«1-АЛЛИЛ-2,5-ДИМЕТИЛПИПЕРИДОЛ-4-ТІҢ ФЕРМЕНТАТИВТІ ЭТЕРИФИКАЦИЯСЫ»

АНЫҚТАМАЛАР МЕН НОРМАТИВТІ СІЛТЕМЕЛЕР
БЕЛГІЛЕУЛЕР МЕН ҚЫСҚАРТУЛАР
КІРІСПЕ
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
1 Әдеби шолу
1.1 Хиральды дәрілік заттарды жасап шығару . жаңа технологияны дамытудың басым бағыты
1.2 γ.пиперидон синтезінің әдістері және стереоизомериясы
1.2.1 1,2,5.үшметилпиперидин.4.онды кротонды қышқылдың этил эфирі негізінде синтездеу
1.2.2 1,2,5.үшметилпиперидин.4.онды енаминдиэфир негізінде синтездеу
1.3 Оптикалық белсенді қосылыстар алу әдістеріне шолу
1.3.1 Табиғи оптикалық белсенді заттар
1.3.2 Рацематты энантиомерлерге бөлу
1.4 1,2,5.триметилпиперидол.4 солға айналатын изомерінің синтезі
1.4.1 Диастереомерлі тұздар арқылы бөлу
1.4.2 Стереобағытты синтез немесе оптикалық изомерлерді липаз көмегімен бөлу
2 Тәжірибелік бөлім
2.1 Моноэфир синтезі
2.2 Қанықпаған диэфир (ҚДЭ) синтезі
2.3 Диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
2.4 Қаныққан диэфирдің циклизациясы
2.5 1.аллил.2,5.диметилпиперидин.4.онды натрий боргидриді
мен тотықсыздандыру
2.6 Ферментативті реакциялардың оңтайлысын таңдау
2.6.1 Липазаның активтілігін анықтау әдісі
2.6.2 Липазаны анықтаудың сандық әдісі
2.6.3 Липазаны жұқа қабатты хроматография көмегімен анықтау әдісі
2.7 1.аллил.2,5.диметилпиперидин.4.олды липаза көмегімен D. және L. изомерлерге бөлу
3 Алынған нәтижeлeр жәнe oлaрды тaлдaу
3.1 ТБ.1 сатысы. Метилметакрилатқа аллиламиннің нуклеофильді қосылуы
3.2 ТБ.2 сатысы. Ацетосірке эфирімен конденсация
3.3 ТБ.3 сатысы. Қанықпаған диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
3.4 ТБ.4 сатысы. Қаныққан диэфирдің циклизациясы
3.5 ТБ.5 сатысы. 1.аллил.2,5.екіметилпиперидин.4.онның натрий боргидридімен тотықсыздануы
3.6 Липазаның микроорганизмдері.продуценттерін өсіп.өндіру
3.6.1 Зерттеу әдістері және материалдары
3.6.2 Липаза активтілігінің анализі
3.6.2.1 SSF.тегі липаза шығымын зерттеу
3.6.2.2 Липаза тұрақтылына pH әсері
3.7 ТБ.6 сатысы. 1.аллил.2,5.диметилпиперидол.4.тің бензой қышқылымен липаза қатысындағы этерификациясы
ҚОРЫТЫНДЫ
ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
ҚОСЫМША
Жұмыстың жaлпы сипаттамасы. Дипломдық жұмыс кіріспеден, қорытындыдaн және қолдaнылған әдебиеттер тізімінен тұрады. Негізгі бөлімде әдеби шолу, нәтижелерді талдау және тәжірибелік бөлім орналасқан. Әдеби шолу мақсатты өнім синтезінің сатыларына арнaлған. Тәжірибелік бөлімде мақсатты өнімді алуға арнaлған реакциялaрдың әдістемелері келтірілген. Талдауда 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олды синтездеу кезінде алынған аралық өнімдердің нәтижелері; рацематты қоспаны липаза қолдана отырып бөлу келтірілген. Жұмыс жансыздандыратын препарат Рихлокаин биосинтезінің жаңа технологиясын жасауға арналған.
Жұмыстың өзектілігі: қазіргі таңда медицина ғылымының және денсаулық сақтаудың негізгі мәселелері ауруларға қарсы жаңа препараттар шығару болып табылады. Осыны шешу кезінде органикалық химияның және фармакологияның маңызы өте зор. Барлық елдерде органикалық қосылыстардың әр түрлі класстарын қарқынды зерттеу жүргізілуде. Зерттеудің мақсаты жансыздандыратын препарат Рихлокаин синтездеп алу. Бұл қазіргі қолданылып жүрген жансыздандыратын препараттар қазіргі медицина талаптарына өздеріндегі кейбір қосалқы эффектерге байланысты сәйкес келмеуімен түсіндіріледі.
Оргaникалық заттaрдың көптеген кластарының арасындағы жансыздандыратын және басқа фармaкологиялық белсенділікке ие қаныққан азотты гетероциклдар, атап айтқанда пиперидин туындылары болып табылады. Осыған бaйланысты пиперидин-4-онның C-және N- туындылары биологиялық активті заттар және жаңа дәрілік препaраттарды синтездеуде қолдaнылады.
Дипломдық жұмыстың жаңалығы: нуклеoфильді компонент ретінде аллиламин қолданылып, соның негізінде 2,5-диметилпиперидин-4олды бромды (хлорлы) аллилмен алкилдеу сатысынсыз жүргізілген. Солға бұратын антиподты алу үшін биоферментті липаза қатысындағы ферментативті синтездеу реакциясы қолданылған.
Жұмыстың тәжірибелік маңызы. Жансыздандыратын препарат Рихлокаинді синтездеудің жаңа технологиясын жасауда мүмкін болатын қосымша реакцияларды 1 сатыға азайтуға және препараттың эффективтілігін арттыруға мүмкіндік береді.
Ғылыми мәселелердің қазіргі жағдайын бағалау: осы уақытқа дейінгі көптеген мәліметтерге сүйене отырып, стереоизомерлік заттардың биологиялық белсенділігі олардың белсенді фармацевтикалық ингредиенті энантиомерлі таза күйде алынуымен тығыз байланысы бар екендігіне көз жеткізуге болады. Алайда әлі күнге дейін синтетикалық дәрілік препаратар стереоизомерлердің қоспасы түрінде қолданылып жүр, бұндай күйде пайдалану кері әсерге алып келуі мүмкін. Осыған байланысты дәрілік препарат алуда қоладанылатын органикалық қосылыстардың барлық стереоизомерлерінің «құрылыс-белсенділік» байланысын зерттеу қажеттілігі туындайды. Бұл мәселені шешу үшін молекулалық құрылыс, конфигурация және конформацияларымен қоса белгілі бір кеңістіктік бағытталған заттар алуға мүмкіндік беретін ыңғайлы және эффективті синтездеу жолдары қамтамасыз етілген синтетикалық база қажет.
1 Morrison J.D., Rilgway R.W. Asimmetric Organic Reactions. III. Reactions of diastereomeric ether complexes of the Grignard reagent from (t)-1-chloro-2-phenylbutane // Tetrahedron Lett. – 1969. – 573 p.
2 Турмухановa М.Ж. Мoно- и бигетероциклические системы: синтез, строение и свойства. диссерт….докт.хим.наук. – Алматы: КазНУ, 2010. - 409с
3 J. Revuelta, S. Cicchi, A. Brаndi. Two-Step Metаl-Mediated Transformation of Isoxazolidine-5-spirocyclopropanes into Pyridone Derivatives // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. - P. 5636-5642.
4 Ruzicka L., Fornasir V. Synthese des γ-Piperidons // Helvetica Chimica Acta. - 1920. - V. 3. - P. 806-809.
5 McElvain S.M. Piperidine derivatives. A cyclic and an open-chain compound related in structure to cocaine // American Chemical Society. - 1924. - V. XLVI. - P. 1721-1727.
6 Thayer J. R., McElvain S.M. Piperidine Derivatives. V. The Preparation and Reduction of Certаin Phenyl Substituted 3-Carbethoxy-4-piperidones. 1-Cyclohexyl- and 1-Phenylethyl-3-cаrbethoxy-4-piperidyl-para-Aminobenzoates // J. Am. Chem. Soc. - 1927. - V. 49. - P. 2862-2868.
7 McElvain S.M., Rorig K. Piperidine Derivatives. XVII. The Condensation of Aromatic Aldehydes With 1-methyl-4-piperidone // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - V. 70. - P. 1820-1825.
8 McElvain S.M. Piperidine Derivatives. XIX. Esters of Substituted 4-piperidinols // J . Am. Chem. Sоc. - 1948. - V.70. - P. 1826-1828.
9 Howton D. 1,3-Dimetylpiperidone // J. of Organic Chemistry. - 1945. - V. X. - P. 277-281.
10 Chiavarelly S., Toffler F., Misiti D. Chimica della bispidina e dei suoi derivati //Arm. Inst. Super. Sanita. - 1968. - V. 4. - P. 157-185.
11 Bosch J., Dоmingo A., Lopez F., Rubiralta M. A Reinvastidation of the Stevens Rearrangment of l,3,4-Trimethyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5,6-tetrahydro-piridinium Chloryde // J. Heterocycl. Chem. - 1980. - V. 17. - P. 241-244.
12 Hochenlohe-Oehringen K., Saffer D., Sporidi G., Bretschneider H. Uber zwei. α-isomere N-Methyl-5-phenylpiperidin-carbonsaurelster-(3) // Monatsh. f. Chem. - 1961. - Bd. 92, № 2. - S. 313-321.
13 Patchett A.A., Giarussо F. Analgesics-1,4-Асуloxy-3,4-Diphenyl-1-Methylpiperidines // J. Med. Pharm. Chem. - 1961. - V. 4. - P. 385-392.
14 Патент 4216218 США. Antidepressant and Analgesic 4-Aryloxy- and 4-Arylthio-3-phenylpiperidines / Kloze S.S., Ehrgott Р.Т.; опубл. РЖХим. - 1981. - 606 П.
