген және норпиперидон-4 айналдырылған, ол кезегінде өздігінен конденсацияға бейм болғандықтан, тез шайырланып кетеді. Нәтижесінде -пиперидон 3,5-дибензилиденпиперидин-4-он гидрохлориді түрінде бөлініп алынған.
-Пиперидондарды синтездеудің ең бір ыңғайлы әдісін S.M. McElvain ұсынған [5]. Бұл әдіс бойынша карбон қышқылдардың аминодиэфирлері мен ди-(-карбэтоксиэтил)метиламиндердің 3-карбэтокси--пиперидонға дейін 57 % шығыммен молекулаішілік циклденуі жүреді. Ди-(-карбэтоксиэтил)амин метиламин мен β-бромпропан қышқылының этил эфирімен [1:2] қатынасында әрекеттесуі нәтижесінде алынады.
S.M. McElvain және оның мен β-бромпропан қышқылының этил эфирімен әр түрлі аминдермен әрекеттестіру арқылы үшіншілік аминдердерді алды. Олар кейіннен Дикман әдісі циклизацияланып 1-алкил- (1-арил-, 1-аралкил)-3-карбэтоксипиперидин-4- ондарды синтездеуде қолданылды [5-8].
Уақыт өте келе David R. Howton McElvain әдісін ары қарай дамытты [9]. Ол аминоэфирлерді екіншілік аминдердің акрилатқа нуклеофильді қосылу реакция арқылы синтездеді. α-орындағы карбметокси топтан құтылу үшін декарбоксилдеу жүргізген.1-Метил-(β-карбометоксиэт ил)-(α-метил-β-карбо-метоксиэтил)-а миннің (1.1) Дикман әдісі бойынша гетеорциклденуі және N-метил-α-карбометокси-α-метилпипер идин-4-онді (1.2) декарбоксилдеу арқылы 1,3-диметилпипери - дин-4-он алынған (1.3):
Жұмыста [10] аталып өткендей амидоэфирлердің (1.4) циклденуі натрий гидриді мен құрғақ бензол суспензиясында азот атмосферасында 4 сағат қыздырғанда 5-карбэтокси-1,3,3-триметил-2-(м,м, п-триметоксифенил) --пипери - до - нға (1.5) алып келеді. Соңғыны декарбоксилдеу жүргізгенденде 1,3,3-триметил-2-(м,м,п-триметоксиф енил)--пиперидон (1.6) алуға мүмкіндік береді.
Екі автордың публикациясында [11,12] -фенил - орынбасқан аминодиэфир метил-(-карбэтоксиэтил)-(-карбэтокс и-(-фенил)аминнің циклденуі жайлы айтылған. Натрий алкоголяты немесе натрий гидриді қатысында құрғақ бензолда қайнатқанда N-метил-5-фенил-3-карбэтокси-4-пипе ридон (78 %) және N-метил-3-фенил--пиперидон (53 %) алынған.
γ-Пиперидон синтезін зерттеуде қазақстандық ғалымдардың да үлесі аз емес. Синтезделіп алынған кейбір туындылары қасиетіне байланысты көп қолданыс тапқан.
Пірәлиев Қ.Д. бастаган ғалымдар пиперидин анальгетиктерді синтездеуде қолданылатын аралық өнімдерді өндірістік қолжетімді реагенттер негізінде алудың жаңа әдістерін енгізген [16].
Өндірістік қолжетімді реагенттер негізінде алынған N-этоксиэтил-пиперидин-4-он (1.8) отандық анальгетик Просидолды алудағы негізгі аралық өнім болып табылады. Метилметакрилат және этилкротонат негізінде аминокарбон қышқылының метил эфирінің (1.9) циклденуі нәтижесінде 1,2,5-триметилпиперидин-4-он (1.10) алынған [17], оны ары қарай өзгеріс ұшырату арқылы жансыздандыратын препарат Промедол синтездеп алуға болады. Кротон қышқылының метил эфирін авторлар 67 % шығыммен кротон қышқылын күкірт қышқылы қатысында метил спиртімен этерификациялау арқылы алған. Бaстапқы аминоэфир бөлме температурасында метанол ерітіндісінде метилакрилатпен метиламинді әрекеттестіру ақылы артарлықтай шығыммен синтездеген. Аминоэфир мен кротон қышқылының метил эфирін бөлме температурасында 15 тәулік бойы әрекеттестіріп 65,5 % шығыммен аминодиэфир (1.9) алынған. Диэфирдің циклденуі (1.9) қарапайым әдіспен конденсирлейтін агент қатысында, ары қарай сабындалу және декарбоксилдеу.