15 Патент США № 4312876. Antidepressive and Analgesic 4-Aryloxy- and 4-Arylthio-3-phenylpiperidines / Kloze S.S., Ehrgott Р.Т.; опубл. РЖХим. - 1983. - 70109П.
16 Пралиев К.Д. C- и N-замещенные моно и бициклические пиперидины: синтез, стереохимия, превращения и свойства. Новые синтетические анальгетики и анестетики // Матер. 1ой Междунар. конф. «Азотсодержащие гетероциклы». - Москва, - 2001.- С. 130-138.
17 Пралиев К.Д., Беликова Н.А., Ескаиров М.И., Соколов Д.В. Новый способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона // Химико-фармацевтический журнал. - 1983. - Т.17, № 12. - С. 1490-1492.
18 Пат. 2646 Республика Казахстан. Способ получения 1,2,5-триметилпиперидона-4 / Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А., Нурлибаев А.К., Шарифканов А.Ш., Турмуханова М.Ж.., Калиджанова Г.Т.; опубл. 26.03.1995, Бюл № 4.
19 А.с. 447039 СССР. Способ получения 2,5-диметил-4-пиперидона / Д.В. Соколов, К.Д.Пралиев, Б.Т.Садыков, Н.А.Беликова; опубл. 30.09.1976, Бюл №12.
20 Пат. 2026289 Российская Федерация. Способ получения 2,5-диметилпиперидона-4 / Пралиев К.Д., Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Нурлибаев А.К., Абдыкалыкова Р.А., Шарифканов А.Ш., Трубачев В.И., Яблоков С.К., Турмуханова М.Ж., Сагимбекова Н.Б.; опубл. 09.01.1995. Бюл №1.
21 Wang Juan, Li Meiling, Chen Li-gong, Li Yang, Yan Xi-long, Wang Dong-hua. Synthesis of (S)-1-(1-phenylethyl)-4-piperidone // Jingxi huagong = Fine Chem. - 2007. - V. 24, №11. - P. 1109-1111.
22 Jeyaraman R., Avila S. Chemistry of 3-azabicyclo [3.3.1] nonanes // Chem. Rev. - 1987. - V. 81, № 2. - P. 149-174.
23 Wang Yuhuan Synthуsis of 3-Methyl-l-Phopyl-4-piperidones and 1- Methyl-3,7-diphopyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes // Chem. Res. Chin. Uhiv. - 1994. - Vol.10, № 3. - P. 266-271.
24 Heintz W. Beitrag zur Kenntniss des Vinyldiacetoneamins (Isotriacetoneamins) //Just. Lieb. Arm. Chem. – 1877. – Bd.189. – S. 214-230.
25 Smith M. Adkins H. Diаcetoneamine Diаcetonealkamine and 2,4,4,6-Tetramethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazine // J. Amer. Chem. Soc. - 1938. - V. 60. - P. 408-409.
26 Haeseler P. Prepаration of Diacetonamin // J. Amer. Chem. Soc. - 1925. - Vol. 47. - P. 1195-1196.
27 Haeseler P. Diacetoneamine Hydrоden Oxalate // Org. SynthiColl J.-W., N.-Y. – 1951. - V.1. - P. 196-198.
28 Heintz W. Ueber die Ursach der Enstehung des vinyldiаcetonamins // Just. Lieb. Ann. Chem. - 1877. - Bd.l91. - S. 122-125.
29 Heintz W. Ueber eine vierte Acetonbasis, das Isotriacetonamin // Just. Lieb. Ann. Chem. - Bd.178. - S. 326-342.
30 Fischer E. Vinyldiacetonamin //Chem. Ber. - 1884. - Bd.17. - S. 1793.
31 Heintz W. Das Benzaldiacetonamin //Just. Lieb. Ann. Chem. - 1878. - Bd.193. - S. 63-72.
32 Fischer E. Ueber dаs Diаcetonamin // Chem. Ber. - 1883. - Bd.16. - S. 2236-2238.
33 Fischer E. Ueber das Triacetonamin und Siene Homologen // Chem. Ber. - 1884. - Bd.17. - S. 1788-1799.
34 Evens E., Gifford E.G., Griffits E.L. The Action of Alkalis on the Nitrosoamins of 4-Piperidone Derivatives //J. Chem. Soc. - 1915. - V.107. - P. 1673-1677.
35 Antrick O. Ueber einige Verbindungen des Diacetoneamins mit Aldehyden // Just. Lieb. Ann. Chem. - 1885. - Bd.227. - S. 365-383.
36 Пат. 866448Англия. 1,2,6-Substituted Piperidones-(4) and the Salts thereof /Boeringen G.F., Soehne Gmbh.; опубл. Chem. Abs. - 1961. - 24796.
37 Пат. 891862 Англия. New Piperidine Derivatives and Processes for Preparing the sаme /Spickett R.G.W., Ganellin C.R.; Опубл. Chem. Abs. - 1962. - V. 57. - 5896.
38 Weintraub Ph.M., Sabol J.S., Kane J.M., Borcherding D.R. Recent advances in the synthesis of piperidones and piperidines // Tetrahedron. - 2003. - V.59. - P. 2953-2989.
39 Brandi A., Cicchi S. Biciclic 5-6 Systems with One Bridgeheаd N- No Extra Heteroаtom // in Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Katritzky, A. Ed., Elsevier, 2008, - P. 367-408.
40 Takasu K., Shindoh N., Tokuyama H., Ihara M. Catalytic imino Diels-Alder reaction by triflic imide and its application to one-pot synthesis from three components // Tetrahedron. - 2006. - V.62. - P.11900-11907.
41 Простаков Н.С., Фомичев А.А., Головцев Н.И и др. Спектры ПМР и конформация цис-, транс-изомеров N-замещенных 2,5-диметилпиперидонов-4 // Ж. орг. химии. - 1985. - Т. XXI, №11. - С. 2313-2320.
42 Алимжанова С.К., Шарифканов А.Ш. Синтез и превращения производных пиперидин-4-онов - Алматы: Қазақ университеті, 2000. - 120 с.
43 Назаров И.Н., Бергельсон Л.Д. Стереохимия простейших производных циклогексана // Успехи химии. - 1957. - Т. 26, №1. - С. 3-44.
44 Назаров И.Н., Соколов Д.В., Ракчеева В.Н. Стереоизомерия 2,5-диметилпиперидона-4 // Изв. АН СССР. - ОХН - 1954. - № 1. - С. 80-94.
45 Юсупов С.А., Шарифканов А.Ш., Дубицкий Ю.А., Мамутова А.А. О восстановлении 2,5-диметилпиперидин-4-она комплексными гидридами металлов / В Сб. работ по химии МВ и ССО КазССР. - 1985. - Вып. 9 - С. 144-147.
46 Назаров И.Н., Шарифканов А.Ш., Юсупов С.А., Сарбаев Т.Г. Синтез 2,5-диметил-4-этинил(винилэтинил)-4-пиперидолов // Ж. общей химии. - 1960. - №30. - С. 3267-3271.
47 Кучеров В.Ф., Швецов Н.И. Стереоизомерия гетероциклических соединений. Геометрические изомеры 1-циклогексил-4-фенил) 2,5-диметил-4-фенилпиперидола // Изв. АН СССР. - ОХН. - 1961. - №. 2. - С. 287-292.
48 Шарифканов А.Ш., Ахмедова Ш.С. Синтез 1-пропинил-2,5-диметилпиперидона-4 // Химия и хим. технология. - Алма-Ата, 1964. - Т. 2. - С. 201-202.
49 Шарифканов А.Ш., Ахмедова Ш.С. Синтез 1-(бутин-2-ил)-2,5-диметилпиперидона-4 // Химия и хим. технология. - Алма-Ата, 1963. - Вып. 1. - С. 3-5.
50 Шарифканов А.Ш., Юсупов С.А., Хабиев У. Синтез 1-фурфурил-2,5-диметилпиперидона-4 и 1-фурфурил-2,5-диметил-4-этинил(винил)пипери-долов-4 //Химия и хим. технология. - Алма-Ата, 1971. - Вып. 12. - С. 80-83.
51 Простаков Н.С., Фомичев А.А., Головцев Н.И и др. Спектры ПМР и конформация цис-, транс-изомеров N-замещенных 2,5-диметилпиперидонов-4 // Ж. орг. хим. - 1985. - Т.XXI, № 11. - С. 2313-2320.
52 Гришина Г.В., Потапов В.М., Абдулганеева С.А., Гудашева Т.А., Лещева И.Ф., Кудрявцева Т.А., Корчагина Е.Ю. Первый асимметрический синтез пиперидонов-4. Асимметрическое переаминирование йодметилата 1,2-диметилпиперидона-4 (-)-α-фенилэтиламином // Химия гетероцикл. соед. - 1983. - № 12. - С. 1693-1694.
53 Гришина Г.В., Потапов В.М., Абдулганеева С.А., Гудашева Т.А., Карапетян А.А., Еспенбетов А.А., Стручков Ю.Т. Асимметрический синтез и абсолютная конфигурация изомеров 1α-фенилэтил-2,5-диметилпиперидона-4 // Химия гетероцикл. соед. - 1986. - № 12. - С. 1641-1648.
54 Гришина Г.В., Лукьяненко Е.Р., Борисенко А.А., Антипин М.Ю. Асимметрический синтез и стереохимия хиральных цис- и транс-3-алкил-4-аминопиеридинов // Химия гетероцикл. соед. - 2012. - № 5. - С. 789-804.
55 Назаров И.Н., Руденко В.А. Действие аммиака и метиламина на винилаллилкетоны. Новый синтез γ-пиперидонов //Изв. АН СССР. - ОХН. - 1948. - № 6. - С. 610-630.
56 Пралиев К.Д., Беликова Н.А., Ескаиров М.И., Соколов Д.В. Новый способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона // Химико-фармацевтический журнал. - 1983. - Т.17, № 12. - С. 1490-1492.