әл-Фараби атындағы ҚазҰУ қызметкерлері 1,2,5-триметил - пиперидин-4-онның (1.10)синтездеудегі бастапқы реагент ретінде кротон қышқылына қарағанда қолжетімдірек этилкратонатты және аминоэфир алу сатысындағы катализатор қолдану арқылы оңайлатылған [18].
γ-Пиперидондардың ішіндегі 2,5-диметилпиперидин-4-он молекуласындағы екіншілік aзот атомы N-орынбасқан туындыларын алуға мүмкіндік береді, осыған байланысты биологиялық активті заттар синтезінде негізгі аралық өнімдердің бірі болып табылады. әл-Фараби атындағы ҚазҰУ органикалық химия және табиғи қосылыстар химиясы кафедрасында 2,5-диметилпиперидин-4-он негізінде N-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олды ң бензой эфирі (Рихлокаин) синтезделген. Рихлокаин қазіргі медицинада қолданылып жүрген Новокаин, Тримекаин және Лидокаиндардан белсенділігі, әсер ету мерзімінің ұзақтығы жағынанда асып түседі.
Осыған байланысты 2,5-диметилпиперидин-4-онды синтездің эффективті жолын табу қазірде де өзекті мәселе болып табылады.
Бұл бағытта қазақстандық ғалымдар таңғаларлық нәтижелерге жетті. Авторлар [19] 1,2,5-триметилпиперидин-4-онды хлоркөмір қышқылының эфирімен диметилдеу нәтижесінде промедолдың N-аналогтарын синтездеуде синтон болатын 2,5-диметилпиперидин-4-он (жалпы шығым 32,5 %) алды. 1,2,5-триметилпиперидин-4-он инертті еріткіште хлоркөмір қышқылының этил эфирімен реакциялық қоспаның қайнау температурасында әрекеттеседі. Түзілген 1-карбэтокси-2,5-диметил-пиперидин- 4-онды қышқылды гидролизге ұшырату арқылы 40,6 % шығыммен 2,5-диметилпиперидин-4-онды алады.
Қазақстандық ғaлымдар ХФЗ Асфарма (Ресей) қызметкерлерімен бірге 2,5-диметилпиперидин-4-онның алу жолын ұсынды. Бұл жұмыста ацетосірке эфир мен аммиактың әрекеттесуі, түзілген β-аминокротон қышқылының этил эфирін никель катализаторында 60-80 атм. қысымда және 35-40 оС температурада гидрлеу, 90-100 оС-та протондонорлы еріткіш ортасында қышқылды катализатор қатысында аминомай қышқылының этил эфирінің метакрил қышқылының метил эфиріне қосылуы және оның ары қарай техникалық натрий метилатының қатысында бір мезгілде реакция барысында түзілген метил және этил спирттерін айдау арқылы циклдеу [20].
Қытайлық ғалымдар [21] Дикман әдісін (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-он (1.11) синтезі кезінде қолданылған. (1-фенилэтил)метиламиннің метилакрилатқа нуклеофильді қосылу нәтижесінде 92 % шығыммен аминоэфир алынған, оның циклденуі (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-онды (1.11) 89,3 % шығыммен алуға алып келеді.
Негіз түрінде тұрақсыз, сондықтан қышқылды оксалат түрінде қолданылатын диацетоаминнің алифатикалық және ароматикалық альдегидтермен спиртті ортада конденсациясы [22-25] арилді орынбасарлары бар -пиперидондарды синтездеудің жаңа мүмкіндіктеріне жол ашты [26-35].
Бөлме температурасында спирт ерітіндісінде 1 н натрий гидроксиді қатысында 1-аминогексан-3-он (1.13) гидрохлориді мен 3-формилиндолдың конденсациясы кезінде 2-(3-индолил)пиперидин-4-он (1.12) алынған.
1-Метиламинопентан-3-он (1.14) гидрохлориді мен 3,4,5-триметокси-бензальдегидтің (1.15) конденсациясының өнімдерінен -пиперидонның (1.16 а, б) С-3 орындағы метил тобы экваториальды орналасқан транс-изомердің басымдылығымен [4:1] қатынасында екі стереоизомерлер бөлініп алынған [37]:
Егер аминокетонды (1.14) үшбромсірке қышқылының тұзы түрінде қолдансақ, онда стереоселективті Манних реакциясын өткізуге болады. Осыған байланысты 1-фенил-3-оксо-4-карбметоксибутилам ин (1.17) үшфторацетаты-ның дихлорметандағы ерітіндісіне бөлме температурасында альдегидтермен әсер еткенде С2 және С6 орындағы орынбасарлар цис-бағытталған 2-орынбасқан-3-карбметокси-6-фенилп иперидин-4-он (1.18) түзіледі, оны декар-боксилдегенде сәйкесінше 2-орынбасқан-6-фенилпиперидин-4-он (1.19) түрленеді [38].