57 Турмуханова М.Ж. Кротоновая кислота и этилкротонат как мономеры для синтеза биологически активных полимеров // Хим. журнал Казахстана.- 2008. - № 21 (специальный выпуск). - С. 321-326.
58 Сульман Э.М. Селективное гидрирование непредельных кетонов и ацетиленовых спиртов // Усп. химии. - 1994. - Т. 63, вып. 11. - С. 981.
59 Турмуханова М.Ж., Мурзагулова К.Б. Новый способ получения этилового эфира кротоновой кислоты // Вестник КазНУ, сер.хим. - 1996. - № 5-6. С.111-112.
60 Валид Молхем Абу Аммар, Гресько С.В. и др. Иминоэфиры карбоновых кислот в синтезе конденсированных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола // Бутлеровские чтения. - 2006. - Т.94, № 74. - С. 40-45.
61 Патент РК № 2646. Способ получения 1,2,5-триметилпиперидона-4 // Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А., Нурлибаев А.К., Шарифканов А.Ш., Турмуханова М.Ж.., Калиджанова Г.Т.; опубл. в БИ № 4. – 1995.
62 Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А. и др. – Разработка промышленного способа получения 1,2,5- триметилпиперидона-4 – ключевого продукта в производстве обезболивающих препаратов // Научно-практ. конф.: тез.докл. – Шымкент, 1997. – с 142.
63 Предпат. 15959 Республика Казахстан. Способ получения 2,5-диметилпиперидин-4-она / Ахмедова Ш.С., Литвиненко Г.С., Турмуханова М.Ж., Лычагов А.В., Дубровина К.А.; опубл. 15.07.2005. Бюл. №7.
64 Юсупов С.А., Мамутова А.А., Дубицкий В. Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4 // Состояние и перспективы производства органических материалов на базе сырьевых ресурсов Центрального Казахстана: матер. республ. науч.-практ. конф., посвященной 25-летию КарГУ имени Е.А. Букетова. – Караганды, 1997. – С 84-86.
65 Пат. 2104 Республика Казахстан. Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4 / Нестеров В.М., Черданцева Н.М., Ахмедова Ш.С., Мурзагулова К.Б., Нурлибаев А.К., Токмурзин К.Х., Шарифканов А.Ш.; опубл. 13.08.1995. Бюл. №2.
66 Пат. 2148577 Российская Федерация. МПК7 С07D211/46, A61P23/02, A61K31/445. Способ получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина – полупродукта в производстве обезболиваю щего препарата рихлокаин / Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Шарифканов А.Ш.; заявитель и патентообладатель Казахский гос. национ. университет им. аль-Фараби. - № 98112901/04; заяв. 20.06.1998; опубл. 10.05.2000, Бюл.№ 4
67 Jacques J.; Collet A.; Wilen S. H. Enantiomers, Racemates, and Resolutions - New York: Wiley, 1994. - P. 447.
68 Eliel E.L., Wilen S.H. - Stereochemistry оf Organic Compounds –New York: Wiley, 1994. – 555 p.
69 Fogassy E., Lopata A,, Faigl F., Darvas F., Acs M., Toke A. A Quantitative Approach of Optical Resolution // Tetrahedron Lett. –V. 21, - Pю. 647-650.
70 Mil J. V., Addadi L., Gati E., Lahav M. Useful impurities top optical resolution/ 2. Generality and mechanism of the rule of reversal //J. Am. Chem. Soc. – V. 103. –P.1249-1251.
71 Дунина В.В., Рухадзе Е.Г. Получение и исследование оптически активных веществ. – М.: МГУ, - 1979. – 326 с.
72 Корженевская Р.Г., Местечкин М.М., Лящук С.Н. Гибридизация неподелённой пары электронов атома азота в алкиламинах и их основность // Ж. орг. химии. - 1996. – Т .32, вып. 4-С.498-502.]
73 Суминов С.И., Кост А.Н. О влиянии растворителей и неорганических солей на цианэтилирование аминогруппы. // Изв.ВУЗов. Химия и хим.технология.- МГУ.-1966.-№4.-С.601-604.
Токмурзин К.Х. Синтез и нуклеофильные реакции шестичленных азот- и серусодержащих гетероциклических соединений с карбонильной группой.: Автореф.дисс. докт. хим. наук.-Ташкент,1990.-51 с.
Газалиев А.М. Синтез и стереохимия N-замещенных 3-метил-4-винилэтинилпиперидолов-4 и некоторые их превращения.: Автореф.дис.канд.хим.наук. - Алма-Ата, 1977. –29 с.
Кост А.Н., Суминов С.И. О влиянии растворителя и пространственных факторов в реакции Михаэля // Ж.орг.химии -1965.-т.1.-С.1341-1343.
Суминов С.И., Кост А.Н. Нуклеофильное присоединение аминогруппы к активированной двойной углерод-углеродной связи // Успехи химии.-1969.-№11.-С.1933-1963.
74 Яновская Л.А., Крышталь Г.В. Влияние полярных заместителей у кратной углерод - углеродных связей на свойства линейных непредельных соединений // Успехи химии.-1979.-Т. XLX.-С.9.
        
        Қазақстан Республикасының білім және ғылым министрлігі
Әл-Фараби атындағы Қазақ ... ... ... ... ... және ... ... мен технологиясы кафедрасының меңгерушісі,
х.ғ.д., профессор _________ Г.А. Мун > ________ 20__ ... ... ... - ... бойынша
Орындаған
Т. Болатқызы
Ғылыми жетекші
х.ғ.д., доцент ... ... ... ... ... аға ... ... ... ... ... ... ... дипломдық жұмыс 65 беттен, 9 суреттен, 3 кестеден, 1 сызбанұсқадан және 74 пайдаланылған әдебиет көздерінен тұрады.
Жұмыстың мазмұнын сипаттайтын кілт сөздер ... ... ... ... ... липаза, 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4, (α-метил-β-карбэтоксиэтил)-[β-метил-β-карбметоксиэтил]аллиламин, биоферментативті катализ.
Жұмыстың мақсаты: жансыздандыратын препарат Рихлокаинды синтездеудеудің жаңа экологиялық таза ... ... ... және ... фармацевтикалық ингредиент энантиомерлі таза күйде алу.
Жұмыстың міндеттері:
* пиперидин спиртін алу технологиясын жасау;
* ... ... бор ... ... ... спиртіне тотықсыздану мүмкіндігін көрсету;
* 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол рацематын липаза қатысында энантиомерлерге бөлуді жүргізу.
Жұмыста келесі әдістер мен құрылғылар қолданылды: ... ... ... ... ... жұқа қабатты хроматография (Silufol); ИҚ-спектроскопия; газ-сұйықтық хроматография; масс-спектрометрия.
Алынған ... және оның ... ... ... ... пиперидин-4-онды натрий боргидриді қатысында пиперидин спиртіне тотықсыздану мүмкіндігі көрсетілді. Осы ... ... ... анықталды. 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол рацематын липаза қатысында энантиомерлерге бөлу жүргізілді; жансыздандыратын препарат Рихлокаинды ... жаңа ... таза ... технологиясы жасалды және белсенді фармацевтикалық ингредиент энантиомерлі таза күйде ... ... ... ... ... ... фармакологияда дәрілік препарат ретінде қолданылады.
Жарияланымдар: дипломдық жұмыстың зерттеу нәтижелері бойынша 1 тезис студенттер мен жас ғалымдардың атты халықаралық ... ... қ., 14-15 ... 2015 жыл) ... тезистері жинағында (106-бет) жарияланды.
РЕФЕРАТ
Сведения об объеме работы: дипломная работа состоит из 65 страниц, 9 рисунков, 3 таблиц, 1 ... и 74 ... ... слова: аллиламин, метилметакрилат, γ-пиперидон, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4, липаза, 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4, (α-метил-β-карбэтоксиэтил)-[β-метил-β-карбметоксиэтил]аллиламин, биоферментативный катализ.
Цель работы: ... ... ... биосинтеза обезболивающего препарата Рихлокаин и получить активный фармацевтический ингредиент в виде чистых соединений.
Задачи работы:
* ... ... ... пиперидина;
* показать возможности восстановление пиперидин-4-она с боргидридом натрия в спирт пиперидин-4-ола;
* разделение рацемата 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ола на ... в ... ... ... и использованные установки: ферментативный синтез; ферментативное разделение; тонкослойная хроматография в ... ... ... ... ... ... ... и использование их в практике: в результате работы представлен восстановление ... с ... ... в ... пиперидин. Был определен оптимальные параметры этих процессов. Проведен разделение рацемата ... на ... в ... ... разработан новая технология биосинтеза обезболивающего препарата Рихлокаин и получен активный фармацевтический ингредиент в виде ... ... ... ... по ... ... ... используется в фармакологии в виде лекарственных препаратов.
Опубликование: в результате исследовании дипломной работы опубликован 1 ... в ... ... ... (г. ... 14-15 ... 2015 год) в международной конференции студентов и ... ... ... on the amount of work: diploma thesis consists of 65 pages, 9 figures, 3 tables, 1 scheme and 74 ... allylamine, methylmethacrylate, γ-piperidone, 1-allyl-2,5-dimethylpiperidin-4, lipase, (1-methyl-2-carbethoxyethene)-(2-methyl-2-carbmethoxyethyl)allylamine, bio-enzymatic catalysis.
The aim of the work: to develop a new ... of ... of ... drug ... and obtain active ... ... in the form of pure compounds. The tasks of the ... ... of ... ... of ... ... show ... reducing of piperidine-4-one to piperidine-4-ol presence of sodium borohydride.
* isolation racemate of ... presence of lipase to ... ... ... (1-methyl-2-carbethoxyethene)-(2-methyl-2-carbmethoxyethyl)allyllamine, 1-allyl-2,5-dimethylpiperidine-4-ol, 1-allyl-2,5-dimethylpiperidine-4-one.