Бұл әдісті екі компрнентті молекулааралық циклизация әдістерінің арасындағы ең маңыздылары ретінде қарастыруға болады. Сонымен бөлме температурасында дихлорметaнда 3 сағат бойы катализатор ретінде үшфторметансульфон қышқылының имиді қатысында 20 %-ды артық мөлшерде 1-фенил-3-(трибутилсилокси)бутадиен -1,3 (1.20) мен бензальанилиннің әрекеттесуі нәтижесінде 85 % шығыммен [4:1] қатынаста диастереомерлер транс- (1.21) и цис-изомердің (1.21) қоспасы алынған [39]. Жеке диастереомерлерді тетрабутиламмоний фторидімен өңдегенде үшбутилсилокси топтардың айырылып, 1,2,6-трифенилпиперидин-4-он (1.43) түзіледі.
Жеке диастереомерлерді тетрабутиламмоний фторидімен өңдегенде үшбутилсилокси топтардың айырылып, 1,2,6-трифенилпиперидин-4-он (1.22) түзіледі.
γ-пиперидондардың конформациялық ерекшеліктері мына жұмыстарда көрсетілген[40,41].
NH және N-орынбасқан 2,5-диметилпиперидин-4-ондар конформациялық анализ бойыншa теориялық екі стереоизомерлі формаларда бола алады: екі метил топтарының диэкваториалды жағдайы бойынша (2е,5е-диметил-пиперидин-4-он, транс-форма) және олардың экваториалды-аксиалды жағдайы (2е,5а-диметил-пиперидин-4-он, транс-форма).
Хассель ережесі және И.Н. Назаров қорытындысы[42] бойынша бұл кетондардың тұрақтырақ формасы метил топтарының диэкваториалды жағдайындағы транс-формасы болып табылады. 2,5-диметилпиперидин-4-онды С5-тегі метил жағдайы бойынша эпимерлерге бөлу транс-форманың тұрақсыздығына байланысты қиын, бірақ екі стереоизомерлердің болуы тәжірибелік жолмен дәлелденген.
И.Н. Назаров қызметкерлерімен 2,5-диметилпиперидин-4-онды спирттегі металдық натрий әсерімен негіз түрінде тотықсыздандырғанда α, β және γ-изомерлер деп аталатын үш жеке изомерлер алды[43].
α-изомер (балқ. т. 96-97С)
β-изомер (балқ. т. 137-138С)
γ-изомер (балқ. т. 86-87С)
δ-изомер (алынбады)
А.Ш. Шарифкановтың қызметкерлерімен жұмысында [44] 2,5-диметилпиперидин-4-он хлоргидратының су-бензолды ерітіндісін натриймен және 2,5-диметилпиперидин-4-онның сулы ерітіндісін натрий боргидридімен тотықсыздандырғанда, реакцияны жеке α-изомері түзілетіндей стереоселективті жүргізуге болатыны туралы мәлімет келтірілген.
2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлерінің бөлінбеген қоспасын сірке ангидридімен өңдегенде екі жеке N-ацетил-2,5-диметилпиперидин-4-онд ар алынды. Изомерлердің бірі кристалл болса, екінші изомер- сұйықтық. Сұйық изомерді вакуумда қыздырғанда оңай кристалл күйге ауысқан. И.Н. Назаров, А.Ш. Шарифканов қызметкерлерімен [45,46] 2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлерінің бөлінбеген қоспасын ацетиленмен конденсациялағанда 2,5-диметил-4-этинилпиперидин-4-олд ың үш жеке стререоизомерлері алынған.
Бұл фактілер 2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлерінің бөлінбеген қоспасында екі стереоизомерлердің болуын көрсетеді.
Авторлар 2,5-диметилпиперидин-4-онның N-орынбасқан туындылары изомерлерінің қоспасынан жеке стереоизомерлерді бөліп алған. Кучеров В.Ф. және Швецов Н.И 1-циклогексил-2,5-диметилпиперидин- 4-онды екі изомерлер түрінде алды- сұйық және кристалл. Сұйық изомерді хлор сутекпен өңдегендекристалға айналған, ал кристалл изомерді алюминий оксиді қатысында қыздырғанда 1-циклогексил-2,5-диметилпиперидин- 4-он стереоизомерлерінің қоспасы түзілген [47] және авторлар кристалл изомерге транс-форма конфигурациясын жазған.
Ш.С. Ахмедова [48,49] 1-пропинил- және 1-(бутин-2-ил)-2,5-диметилпиперидин -4-он изомерлерінің қоспасынан екі жеке изомерлерді бөліп алды: [5:1] қатынастағы кристалл және сұйық. 1-фурфурил-2,5-диметилпиперидин-4-о н [7:1] қатынастағы екі изомерлер бөлініп алынған [50]. Авторлар алынған изомерлерге келесі конфигурацияларды жазды:
транс-изомер
қайн.т. 108-1101 мм.сн.бағ.
=1,5010
R=Fu цис-изомер
қайн.т. 120-1251 мм.сн.бағ.
=1,5080
Н.С. Простaков қызметкерлермен 2,5-диметил-, 1,2,5-триметил- және 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлер қоспасын негіз түрінде спектралды зерттеу жүргізді [51]. Авторлар транс-изомерлер спектрлерін міндетті анализдеді және бұл изомерлердің пиперидин циклінің кресло түріндегі формасымен 1е,2е,5е конфигурацияларын көрсетті.
2,5-диметилпиперидин-4-он изомерлерінің біркелкі қоспасында үлесі
90 % құрайды, ал тұрақсыздау изомерінің цис-формадағы үлесі - 10 %, 1,2,5-триметилпиперидин-4он үшін цис-изомер 13 % құрайды, ал 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-он үшін цис-изомер үлесі 40 % -ға дейін жоғарылайды.
Г.В. Гришина, В.М. Потапов қызметкерлерімен 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он йодметилатын переаминирлеуді зерттеу нәтижесінде N-фенилэтил-2,5-диметилпиперидин-4- он (а, б, в) [52,53] үш стереоизомерлерінің болуын дәлелдеді.
Алынған қоспаны пентанда еріткенде нашар еритін кристалл изомер (в) оңай бөлінеді. ПМР- және ЯМР-13С-спектроскопиясы мәліметтері негізінде (в) стереоизомеріне келесі кеңістіктік құрылыс жазылды:
(а, б, в) стереоизомерлерінің қатынасы [3:2:1] болып табылады. Силуфолда (в) хроматографиялағанда оның оған сәйкес цис-изомерге біртіндеп айналуы байқалады. (а) және (б) изомерлері хромaтографиялық бөлінбеген, себебі олар оңай бір-біріне айналады. ЯМР-13С-спектроскопиясы мәліметтері бойынша бұл изомерлер [3:2] қатынаста болады. Рентгенқұрылысты анализ негізінде (в) диастереомерінің құрылысы анықталды. Сонымен қатар (в) пиперидонның хираль центрлерінің 2R,5S-конфигурациясы анықталды.
[54] мақаласында 3-орынбасқан 4-аминопиперидиндердің хиралды рацематты емес цис- және транс-изомерлерін алудың эффективті стратегиясы көрсетілген. Мұндағы маңызды момент 3-алкилпиперидинді иминдердің Z және E-формаларын тотықсыздандырудың әртүрлі стериялық бағыты болып табылады.
Салыстырмалы тәжірибелер үшін 1,3-диметилпиперидин-4-он (1.23) және (1S)-1-фенилэтиламиннен (1.24) 1.25 имин алынды. Бұрынырақ метанолдағы NaBH4 көмегімен 3-метилиминді асимметриялық тотықсыздандыру кезінде 1,3-диметил-4-[(S)-1-фенилэтил]амин опиперидиннің 1.26 а,б және 1.26 с,д [3:1] қатынастағы екі цис- және транс- диастереомерлік жұп түзілетіндігі анықталды. Цис- және транс-жұптардағы мажорлы изомерлердің (1.26 б және 1.26 д) диастереокүкірттік артық мөлшері (dr) сәйкесінше 62 және 74 % құрады.
1.25 3-метилиминнің қайта қалпына келуінің біркелкі стерео іріктемелілігі оның күрделі изомерлік және бейімделгіштік (конформациондық) құрамына байланысты. ЯМР1Н спектрінің мәліметтері бойынша имин (3S)- бу түрінде және [1:1] арақатынасыдағы (3R)-эпимерлер түрінде түзіледі және әрбір (3S)- және (3R)-эпимерлер үшін [22:75] құрамның Z-E - тепе-теңдігі бар болады, олардың изомеризациясы енаминдік форма арқылы жүзеге асады.
Сондықтан процесстің стерео іріктемелілігін арттыру үшін Z- және E-3-алкиламин (1.25) жеке түрлерін қайта қалпына келтіру қажет.
Сонымен қатaр интермедиаттар бөлінбейтін реакциялар реттілігі де жүргізілді: 3-араластырылмаған иминді литийлеу, азаеноляталкилгалогенидпен алкилирлеу және 3-алкирленген иминді NaBH4 қайта қалпына келтіру. Бастапқы қоспа ретінде, (1S)-1-фенилэтиламиннен (1.24) және 1-метил- (1.27) және сәйкесінше (1.28) 1-бензилпиперидин+4-оннан алынған (1.29) және (1.30) белсенді иминдер таңдалды. Нәтижесінде 1.26 қоспалармен бірге 1,3-диараласқан аналогтар (1.34-1.36) қатары алынды.