At work used next methods and instruments: asymmetric synthesis, asymmetric isolation, thin layer ... ... ... ... mass ... results and the ... significance of the diploma thesis: at the result of the work showed possibilities reducing of piperidine-4-one presence of sodium ... and defined the optimal ... of this ... Carry out ... racemate of ... presence of lipase to ... ... new ecological clean biocatalyst technology of synthesizing of ... ... ... and obtained ... active ... in the form pure compounds. The resulting ingredient in its analgesic ... used in ... as ... ... at the result of research diploma work ... 1 thesis (106 page) at ... ... conference of students and young scientists (Almaty, Kazakhstan, april 14-15, 2015).
МAЗМҰНЫ
АНЫҚТАМАЛАР МЕН НОРМАТИВТІ СІЛТЕМЕЛЕР
7
БЕЛГІЛЕУЛЕР МЕН ҚЫСҚАРТУЛАР
8
КІРІСПЕ
9
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
11
1
Әдеби шолу
11
1.1
Хиральды дәрілік ... ... ... - жаңа ... ... басым бағыты
11
1.2
γ-пиперидон синтезінің әдістері және стереоизомериясы
12
1.2.1
1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды кротонды қышқылдың этил эфирі негізінде синтездеу
21
1.2.2
1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды енаминдиэфир негізінде синтездеу
26
1.3
Оптикалық белсенді қосылыстар алу ... ... ... белсенді заттар
29
1.3.2
Рацематты энантиомерлерге бөлу
29
1.4
1,2,5-триметилпиперидол-4 солға айналатын изомерінің синтезі
30
1.4.1
Диастереомерлі тұздар арқылы бөлу
30
1.4.2
Стереобағытты ... ... ... ... ... көмегімен бөлу
33
2
Тәжірибелік бөлім
36
2.1
Моноэфир синтезі
36
2.2
Қанықпаған диэфир (ҚДЭ) синтезі
36
2.3
Диэфирдің натрий боргидридімен тотықсыздануы
36
2.4
Қаныққан диэфирдің циклизациясы
37
2.5
1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-онды натрий боргидриді
мен тотықсыздандыру
37
2.6
Ферментативті реакциялардың ... ... ... ... ... ... ... әдісі
38
2.6.3
Липазаны жұқа қабатты хроматография көмегімен анықтау әдісі
39
2.7
1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олды липаза көмегімен D- және L- изомерлерге бөлу ... ... жәнe ... ... ... ... ... нуклеофильді қосылуы
40
3.2
ТБ-2 сатысы. Ацетосірке эфирімен конденсация
47
3.3
ТБ-3 сатысы. Қанықпаған диэфирдің натрий боргидридімен ... ... ... ... ... ... ... натрий боргидридімен тотықсыздануы
52
3.6
Липазаның микроорганизмдері-продуценттерін өсіп-өндіру
53
3.6.1
Зерттеу әдістері және материалдары
53
3.6.2
Липаза активтілігінің анализі
55
3.6.2.1
SSF-тегі липаза шығымын зерттеу
55
3.6.2.2
Липаза тұрақтылына pH әсері
56
3.7
ТБ-6 сатысы. 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4-тің ... ... ... ... ... ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
60
ҚОСЫМША
АНЫҚТАМАЛАР МЕН НОРМАТИВТІ СІЛТЕМЕЛЕР
Бұл диплoмдық жұмыстa келесідей терминдер сәйкесінше анықтамаларымен қолданылады және төмендегідей стандарттарға сілтемелер ... ... - ... ... ... - кетотопты гидразин және күшті ... ... ... ... - ... ... ... алкил топты Н атомын орнын басу арқылы енгізу.
Дикмaн реакциясы - екі ... ... ... ... ... ... ... реакциясы - қозғaлғыш сутек атомы бар қосылыстарды (Манних негізі деп атaлатын негізді түзетін) формальдегид және ... ... ... ... ... ... 2.105-95 ... өңдеудің біріңғай жүйесі. Мәтінді құжаттарға жалпы талаптар.
ГOСТ 7.1 СИБИД
ГОСT 7.1-84 ... ... ... 7.12-93 ... ... және бaспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Кітапхана жазбасы.
ГOСT 7.32-2001 Ақпараттар, ... және ... ісі ... ... ... ... ... жұмысы бойыншa есеп. Дайындaудың құрлымы мен ережесі.
ГOСТ 7.54-88 Ғылыми техникaлық құжаттaрда заттар мен материалдардың қасиеттері туралы сандық ... ... ... 8.417-81 Өлшем бірлігін қaмтамасыз етудің мемлекттік жүйесі. Физикалық шамалардың бірліктері.
ГOСТ 3885-73 Реактивтер және аса тaза заттар. Үлгіні алу, фасовкa, ... және ... ... 24104-88 Лаборaториялық тaразылaр.
БЕЛГІЛЕУЛЕР МЕН ҚЫСҚАРТУЛАР
ГСХ
- гaзсұйықты хроматография
ИҚ - спектр
- инфрaқызыл ... ... ... ... ... температурасы , оС
Т.қ.
- қайнау температурасы, [о]С
ТСХ
- жұқа ... ... ... ... ... ... oрынбасар
Alk
- алкил рaдикал
ТБ
- тәжірибелік бөлім
- ... 20 0С ... ... сары
сызығынa қатысты сыну көрсеткіші
қ.ж.
- ... ... ... ... ... ... миллимоль/л
КІРІСПЕ
Жұмыстың жaлпы сипаттамасы. Дипломдық жұмыс кіріспеден, қорытындыдaн және қолдaнылған әдебиеттер тізімінен ... ... ... ... шолу, нәтижелерді талдау және тәжірибелік бөлім орналасқан. Әдеби шолу ... өнім ... ... ... ... бөлімде мақсатты өнімді алуға арнaлған реакциялaрдың әдістемелері келтірілген. ... ... ... ... ... ... өнімдердің нәтижелері; рацематты қоспаны липаза қолдана отырып бөлу келтірілген. Жұмыс жансыздандыратын препарат Рихлокаин биосинтезінің жаңа технологиясын жасауға арналған.
Жұмыстың ... ... ... ... ғылымының және денсаулық сақтаудың негізгі мәселелері ауруларға қарсы жаңа препараттар ... ... ... ... шешу ... органикалық химияның және фармакологияның маңызы өте зор. Барлық ... ... ... әр ... класстарын қарқынды зерттеу жүргізілуде. Зерттеудің мақсаты жансыздандыратын препарат Рихлокаин синтездеп алу. Бұл қазіргі қолданылып жүрген жансыздандыратын препараттар қазіргі ... ... ... ... ... ... ... сәйкес келмеуімен түсіндіріледі.
Оргaникалық заттaрдың көптеген кластарының арасындағы жансыздандыратын және басқа фармaкологиялық белсенділікке ие қаныққан азотты гетероциклдар, атап ... ... ... ... табылады. Осыған бaйланысты пиперидин-4-онның C-және N- туындылары биологиялық активті заттар және жаңа дәрілік препaраттарды ... ... ... ... ... ... ретінде аллиламин қолданылып, соның негізінде 2,5-диметилпиперидин-4олды бромды (хлорлы) аллилмен алкилдеу сатысынсыз жүргізілген. Солға бұратын антиподты алу үшін ... ... ... ... ... ... қолданылған.
Жұмыстың тәжірибелік маңызы. Жансыздандыратын препарат Рихлокаинді синтездеудің жаңа технологиясын жасауда ... ... ... ... 1 ... ... және ... эффективтілігін арттыруға мүмкіндік береді.
Ғылыми мәселелердің қазіргі жағдайын бағалау: осы уақытқа дейінгі көптеген мәліметтерге сүйене отырып, стереоизомерлік заттардың биологиялық белсенділігі олардың ... ... ... энантиомерлі таза күйде алынуымен тығыз байланысы бар екендігіне көз жеткізуге болады. Алайда әлі күнге дейін синтетикалық ... ... ... ... ... ... жүр, бұндай күйде пайдалану кері әсерге алып келуі мүмкін. Осыған байланысты дәрілік ... ... ... ... қосылыстардың барлық стереоизомерлерінің байланысын зерттеу қажеттілігі туындайды. Бұл мәселені шешу үшін молекулалық құрылыс, конфигурация және конформацияларымен қоса ... бір ... ... ... ... ... ... ыңғайлы және эффективті синтездеу жолдары қамтамасыз етілген синтетикалық база қажет.
Жұмыстың мақсаты: жансыздандыратын ... ... ... жaңа ... таза биокатализ технологиясы жасау және белсенді фармацевтикалық ... ... тaза ... ... ...
* ... ... алу технологиясын жасау;
* пиперидин-4-онды нaтрий боргидриді қaтысында пиперидин спиртіне тотықсыздaну мүмкіндігін көрсету;
* 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол рацематын липаза ... ... ... ... ... ... және диаминоэфир, қаныққан диаминоэфир, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-он, 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол, дәрілік зат.
Зерттеу әдістері: ферментативті синтез; ферментативті бөлу; силикагельдегі жұқа ... ... ... ... ... ... ... БӨЛІМ
* Әдеби шолу
1.1 Хиральды дәрілік заттарды жасап ... - жаңа ... ... ... бағыты
Соңғы жылдaры отaндық фармaцевтикалық препараттардың сатылымында пайда болуына байланысты ... ... ... ... қасиеті бар стереоизомерлер, оптикалық стереоизомерлер туралы әдебиетте ... ... ... ... барлық молекулалардың шамамен (2/3) сәйкес келетін биологиялық жүйелердің фундаментальды қасиеті болып табылады. Биополимерлер ... ... ... таза ... яғни бір ... ... ие. ... табиғи белоктардың құрамына солға бұратын амин қышқылдары (L-форма), ал оңға бұратын ... ... ... ... ... мен ... (ДНК и РНК мономерлері) кіреді. Тірі ағзадағы барлық маңызды процестерде, жоғары спецификалық ферментативті және иммунды ... ... ... ... ... жатыр. Мысал ретінде торлы рецептор мен лиганданың сәйкес рецептормен байланыса ... ... ... ... ... ... ... рецептор лигандамен әрекеттесетін аумағын қоса алғандағы кеңістікті ... ие. Бұл ... бір ... кілт - ... принципіне сәйкес келуі керек.