Негізгі интермедиаталкирленген иминнен түзілетін стереохимияны зерттеу, онда С-3 кезінде, екі Z-(3S)- және Z-(3R)-диастереомерлер түзіле отырып, жаңа стереогендік орталық түзілді, бұрыннан белгілі қосылыс түрінде спектроскопиямен ЯМР13С жүргізілді.
1.2.1 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды кротонды қышқылдың этил эфирі негізінде синтездеу
Промедол синтезінің бастапқы өнімі болып 1,2,5-триметилпиперидин-4-он табылатындығандықтан, ғалымдар бар күшін оны алудың оңай және қол жетімді әдісін іздестіруге бағытталды. Академик И.Н. Назаров қызметкерлермен бірге 1,2,5-триметил-пиперидин-4-он алудың тәсілін ойлап тапты, ол жоғары температура мен қысым кезінде метиламиннің сулы-метанолды ортасы мен метоксикетонның қоспасындағы тұтастануы арқылы алынды. Нәтижесінде 1,2,5-триметилпиперидин-4-он 45 % (бастапқы метоксикетондарға есептеу арқылы) немесе 24 % шығу кезінде алынады - бастапқы диметилвинилэтинилкарбинолға. Метоксикетондар қоспасы күкіртқышқыл сынапты қоса отырып, винилизопропенилацетиленді (ВИА) гидратациялау арқылы алынады [55]. Бұл тәсілдің бірнеше айтарлықтай кемшіліктері де бар, ол кемшілікке бірінші кезекте жататыны: винилизопропенилацетиленді гидратациялау кезеңінде жоғары уытты сынап катализаторын қолдану; жарылыс қауіпті және жеңіл полимерленетін диметилвинилацетиленил-карбинол және винилизопропенилацетиленді пайдалану; мақсатты өнімнің төменгі деңгейдегі шығысы; технологиялық процесстердің жоғары энергия сыйымдылығы және ұзақтығы.
Сонымен қатар, Арменияда диметилвинилэтинилкарбинолды ірі тоннажды өндіруді тоқтатуға байланысты, карбинолды пайдаланбай-ақ алынатын промедольды пиперидонды алудың жаңа тәсілін әзірлеу мәселесі өзекті болып тұрды.
Академик К.Д.Пралиев қызметкерлермен бірлесе отырып, метилметакрилат және метилкротонат негізінде аминодикарбонды қышқылдың метил эфирінің тұтастануы арқылы [56] Дикман бойынша аминодиэфирдің күрделі эфирлі конденсациясының реакциясын қолдана отырып, 1,2,5-триметилпиперидин-4-онды (1.39) синтездеу әдісі әзірленді.
Кротонды қышқылдың метил эфирі авторлармен 67 % шығыспен күкірт қышқылын қaтыстыра отырып қымбат кротонды қышқылды метил спиртімен этирификациялау арқылы алынды. Бастапқы аминоэфир (1.37) жақсы шығыспен (73 %) бөлме температурасында, метанольды ерітіндіде метиламинді метилметакрилатпен конденсациялау жолымен синтезделген. Бөлме температурасында аминоэфирдің (1.37) кротонды қышқылдың метилэфирімен өзара әрекеттесуі кезінде 15 тәулік ішінде 65,6 % шығыспен айдалған өнімге есептеле отырып диэфир алынады.
Диэфир конденсациясы конденсациялаушы агенттерді қатыстыра, одан әрі көпіре және декарбоксилирлене отырып, дәстүрлі Дикман әдісі арқылы жүзеге асырылды.
Диэфирді алу кезеңінде(1.38) 1,2,5-триметилпиперидин-4-онды (1.39) алу кезіндегі тар жер болып табылатыны кротонды қышқылдың метил эфирінің синтезі және аминоэфирдің (1.37, 1.38) синтезделу сатысының ұзақтығы (15 тәулік) болып табылады.
Осыған байланысты, бірнеше мәселелерді шешу қажет болды: кротонды қышқылды алу тәсілін жеңілдету немесе кротонды қышқылды пайдалануды қажет етпейтін этилкротонатты синтездеу әдісін әзірлеу; аминді метилметакрилатқа нуклеофильді қосылудың сатысын жетілдіру және N-метиламинопропанды қышқыл эфирінің этилкротонатқа қосылуы сатысын жетілдіру.
Кротон қышқылын күкірт қышқылын немесе п-толуолсульфоқышқылын қатыстыра отырып этил спиртімен этерификациялау арқылы кротон қышқылының этил эфирін алу тәсілі белгілі. Бұл әдісті қолдану кротон қышқылының қымбаттығына және аталған технологияның энергия сыйымдылығы жоғары болуына байланысты шектеулі.
ҚазҰУ-дың органикалық химия және ТҚХ кафедрасында [57] оны гидрокси-топтардың келесі дегидратациялаумен және этоксильді топтаулардың сілтілі металлдардың гидридтарымен қалпына келтіретін ацетосіркелі эфирдан кротон қышқылын (1.41) синтездеудің жаңа сызбасы әзірленді. Дегидратациялаушы агенттер ретінде йод және п-толуолсульфоқышқылы қолданылды. Йод қатыстырылған жағдайда гироксимайлы қышқылды этил эфирінің дегитратациясы (оксиэфир) (1.40) аз ғана шығыспен (шамамен 30-
40 %) өтеді, бұл қышқылдандырушы-қайта қалпына келуші реакцияның орын алуы мүмкіндігімен байланысты.
Бензол ортада Дина-Старк торын қолданбай п-толуолсульфоқышқылды дегидраттаушы құрал ретінде пайдалану кротон қышқылдың (этилкротонат) (1.42) этил эфирін және кротонды қышқыл (1.41) қоспасының пайда болуына әкеп соқтырады. Реакция барысында ерекшеленетін су және органикалық қышқылдың болуы этилкротонаттың кейбір бөліктерінің гидролизденуіне алып келеді. Осыған орай, біз, кротонды қышқылды (1.41) оксиэфирден (1.40) бір сатыға мақсатты түрде синтездеуді жүргіздік. Дегидратация және гидролиз реакциясының жылдамдығын арттыру үшін еріткіш ретінде қатты қайнағыш толуол пайдаланылды. Осы арада реакцияның созылуы айтарлықтай қысқарады (4-6 сағат). Толуолды айырып алғаннан кейін және май насосының вакуумында ағызғаннан кейін реакция өнімі 73 % шығыспен, Т.б. 70-72 оС-пен түссіз кристалл өнім түрінде бөлінді (көпшілік құрамы транс-формалар). Физикалық-химиялық констант бойынша және ИҚ-спектрлeр деректері негізінде алынған өнім кротонды қышқыл ретінде сәйкестендірілді.
Осылайша, ҚазҰУ органикалық химия және ТҚХ кафедрасы қызметкерлері өнеркәсіптік қолжетімді ацетосіркелі қышқылдың этил эфирінен кротон қышқылын алудың жаңа тәсілін ойлап тапты.
Кротон қышқылы және этилкротонаттың синтезінде аралық өнім ретінде -гидроксимайлы қышқылдың этил эфирі түзіледі.
Өнеркәсіпте этилкротонат (1.42) ацетосірке эфирін еріткішсіз, 125-130 оС автоклавта, 110 атм. қысым кезінде, никельскелетті катализатор [58] қатыстыра отырып, гидрирлеу жолымен алынады. Осы арада түзілетін -гидроксимайлы қышқылдың этил эфирі сірке ангидридпен дегидратирленеді. Этилкротонат шығысы (1.42) ацетосірке эфиріне есептегенде теоретикалықтан 43 % құрайды. Аталған әдістің кемшіліктері: процестің жарылғыш қауіптілігінен жұмыстың ерекше тәртібін қолдану, пирофорлық катализаторды қолдану.
Никель-скелетті катализатордың сынапты қосуымен каталиттік гидрлеу сатысын болдырмайтын, кротон қышқылының этил эфирін алу үшін, процесті жеңілдету және синтездің энергия сыйымдылығын төмендету үшін біз, ацетосірке эфирдің натрий боргидридімен қайта қалпына келтіру тәсілі әзірленді. Біз ұсынған тәсілдің жаңашылдығы β-гидроксимайлы қышқылдың этил эфирін алу кезінде қалпына келтіруші агент ретінде өнеркәсіптік қол жетімді, гидрид-ионның синтетикалық баламасы болып табылатын, натрий боргидридін [59] пайдалануда болып табылады. Натрий боргидридін өнеркәсіптік көлемде алудың мәселесі шешілгеннен кейін, жоғары тұрақтылық пен селективтілік салдары бұл кешендік гидрид қалпына келтірушіен көп қатынаста қолaйлы болып шықты. Оның негізгі ерекшелігі су мен суыққа ол өте баяу әрекеттеседі және сондықтан сулы және сулы-спирттік ортада қалпына келтіру кезінде қолданылуы мүмкін. Сонымен қатар бастапқы әрекеттенуші компонент арақатынасы еріткіш табиғаты ретінде мұндай параметрлерді түрлендіру нәтижесінде, біз, іздестіріп отырған оксиэфирді (1.40) сандық шығуымен табуға мүмкіндік беретін, синтездеудің тиімді шартын ойлап таптық.