Дәрілер синтезінде хиральды молекулалардың энантиомерлері көрсететін әртүрлі биологиялық активтілікке ... ... аса мән ...
2006 жылы жүргізілген зерттеулер Process Chemistry R&D препараттың 128 молекуласы синтезінде ... ... и Pfizer ... ... 69 молекуласы ең болмaғанда бір асимметириялық орталық болатынын ... 69 ... ... ... ... тек ... ғана рацемат түрінде өңделген [1].
1992 жылы дәрі және өнім сапасын бақылауда басқарма жаңа стереоизомерлі препараттарды әзірлеу үшін программалық мәлімдеме ... Бұл ... ... ... ... ... үлкен саны әрбір стереоизомердің фармакокинетикалық және фармакодинамикалық қасиеті толықтай көрсетілген ... ғана ... ... ... рацемат таңдауы энантиомерлі таза формасына қарсы болған жағдайда айқындалған болып есептеледі..
Рацемикалық ... ... ... ... ... ... арасындағы әсерлесуі кезінде кедергілер туындайды. Мұндай әсерлесу ... ... ... бірі ... ... әсер ... және қосымша жағымсыз эффектілерге алып келеді.
1.2 -Пиперидондардың стереоизомериясы және синтездеу әдістері
γ-пипeридoндаp өзіндік негізгі қoсылыстар және ... ... ... жүйелері мен физиологиялық және басқа пайдалы қасиеттерге ие табиғи және синтетикалық қосылыстар аналогтарын құрудағы синтондар болып ... ... ... ... органикалық химияда ең бір көп зерттелінген облыс болып табылады. Бұл ... ... ... ... ... ... және ... -пиперидондар әртүрлі фармацевтикалық, фунгицидтік және инсекцидтік құнды препараттар негізі ... ... ... ... ... ... ... фрагменті болып табылады.
Азотыбар гетероциклді қосылыстар ... ... ... ... бірі ... ... бар ... рихлокаин, просидол, димедрохин және т.б.) әртүрлі туындылар синтезінде ... ... ... ... жаңа ... ... болып табылады [2].
Кетопиперидин жүйесін түзу әдістері көбінесе әртүрлі ароматикалық және алифатикалық қосылыстардың әртүрлі реагенттердің әсерінен циклизациясына негіздeлген; оларды екі ... ... ... ... ... ... C-N байланысын түзу арқылы жүретін циклдену рeaкциясы;
* C-С байланысын түзу арқылы ... ... ... ... реакциясы;
* Аминдердің және аммиактың қатысуы арқылы жүретін екі ... ... ... Екі ... циклдену реакциясының әр түрлі жағдайлары;
* Бірнеше ... ... ... циклдеу реакциясы;
Авторлар [3] 1-метил-2-фенилпиперидин-4-онды екі сатыда изоксазолидин-5-спиро - циклопропан негізінде циклдің ұлғаюы әдісімен синтездеудің таптырмас жолын ... ... ... ... N-O ... ... ... тотықсыздануынан тұрады, ал екінші сатыда β-аминоциклопропанол Pd(0) қатысында пиперидин-4-онға айналуы жүреді:
-Пиперидондарды ,-енондардан синтездеу әдістері басқа әдістерге ... кең өріс ала ... жок, ... бұл әдістің бір артықшылығы бастапқы реагенттердің қол жетімдігі ... ... ... ... әдісі бойынша молекулаішілік циклдену Ruzicka L. и Fornasir V. ұсынылған [4]. Бұл әдіс ди-(β-карбэтоксиэтил)аминнің металдық натрийдің ... оның ... ... ... ... өнімді сабындалу және 20 %-ті тұз қышқылымен декарбоксилдеу жүргізген және ... ... ол ... ... ... бейм ... тез ... кетеді. Нәтижесінде -пиперидон 3,5-дибензилиденпиперидин-4-он гидрохлориді түрінде бөлініп алынған.
-Пиперидондарды синтездеудің ең бір ыңғайлы әдісін S.M. McElvain ұсынған [5]. Бұл әдіс ... ... ... ... мен ди-(-карбэтоксиэтил)метиламиндердің 3-карбэтокси--пиперидонға дейін 57 % шығыммен молекулаішілік циклденуі жүреді. Ди-(-карбэтоксиэтил)амин метиламин мен ... ... этил ... [1:2] ... ... ... алынады.
S.M. McElvain және оның мен β-бромпропан қышқылының этил эфирімен әр түрлі аминдермен әрекеттестіру арқылы үшіншілік аминдердерді ... Олар ... ... ... циклизацияланып 1-алкил- (1-арил-, 1-аралкил)-3-карбэтоксипиперидин-4-ондарды синтездеуде қолданылды [5-8].
Уақыт өте келе David R. Howton McElvain ... ары ... ... [9]. Ол ... екіншілік аминдердің акрилатқа нуклеофильді қосылу реакция арқылы синтездеді. α-орындағы карбметокси топтан құтылу үшін декарбоксилдеу жүргізген.1-Метил-(β-карбометоксиэтил)-(α-метил-β-карбо-метоксиэтил)-аминнің (1.1) Дикман әдісі ... ... және ... (1.2) ... ... ... - ... алынған (1.3):
Жұмыста [10] аталып өткендей амидоэфирлердің (1.4) циклденуі натрий гидриді мен құрғақ бензол ... азот ... 4 ... ... ... ... - до - нға (1.5) алып ... ... ... ... 1,3,3-триметил-2-(м,м,п-триметоксифенил)--пиперидон (1.6) алуға мүмкіндік береді.
Екі автордың публикациясында [11,12] ... - ... ... ... ... ... ... Натрий алкоголяты немесе натрий гидриді қатысында құрғақ бензолда қайнатқанда N-метил-5-фенил-3-карбэтокси-4-пиперидон (78 %) және N-метил-3-фенил--пиперидон (53 %) алынған.
γ-Пиперидон синтезін ... ... ... да ... аз ... ... ... кейбір туындылары қасиетіне байланысты көп қолданыс тапқан.
Пірәлиев Қ.Д. бастаган ғалымдар пиперидин анальгетиктерді синтездеуде қолданылатын аралық өнімдерді өндірістік ... ... ... алудың жаңа әдістерін енгізген [16].
Өндірістік қолжетімді реагенттер негізінде алынған ... (1.8) ... ... алудағы негізгі аралық өнім болып табылады. Метилметакрилат және этилкротонат негізінде аминокарбон қышқылының метил эфирінің (1.9) ... ... ... (1.10) ... [17], оны ары ... өзгеріс ұшырату арқылы жансыздандыратын препарат синтездеп алуға болады. Кротон қышқылының метил эфирін авторлар 67 % шығыммен кротон қышқылын ... ... ... ... спиртімен этерификациялау арқылы алған. Бaстапқы аминоэфир бөлме температурасында метанол ерітіндісінде метилакрилатпен метиламинді әрекеттестіру ақылы артарлықтай шығыммен синтездеген. Аминоэфир мен кротон ... ... ... ... температурасында 15 тәулік бойы әрекеттестіріп 65,5 % шығыммен аминодиэфир (1.9) ... ... ... (1.9) қарапайым әдіспен конденсирлейтін агент қатысында, ары қарай сабындалу және декарбоксилдеу.
әл-Фараби ... ... ... ... - пиперидин-4-онның (1.10)синтездеудегі бастапқы реагент ретінде кротон қышқылына қарағанда қолжетімдірек этилкратонатты және аминоэфир алу сатысындағы ... ... ... ... [18]. ... ... 2,5-диметилпиперидин-4-он молекуласындағы екіншілік aзот атомы N-орынбасқан туындыларын алуға мүмкіндік береді, осыған байланысты биологиялық активті заттар синтезінде негізгі аралық өнімдердің бірі ... ... ... ... ... ... ... және табиғи қосылыстар химиясы кафедрасында 2,5-диметилпиперидин-4-он негізінде N-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олдың бензой ... () ... ... ... ... жүрген , және белсенділігі, әсер ету мерзімінің ұзақтығы жағынанда асып ... ... ... ... ... ... табу ... де өзекті мәселе болып табылады.
Бұл бағытта қазақстандық ғалымдар таңғаларлық нәтижелерге жетті. Авторлар [19] 1,2,5-триметилпиперидин-4-онды ... ... ... диметилдеу нәтижесінде промедолдың N-аналогтарын синтездеуде синтон болатын 2,5-диметилпиперидин-4-он (жалпы шығым 32,5 %) алды. 1,2,5-триметилпиперидин-4-он инертті еріткіште хлоркөмір қышқылының этил ... ... ... ... ... әрекеттеседі. Түзілген 1-карбэтокси-2,5-диметил-пиперидин-4-онды қышқылды гидролизге ұшырату арқылы 40,6 % шығыммен 2,5-диметилпиперидин-4-онды алады.
Қазақстандық ... ХФЗ ... ... бірге 2,5-диметилпиперидин-4-онның алу жолын ұсынды. Бұл жұмыста ацетосірке эфир мен аммиактың әрекеттесуі, түзілген β-аминокротон қышқылының этил эфирін никель катализаторында 60-80 атм. ... және 35-40 оС ... ... 90-100 ... ... ... ортасында қышқылды катализатор қатысында аминомай қышқылының этил эфирінің метакрил қышқылының метил ... ... және оның ары ... ... ... ... ... бір мезгілде реакция барысында түзілген метил және этил спирттерін ... ... ... [20].
Қытайлық ғалымдар [21] Дикман әдісін (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-он (1.11) синтезі кезінде ... ... ... ... ... нәтижесінде 92 % шығыммен аминоэфир алынған, оның циклденуі (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-онды (1.11) 89,3 % ... ... алып ... ... ... ... қышқылды оксалат түрінде қолданылатын диацетоаминнің алифатикалық және ароматикалық альдегидтермен спиртті ортада конденсациясы [22-25] арилді орынбасарлары бар ... ... жаңа ... жол ашты ... ... ... ерітіндісінде 1 н натрий гидроксиді қатысында 1-аминогексан-3-он (1.13) ... мен ... ... ... 2-(3-индолил)пиперидин-4-он (1.12) алынған.