Сутегінің α-қалпындағы қозғалмалы атомның α-күйдегі құрамында болатын ацетосірке эфирі кетон және еноль формалардың таутомер қоспасы түрінде болады. Кето-енолды теңдік көпшілік жағдайда еріткіштің табиғатына байланысты болады. Табиғаты бойынша түрлі еріткіштерді пайдалану екі таутомердің арақатынасын түрлендіріп отыруға мүмкіндік береді және еріткіш ретінде изопропил спиртінің еріткіші мен суды пайдалану кетоноготаутомер құрамын 98 %-ға дейін жеткізуге мүмкіндік берді, бұл β-гидроксимайлы қышқылдың этил эфирінің (1.40) шығысына айтарлықтай әсерін тигізді.
Натрий боргидриді қалдығын пайдалану корбинол және этоксил топтарының қайта қалпына келуіне әкелетіндігі анықталды [60]. Селективті қайта қалпына келу үшін қалпына келтірушінің гидридті баламасын пайдалану қажет. Реагенттерді араластыру тәртібі де аз рөл атқармайды. Нормадан ауытқыған қалпына келуден аулақ болу үшін, реакцияны төмендетілген температурада және реагенттерді араластыруды кері тәртіпте, яғни натрий боргидриді ацетосірке эфирге қосу арқылы жүргізу қажет. Ацетосірке эфирді натрий боргидридімен қалпына келтірудің тиімді шарттары әзірленді. Процесті су немесе сулы-спиртті ортада, төменгі температурада, одан әрі реакциялық қоспаны сулы аммиакпен тазалай отырып жүргізу қажет. Пайда болған оксиэфир натрий хлоридінің су ерітіндісінен майланады және сумен қосылмайтын органикалық қоспамен сығындыланады. β-гидроксимайлы қышқылдың этил эфирін дегидратациялау натрий ацетатының сынапты қоса отырып пайда болған сірке қышқылын біруақытта айдаймен сірке ангидридімен жүргізілді.
Натрий боргидриді ацетосірке эфирмен сатылап әрекеттеседі. Ацетосірке эфирдің арақатынасын пайдалану кезінде: натрий боргидриді [4:1] тең, тетраэтаксиборат түзілуі сандық шығыспен бірдей жүреді. Тетраэтоксиборат одан әрі қышқыл ортада гидролирленеді. Кротон қышқылының этил эфирін алудың біз әзірлеген тәсілі натрий боргидридінің бөлме температурасында қалпына келтіру процессін жүзеге асыруға мүмкіндік береді, бұл өндіріс процессін арзандатады және энергия сыйымдылығын азайтады. Сонымен қатар су-тұз қалдықтары қоршаған ортаны ластамайды.
Осылайша кафедра қызметкерлері [59] әрекет спектрі кең емдік препараттар компоненті болып табылатын және полимер материалдардың биологиялық белсенді қасиеттерімен синтезде мономерлермен кротон қышқылы мен этилкротонатты синтездеудің тиімді тәсілдерін жасап шығарды.
Бұдан әрі метакрил қышқылының метил эфирлі метиламиннің және кротон қышқылдың этил эфирлі метиламиннің, түзілген аминодиэфирдің (1.38) одан әрі уақытта тұтастана отырып және мақсатты 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он (1.39) [61] бөліне отырып, кезең-кезеңмен химиялық айналуы жүзеге асырылды.
1,2,5-үшметилпиперидин-4-он (1.39) алу бойынша ұсынылған [61]әдістің [56] суреттелген әдіспен салыстырғанда келесі бір басымдығы, аминнің белсенділендірілген екі жақты байланысқа қосылу процесін 2 және 3 сатысында жеделдету. Аминнің метилметакрилатқа қосылу реакциясының ұзақтығын қысқарту үшін қышқыл сипаттағы катализаторлар пайдаланылды, оның ішінде аммония хлориді, себебі, электронның потенциалды доноры болып табылатын, қышқыл катализатор реакциясында қолдану айтарлықтай жылдамдатады және реакцияның ұзақтығын қысқартуға және мақсатты аминоэфирінің шығуын арттыруға мүмкіндік береді.
Авторлармен [56] сандық шығысы бар этилкротонат метиламинді қосатыны анықталды, бірақ түзілген аминоэфир одан әрі қарай метилметакрилаттың молекуласына қосылмайды, осыған байланысты мұндай сызба 1,2,5-триметилпиперидин-4-он синтезіне қолдануға жарамсыз екенін анықталды.