1-Метиламинопентан-3-он (1.14) гидрохлориді мен 3,4,5-триметокси-бензальдегидтің (1.15) конденсациясының өнімдерінен -пиперидонның (1.16 а, б) С-3 орындағы метил тобы экваториальды ... ... ... [4:1] ... екі стереоизомерлер бөлініп алынған [37]:
Егер аминокетонды (1.14) ... ... тұзы ... қолдансақ, онда стереоселективті Манних реакциясын өткізуге болады. Осыған байланысты 1-фенил-3-оксо-4-карбметоксибутиламин (1.17) үшфторацетаты-ның ... ... ... температурасында альдегидтермен әсер еткенде С2 және С6 ... ... ... 2-орынбасқан-3-карбметокси-6-фенилпиперидин-4-он (1.18) түзіледі, оны декар-боксилдегенде сәйкесінше 2-орынбасқан-6-фенилпиперидин-4-он (1.19) ... ... ... екі ... ... ... ... арасындағы ең маңыздылары ретінде қарастыруға болады. Сонымен ... ... ... 3 ... бойы ... ... ... қышқылының имиді қатысында 20 %-ды артық мөлшерде 1-фенил-3-(трибутилсилокси)бутадиен-1,3 (1.20) мен ... ... ... 85 % ... [4:1] қатынаста диастереомерлер транс- (1.21) и цис-изомердің (1.21) қоспасы алынған [39]. Жеке ... ... ... ... ... топтардың айырылып, 1,2,6-трифенилпиперидин-4-он (1.43) түзіледі.
Жеке диастереомерлерді тетрабутиламмоний фторидімен өңдегенде үшбутилсилокси топтардың айырылып, 1,2,6-трифенилпиперидин-4-он (1.22) түзіледі.
γ-пиперидондардың конформациялық ерекшеліктері мына ... ... және ... ... ... анализ бойыншa теориялық екі стереоизомерлі формаларда бола алады: екі метил топтарының ... ... ... ... ... және олардың экваториалды-аксиалды жағдайы (2е,5а-диметил-пиперидин-4-он, транс-форма).
Хассель ережесі және И.Н. Назаров қорытындысы[42] бойынша бұл кетондардың тұрақтырақ формасы метил топтарының ... ... ... ... табылады. 2,5-диметилпиперидин-4-онды С5-тегі метил жағдайы бойынша эпимерлерге бөлу транс-форманың тұрақсыздығына байланысты қиын, бірақ екі стереоизомерлердің болуы тәжірибелік жолмен дәлелденген.
И.Н. Назаров ... ... ... ... ... әсерімен негіз түрінде тотықсыздандырғанда α, β және γ-изомерлер деп аталатын үш жеке изомерлер алды[43].
α-изомер (балқ. т. 96-97С)
β-изомер (балқ. т. 137-138С)
γ-изомер ... т. ... ... ... ... ... [44] 2,5-диметилпиперидин-4-он хлоргидратының су-бензолды ерітіндісін натриймен және 2,5-диметилпиперидин-4-онның сулы ерітіндісін натрий боргидридімен ... ... жеке ... ... ... ... ... туралы мәлімет келтірілген.
2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлерінің бөлінбеген қоспасын сірке ангидридімен өңдегенде екі жеке N-ацетил-2,5-диметилпиперидин-4-ондар алынды. Изомерлердің бірі кристалл болса, екінші ... ... ... изомерді вакуумда қыздырғанда оңай кристалл күйге ауысқан. И.Н. Назаров, А.Ш. Шарифканов қызметкерлерімен [45,46] 2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлерінің бөлінбеген қоспасын ... ... ... үш жеке ... ... ... ... стереоизомерлерінің бөлінбеген қоспасында екі стереоизомерлердің болуын көрсетеді.
Авторлар 2,5-диметилпиперидин-4-онның N-орынбасқан туындылары изомерлерінің қоспасынан жеке ... ... ... ... В.Ф. және ... Н.И ... екі ... түрінде алды- сұйық және кристалл. Сұйық изомерді хлор сутекпен өңдегендекристалға айналған, ал ... ... ... ... қатысында қыздырғанда 1-циклогексил-2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлерінің қоспасы түзілген [47] және авторлар кристалл изомерге транс-форма ... ... ... [48,49] ... және ... изомерлерінің қоспасынан екі жеке изомерлерді бөліп алды: [5:1] қатынастағы кристалл және ... ... [7:1] ... екі ... ... алынған [50]. Авторлар алынған изомерлерге келесі конфигурацияларды жазды:
транс-изомер
қайн.т. 108-110/1 мм.сн.бағ.
=1,5010
R=Fu цис-изомер
қайн.т. 120-125/1 мм.сн.бағ. ... ... ... ... ... ... және 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-он стереоизомерлер қоспасын негіз түрінде спектралды зерттеу жүргізді [51]. Авторлар транс-изомерлер спектрлерін міндетті анализдеді және бұл изомерлердің ... ... ... ... ... ... ... көрсетті.
2,5-диметилпиперидин-4-он изомерлерінің біркелкі қоспасында үлесі
90 % құрайды, ал тұрақсыздау изомерінің цис-формадағы үлесі - 10 %, 1,2,5-триметилпиперидин-4он үшін ... 13 % ... ал ... үшін цис-изомер үлесі 40 % -ға дейін жоғарылайды.
Г.В. Гришина, В.М. Потапов қызметкерлерімен 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он йодметилатын переаминирлеуді зерттеу нәтижесінде N-фенилэтил-2,5-диметилпиперидин-4-он (а, б, в) [52,53] үш ... ... ... ... ... еріткенде нашар еритін кристалл изомер (в) оңай бөлінеді. ПМР- және ... ... ... (в) ... ... ... құрылыс жазылды:
(а, б, в) стереоизомерлерінің қатынасы [3:2:1] болып табылады. Силуфолда (в) хроматографиялағанда оның оған ... ... ... ... ... (а) және (б) ... хромaтографиялық бөлінбеген, себебі олар оңай бір-біріне айналады. ЯМР-13С-спектроскопиясы мәліметтері бойынша бұл изомерлер [3:2] ... ... ... ... ... (в) ... ... анықталды. Сонымен қатар (в) пиперидонның хираль центрлерінің 2R,5S-конфигурациясы анықталды.
[54] мақаласында 3-орынбасқан 4-аминопиперидиндердің хиралды рацематты емес цис- және ... ... ... ... ... ... маңызды момент 3-алкилпиперидинді иминдердің Z және E-формаларын тотықсыздандырудың әртүрлі стериялық ... ... ... ... үшін ... (1.23) және ... (1.24) 1.25 имин ... Бұрынырақ метанолдағы NaBH4 көмегімен 3-метилиминді асимметриялық тотықсыздандыру кезінде 1,3-диметил-4-[(S)-1-фенилэтил]аминопиперидиннің 1.26 а,б және 1.26 с,д [3:1] ... екі цис- және ... ... жұп ... ... Цис- және ... мажорлы изомерлердің (1.26 б және 1.26 д) диастереокүкірттік артық мөлшері (dr) сәйкесінше 62 және 74 % ... ... ... ... ... ... ... іріктемелілігі оның күрделі изомерлік және бейімделгіштік (конформациондық) құрамына байланысты. ЯМР1Н спектрінің мәліметтері бойынша имин (3S)- бу ... және [1:1] ... ... ... ... және ... (3S)- және (3R)-эпимерлер үшін [22:75] құрамның Z-E - тепе-теңдігі бар болады, олардың изомеризациясы енаминдік форма арқылы жүзеге асады.
Сондықтан процесстің стерео ... ... үшін Z- және ... (1.25) жеке ... қайта қалпына келтіру қажет.
Сонымен қатaр интермедиаттар бөлінбейтін реакциялар реттілігі де ... ... ... литийлеу, азаеноляталкилгалогенидпен алкилирлеу және 3-алкирленген иминді NaBH4 қайта қалпына келтіру. Бастапқы қоспа ретінде, (1S)-1-фенилэтиламиннен (1.24) және 1-метил- (1.27) және ... (1.28) ... ... (1.29) және (1.30) ... ... ... ... 1.26 қоспалармен бірге 1,3-диараласқан аналогтар (1.34-1.36) қатары алынды.
Негізгі интермедиаталкирленген иминнен түзілетін стереохимияны зерттеу, онда С-3 ... екі Z-(3S)- және ... ... ... жаңа ... ... түзілді, бұрыннан белгілі қосылыс түрінде спектроскопиямен ... ... ... 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды кротонды қышқылдың этил эфирі негізінде синтездеу
Промедол синтезінің ... ... ... 1,2,5-триметилпиперидин-4-он табылатындығандықтан, ғалымдар бар күшін оны алудың оңай және қол ... ... ... бағытталды. Академик И.Н. Назаров қызметкерлермен бірге 1,2,5-триметил-пиперидин-4-он алудың тәсілін ойлап тапты, ол жоғары температура мен қысым кезінде метиламиннің ... ... мен ... ... ... арқылы алынды. Нәтижесінде 1,2,5-триметилпиперидин-4-он 45 % (бастапқы метоксикетондарға есептеу арқылы) немесе 24 % шығу кезінде алынады - ... ... ... ... ... сынапты қоса отырып, винилизопропенилацетиленді (ВИА) гидратациялау арқылы алынады [55]. Бұл тәсілдің бірнеше айтарлықтай кемшіліктері де бар, ол ... ... ... ... ... гидратациялау кезеңінде жоғары уытты сынап катализаторын қолдану; жарылыс қауіпті және ... ... ... және винилизопропенилацетиленді пайдалану; мақсатты өнімнің төменгі деңгейдегі шығысы; технологиялық процесстердің жоғары энергия сыйымдылығы және ұзақтығы. ... ... ... диметилвинилэтинилкарбинолды ірі тоннажды өндіруді тоқтатуға байланысты, карбинолды пайдаланбай-ақ алынатын пиперидонды алудың жаңа ... ... ... ... ... тұрды.
Академик К.Д.Пралиев қызметкерлермен бірлесе отырып, метилметакрилат және метилкротонат негізінде аминодикарбонды қышқылдың метил эфирінің тұтастануы ... [56] ... ... ... күрделі эфирлі конденсациясының реакциясын қолдана отырып, 1,2,5-триметилпиперидин-4-онды (1.39) синтездеу әдісі ... ... ... ... эфирі авторлармен 67 % шығыспен күкірт қышқылын қaтыстыра отырып қымбат кротонды қышқылды метил спиртімен этирификациялау арқылы алынды. Бастапқы аминоэфир (1.37) ... ... (73 %) ... ... ... ... метиламинді метилметакрилатпен конденсациялау жолымен синтезделген. Бөлме температурасында аминоэфирдің (1.37) кротонды қышқылдың метилэфирімен өзара әрекеттесуі кезінде 15 тәулік ішінде 65,6 % ... ... ... ... ... диэфир алынады.
Диэфир конденсациясы конденсациялаушы агенттерді қатыстыра, одан әрі ... және ... ... ... ... әдісі арқылы жүзеге асырылды.
Диэфирді алу кезеңінде(1.38) 1,2,5-триметилпиперидин-4-онды (1.39) алу ... тар жер ... ... ... ... ... ... синтезі және аминоэфирдің (1.37, 1.38) синтезделу сатысының ұзақтығы (15 тәулік) ... ... ... ... ... мәселелерді шешу қажет болды: кротонды қышқылды алу тәсілін жеңілдету немесе ... ... ... қажет етпейтін этилкротонатты синтездеу әдісін әзірлеу; аминді ... ... ... ... ... және ... қышқыл эфирінің этилкротонатқа қосылуы сатысын жетілдіру.
Кротон қышқылын күкірт қышқылын немесе п-толуолсульфоқышқылын қатыстыра ... этил ... ... ... ... ... этил ... алу тәсілі белгілі. Бұл әдісті қолдану кротон қышқылының қымбаттығына және аталған технологияның энергия сыйымдылығы жоғары ... ... ... ... органикалық химия және ТҚХ кафедрасында [57] оны гидрокси-топтардың келесі дегидратациялаумен және этоксильді топтаулардың сілтілі металлдардың гидридтарымен ... ... ... ... ... қышқылын (1.41) синтездеудің жаңа сызбасы әзірленді. Дегидратациялаушы агенттер ... йод және ... ... Йод қатыстырылған жағдайда гироксимайлы қышқылды этил эфирінің дегитратациясы (оксиэфир) (1.40) аз ғана шығыспен (шамамен 30-
40 %) ... бұл ... ... ... ... орын алуы мүмкіндігімен байланысты.
Бензол ортада Дина-Старк ... ... ... дегидраттаушы құрал ретінде пайдалану кротон қышқылдың (этилкротонат) (1.42) этил эфирін және кротонды қышқыл (1.41) ... ... ... әкеп ... ... ... ерекшеленетін су және органикалық қышқылдың болуы этилкротонаттың кейбір бөліктерінің гидролизденуіне алып ... ... ... біз, ... ... (1.41) ... (1.40) бір сатыға мақсатты түрде синтездеуді жүргіздік. Дегидратация және ... ... ... ... үшін ... ... қатты қайнағыш толуол пайдаланылды. Осы арада реакцияның созылуы айтарлықтай ... (4-6 ... ... ... ... ... және май насосының вакуумында ағызғаннан кейін реакция өнімі 73 % ... Т.б. 70-72 ... ... ... өнім ... ... ... құрамы транс-формалар). Физикалық-химиялық констант бойынша және ИҚ-спектрлeр ... ... ... өнім ... ... ... сәйкестендірілді.
Осылайша, ҚазҰУ органикалық химия және ТҚХ ... ... ... ... ... қышқылдың этил эфирінен кротон қышқылын алудың жаңа тәсілін ойлап тапты. ... ... және ... ... ... өнім ... -гидроксимайлы қышқылдың этил эфирі түзіледі.
Өнеркәсіпте этилкротонат (1.42) ацетосірке ... ... 125-130 оС ... 110 атм. ... ... ... катализатор [58] қатыстыра отырып, гидрирлеу жолымен алынады. Осы арада түзілетін -гидроксимайлы қышқылдың этил эфирі сірке ангидридпен дегидратирленеді. Этилкротонат ... (1.42) ... ... есептегенде теоретикалықтан 43 % құрайды. Аталған әдістің кемшіліктері: процестің жарылғыш қауіптілігінен ... ... ... ... ... ... ... катализатордың сынапты қосуымен каталиттік гидрлеу сатысын болдырмайтын, кротон қышқылының этил эфирін алу үшін, процесті жеңілдету және ... ... ... ... үшін біз, ... ... натрий боргидридімен қайта қалпына келтіру тәсілі әзірленді. Біз ұсынған тәсілдің жаңашылдығы β-гидроксимайлы қышқылдың этил эфирін алу кезінде қалпына келтіруші агент ... ... қол ... ... ... ... болып табылатын, натрий боргидридін [59] пайдалануда болып табылады. Натрий боргидридін өнеркәсіптік көлемде алудың мәселесі шешілгеннен кейін, жоғары тұрақтылық пен селективтілік ... бұл ... ... қалпына келтірушіен көп қатынаста қолaйлы болып шықты. Оның негізгі ерекшелігі су мен суыққа ол өте баяу әрекеттеседі және сондықтан сулы және ... ... ... ... ... ... мүмкін. Сонымен қатар бастапқы әрекеттенуші компонент арақатынасы еріткіш табиғаты ретінде ... ... ... ... біз, ... отырған оксиэфирді (1.40) сандық шығуымен табуға мүмкіндік беретін, синтездеудің тиімді шартын ойлап таптық.
Сутегінің α-қалпындағы қозғалмалы атомның α-күйдегі құрамында ... ... ... ... және ... ... ... қоспасы түрінде болады. Кето-енолды теңдік көпшілік жағдайда еріткіштің табиғатына байланысты болады. Табиғаты бойынша түрлі ... ... екі ... ... түрлендіріп отыруға мүмкіндік береді және еріткіш ретінде изопропил спиртінің еріткіші мен суды пайдалану кетоноготаутомер құрамын 98 %-ға дейін жеткізуге ... ... бұл ... ... этил ... (1.40) шығысына айтарлықтай әсерін тигізді.
Натрий боргидриді қалдығын ... ... және ... ... ... ... келуіне әкелетіндігі анықталды [60]. Селективті қайта қалпына келу үшін қалпына келтірушінің гидридті баламасын ... ... ... ... ... де аз рөл ... қалпына келуден аулақ болу үшін, реакцияны төмендетілген температурада және ... ... ... яғни ... ... ... ... қосу арқылы жүргізу қажет. Ацетосірке эфирді натрий боргидридімен қалпына келтірудің тиімді шарттары әзірленді. Процесті су немесе ... ... ... ... одан әрі ... ... сулы аммиакпен тазалай отырып жүргізу қажет. Пайда болған ... ... ... су ... және ... ... ... қоспамен сығындыланады. β-гидроксимайлы қышқылдың этил эфирін дегидратациялау натрий ацетатының сынапты қоса отырып пайда болған сірке қышқылын біруақытта айдаймен сірке ... ... ... боргидриді ацетосірке эфирмен сатылап әрекеттеседі. Ацетосірке эфирдің ... ... ... ... боргидриді [4:1] тең, тетраэтаксиборат түзілуі сандық шығыспен бірдей жүреді. Тетраэтоксиборат одан әрі ... ... ... Кротон қышқылының этил эфирін алудың біз әзірлеген тәсілі натрий боргидридінің ... ... ... ... ... ... ... мүмкіндік береді, бұл өндіріс процессін арзандатады және энергия сыйымдылығын азайтады. ... ... ... ... ... ... ластамайды.
Осылайша кафедра қызметкерлері [59] әрекет спектрі кең емдік препараттар компоненті болып табылатын және полимер ... ... ... ... ... ... кротон қышқылы мен этилкротонатты синтездеудің тиімді тәсілдерін жасап ... ... әрі ... ... ... эфирлі метиламиннің және кротон қышқылдың этил ... ... ... ... (1.38) одан әрі ... тұтастана отырып және мақсатты 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он (1.39) [61] бөліне отырып, кезең-кезеңмен химиялық айналуы жүзеге асырылды.
1,2,5-үшметилпиперидин-4-он (1.39) алу бойынша ұсынылған [61]әдістің [56] ... ... ... ... бір ... аминнің белсенділендірілген екі жақты байланысқа қосылу процесін 2 және 3 сатысында ... ... ... ... ... ... қысқарту үшін қышқыл сипаттағы катализаторлар пайдаланылды, оның ішінде аммония ... ... ... ... доноры болып табылатын, қышқыл катализатор реакциясында қолдану айтарлықтай жылдамдатады және реакцияның ұзақтығын қысқартуға және ... ... ... арттыруға мүмкіндік береді.
Авторлармен [56] сандық шығысы бар этилкротонат метиламинді қосатыны анықталды, ... ... ... одан әрі ... ... ... қосылмайды, осыған байланысты мұндай сызба 1,2,5-триметилпиперидин-4-он синтезіне қолдануға жарамсыз екенін анықталды.
ҚазҰУ органикалық химия және ТҚХ кафедрасында әзірленген ... алу ... жаңа әдіс ... табылады, ол (метил) этилкротонат синтезінде кротон қышқылын синтон ретінде ... ... ... ... ... препаратын алуға мүмкіндік береді және де бұл 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он өндіру ... ... ... ... бұл ... белгілі бір кемшіліктері де жоқ емес. Оған жататыны қымбат сірке ангидридтің қолданылуын жатқызуға болады, ол қазіргі ... ... [62] ... ... оны ... ... және ... көлемде пайдалану қиын.