ҚазҰУ органикалық химия және ТҚХ кафедрасында әзірленген 1,2,5-триметилпиперидин-4-он алу тәсілі жаңа әдіс болып табылады, ол (метил) этилкротонат синтезінде кротон қышқылын синтон ретінде пайдалануды болдырмайтын сызбамен промедол емдік препаратын алуға мүмкіндік береді және де бұл 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он өндіру технологиясын айтарлықтай арзандатады.
Дегенмен бұл тәсілдің белгілі бір кемшіліктері де жоқ емес. Оған жататыны қымбат сірке ангидридтің қолданылуын жатқызуға болады, ол қазіргі таңда прекурсорға [62] жататын болғандықтан, оны зертханалық тәжірибеде және өнеркәсіптік көлемде пайдалану қиын.
1.2.2 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды енаминдиэфир негізінде синтездеу
Промедолды пиперидон алу тәсілінің алдыңғы тарауда суреттелген кемшіліктерін талдай келе, Әл-Фараби атындағы ҚазҰУ-дың органикалық химия кафедрасының қызметкерлері алғаш рет β-аминопропан қышқылының күрделі эфирінің ацетосірке эфирмен реакциясын ескере отырып, 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды қалыптастырудың жаңа тәсілі әзірледі.
Әзірленген жаңа тәсіл 2-ші жағдайда құрамында метил тобы бар, акрилаттар мен аминдардың табиғатына байланысты 1,5,6-жағдайларда түрлі орнын басушылары бар γ-пиперидон алуға мүмкіндік береді.
Әзірленген тәсілге метакрил қышқылының метилды (алкил) эфирінің метиламиннің қаныққан спирттік қоспасымен өзара әрекеттесуі де енеді. Алынған метилді (алкил) эфир (2-метил-2-карбэтокси-этил) метиламин ацетосірке эфирге қосылады. Металлдардың кешендік гидридтері бар шексіз диэфирдің жасайтын бұдан әрі қайта қалпына келтіру N-метил-(1-метил-2-карбэтоксиэтил)- (2-метил-2-карбоалкоксиэтил) аминге (диэфир) әкеп соқтырады. Алифаттық спирт реакциясы процесінде бір уақытта айдаумен ерекшеленетін техникалық натрий алкоголяттың қатысуымен қалпына келген диэфирді тұтастандыру мақсатты өнімге алып келеді.
2-метилпиперидин-4-ондарды алудың жаңа тәсілі 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он арқылы өңделген, себебі дәл осы пиперидон өнеркәсіпте промедолдың анальгетикалық құралын синтездеу үшін қолданылады.
γ-пиперидонды қалыптастырудың сызбасын жалпы тұрғыда төмендегідей жасауға болады:
Алдыңғымен салыстырғанда, аталған тәсілді қолдану келесіге мүмкіндік береді: 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды синтездеу сызбасын бір сатыға қысқартуға; этилкротонатты қолдануды болдырмауға; полимерленуге бейім этилкротонат айдау кезінде энергия сыйымдылық процессін қысқартуға. Процесс ... жалғасы
Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
Ұқсас жұмыстар
Пәндер
- Іс жүргізу
- Автоматтандыру, Техника
- Алғашқы әскери дайындық
- Астрономия
- Ауыл шаруашылығы
- Банк ісі
- Бизнесті бағалау
- Биология
- Бухгалтерлік іс
- Валеология
- Ветеринария
- География
- Геология, Геофизика, Геодезия
- Дін
- Ет, сүт, шарап өнімдері
- Жалпы тарих
- Жер кадастрі, Жылжымайтын мүлік
- Журналистика
- Информатика
- Кеден ісі
- Маркетинг
- Математика, Геометрия
- Медицина
- Мемлекеттік басқару
- Менеджмент
- Мұнай, Газ
- Мұрағат ісі
- Мәдениеттану
- ОБЖ (Основы безопасности жизнедеятельности)
- Педагогика
- Полиграфия
- Психология
- Салық
- Саясаттану
- Сақтандыру
- Сертификаттау, стандарттау
- Социология, Демография
- Спорт
- Статистика
- Тілтану, Филология
- Тарихи тұлғалар
- Тау-кен ісі
- Транспорт
- Туризм
- Физика
- Философия
- Халықаралық қатынастар
- Химия
- Экология, Қоршаған ортаны қорғау
- Экономика
- Экономикалық география
- Электротехника
- Қазақстан тарихы
- Қаржы
- Құрылыс
- Құқық, Криминалистика
- Әдебиет
- Өнер, музыка
- Өнеркәсіп, Өндіріс
Қазақ тілінде жазылған рефераттар, курстық жұмыстар, дипломдық жұмыстар бойынша біздің қор #1 болып табылады.
Ақпарат
Қосымша
Email: info@stud.kz