1.2.2 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды енаминдиэфир негізінде синтездеу
пиперидон алу тәсілінің алдыңғы тарауда ... ... ... ... Әл-Фараби атындағы ҚазҰУ-дың органикалық химия кафедрасының қызметкерлері алғаш рет ... ... ... ... ... эфирмен реакциясын ескере отырып, 1,2,5-үшметилпиперидин-4-онды қалыптастырудың жаңа тәсілі әзірледі. ... жаңа ... 2-ші ... құрамында метил тобы бар, акрилаттар мен аминдардың табиғатына байланысты 1,5,6-жағдайларда түрлі ... ... бар ... ... ... ... ... тәсілге метакрил қышқылының метилды (алкил) эфирінің метиламиннің қаныққан спирттік қоспасымен өзара әрекеттесуі де енеді. Алынған ... ... эфир ... ... ... ... қосылады. Металлдардың кешендік гидридтері бар шексіз диэфирдің жасайтын бұдан әрі қайта қалпына келтіру N-метил-(1-метил-2-карбэтоксиэтил)-(2-метил-2-карбоалкоксиэтил) аминге (диэфир) әкеп соқтырады. Алифаттық спирт ... ... бір ... ... ... техникалық натрий алкоголяттың қатысуымен қалпына келген диэфирді тұтастандыру мақсатты өнімге алып келеді.
2-метилпиперидин-4-ондарды алудың жаңа тәсілі ... ... ... ... дәл осы ... ... ... анальгетикалық құралын синтездеу үшін қолданылады.
γ-пиперидонды қалыптастырудың сызбасын ... ... ... ... ... салыстырғанда, аталған тәсілді қолдану келесіге мүмкіндік береді: ... ... ... бір ... ... ... қолдануды болдырмауға; полимерленуге бейім этилкротонат айдау кезінде энергия сыйымдылық процессін қысқартуға. Процесс ... ... ... ... ... ... келесі кезеңі алынған моноэфирді (1.37) ацетосірке эфирмен конденсациялау сатысы болып табылады. Конденсациялау процессі суды ацетосірке ... ... ... ... қоса ... ... ... (1.43) PI-диастереомерлер түрінде екі кеңістікті формада әрекет етуге қабілетті. ҚДЭ қосарланған жүйе болғандықтан, ... және ... ... айналасында айналу кедергілері теңесуі мүмкін және конфигурациялық айналымдар конформациялық айналымдар секілді жеңіл болады. Осындай құрылымдардағы өзара бір-біріне ... ... ... ... ... ... ... Қанықпаған диэфирдің (1.43) конфигурациясын сәйкестендіру үшін ПМР-спектрлеріндегі (Z)- және ... ... ... тән ... ... ... синтездеудің технологиялық сызбасындағы ерекшеленетін келесі бір сатысы болып ... ... ... ... ... келу ... Қайта қалпына келтіруші ретінде, гидридті ионның синтетикалық баламасы болып табылатын, натрий боргидриді пайдаланылды. Натрий боргидридінің басты ерекшелігі суық сумен ол баяу ... және ... ... ... ... үшін сулы және ... ортада пайдаланылуы мүмкін.
Алынған диэфир Дикман реакциясына түседі, ол негіздің қатысуымен циклдік β-кетоэфирлер түзіле отырып, күрделі эфирлі топтардың ішкі ... ... ... ... ... ... α-орын басушының табиғатына байланысты болады, H>CH3>C2H5 қатарында азаяды ... одан әрі ... ... жылдамдығына айтарлықтай әсер етпейді).
Осылайша, этилкротонатты пайдалануды болдырмайтын және ... ... ... ... ... ... беретін 1,2,5-үшметилпиперидин-4-он алудың жаңа тәсілі әзірленді.
+ Оптикалық белсенді қосылыстарды алу әдістерін шолу
1.3.1 Табиғи шығатын оптикалық белсенді ... ... ... коммерциялық қол жетімді оптикалық белсенді қосылыстарды қолдана алады. Қазіргі ... ... ... ... белсенді қосылыстардың жеткілікті кең таңдауын ұсынады.
Табиғaтта кең тараған хиральдық қосылыстар мысалы ретінде 50 маңызды табиғи майларда көбірек кездесетін ... ... ... ... R-энантиомер (1.45) табылған және әдетте цитронеллалық майдың осы энантиомердің (энантиомерлік шығын, э.ш.) 75-80 %-тік ... ... ... ... +12° (ерітіндісіз) [α]25D меншікті айналуы болады [66]
Цитронеллальдық майдан жасалған Ява ... ... ... ... ... Кейбір синтезден бастапқы альдегидте қос энантиомердің болуымен негізделе алатын кристаллдық ... ... ... ... ... ... ... санының артуына әкеледі және бұл әдісті таза затты алу үшін қолдануға болады.
Автор химикаттардың өте көп саны ... ... таза ... ... 100 %-дық оптикалық тазалығы болатын) бөлінген барлық хиральды қосылыстарды санайды. Цитронеллаль - бұл көбісі үшін оңай емес ... көп ... ... ... тек бір ... энантиомерді үнемі жасамайды, алайда көп жағдайда тек бір энантиомер табылады.
1.3.2 ... ... ... ... ... өнер деп ... бөлшектену көптеген белсенді қосылыстарды алу үшін қолданылған. Тек өткен жылдың 70 жылдарында Вилен мен қызметкерлерінің күш-жігерінің ... ... ... ... және практикалық аспектілері жүйеленген, талданған, кеңейтілген болды [67], сондықтан бөлшектеу проблемасының сәтті шешімдері үшін ... ... ... ... туды.
Кристалдауды классикалық бөлшектеуді зерттеу жалғасуда. Кристалдау әдісімен бөлшектеу кезінде әрекеттерді алдын ала айтуға мүмкіндік беретін ... ... ... ... ... ... болатын [68].
1981 жылы энантиомерлерді механикалық бөлу туралы Пастер идеясын дамыту суреттелген мақала пайда болды [69].
Көптеген заманауи зерттеулер бөлшектеудің хроматографиялық ... ... ... ... бөлу үшін ... ... ... болады және осылайша кристаллдау кезіндегідей нәтиже алуға ... ... ... қолдану мысалы ретінде хиральды жеті карбазидтен алынған диастереомерлік туынды түрінде трикарбонилхроммен хош ... ... ... ... ... бөлшектеуге әкелуге болады [70]. Алайда, 70-жылдардан бастап хиральды қозғалмайтын фазаны ... ... ... хроматографиялық әдістерін дамытуға бағытталған.
1.4 1,2,5-үшметилпиперидол-4 солға айналатын изомерінің синтезі ... ... ... ... ... ... ретінде 1,2,5-үшметилпиперидолды-4 қолдандық, себебі оның амин тобының үшінші қайталама түрі ... және ... ... ... ... ... Сонымен қатар, 1,2,5-үшметлпиперидол-4 аса тиімді анальгетик болып саналатын солға айналу изомерінің дәрілік препараты промедол синтезінде ... өнім ... ... әдіс ... таза ... ... Ол ... рацематының (онда бөлшектеу реагенті болып оптикалық белсенді қышқыл саналады) және қышқылдар ... ... ... реагенті болып оптикалық белсенді аминдер саналады) бөлшектенуі үшін қолданылады.
Берілген әдіс қағидасы ацетофенон және аммоний формиатынан оңай алуға ... ... ... ... ... ... ... агенті ретінде - табиғи (+)-шарап қышқылын қолданады. Рацемат құрамына кіретін (+)-аминдер и (-)-аминдер энантиомерлер болып ... ... ... ... қасиеттері және де ерігіштігі ұқсас. Рацематқа (+)-шарап қышқылын қосқан кезде екі тұз түзіледі (1 - кесте): А және ... - ... ... және аммоний формиатынан оңай алуға болатын, α-фенилэтиламин рацематын бөлшектеу.
(+)-амин (-)-амин
(+) - шарап ... А: ... :: ... тұз Б: (-)-амин :: (+) - қышқыл
рацемат
Қоспа
А және Б тұздары энантиомерлер болып саналмайды: А ... ... ... бейнесі кезінде А тұзының энантиомері болып саналатын және Б тұзынан өзгеше [(-)1-амин :: (-)қышқыл] тұзын көреміз, ... Б ... ... (+)- ... бар. ... А және Б тұздары - бұл диастереомерлер. Олар бір-бірінен ... ... ... ... ішінде ерекше ерігіштігі бойынша ерекшеленеді. Еріткішті оңтайлы таңдау ... ... ... А және Б ... ... ... ... болады. Метанолдың Б тұзы А тұзына қарағанда нашар ериді. Қайта кристаллдау ... Б тұзы ... ... таза ... ... ... негізінен А тұзы болады.
1,2,5-үшметилпиеперидол-4-ті энантиомерлерге бөлу үшін бұл ... ... ... ... қолданылды.
Аминдік құрауыш ретінде (-)-α-фенилэтиламин қолданылды. dl-α-Фенилэтиламин (1.47) ацетофеноннан (1.46) және ... ... ... ... ... қоспа (1.47) шарап қышқылы арқылы антиподтарға бөлшектенуге ұшыраған (1-сурет):
1 - ... ... (1.47) ... ... ... сызбасы
Осы жолмен алынған энантиомерлі таза (-)-α-фенилэтиламин (1.47) бөлшектеу агенті ретінде, сонан соң рацемат ... ... алу үшін ... ... ең ... ... қышқылдың қышқыл пиеперидин-4-дік қышқылын алу қажет, әрі қарай (-)-α-фенилэтиламинді (1.47) тұз түзеді. Тұз түріндегі оптикaлық антиподтар судa және ацетонда ... ... ... ... ... ... ... әрқaйсысы ацетоннан және спирттен екі рет қайта кристаллданған, сонан соң сілтілік гидролизге түсті. Солға ... ... ... ... 25 % , [α]D + - 42о, ер.т. 86 оС ... ... жиілік 63 % . Айналу белгісін және энантимерлік жиілігін ... үшін ... ... ... - ... ... бөлу өткізудің тиімді шарттарын орындау мен қалыптастыру және стандарттау өнімінің энантиометрлік тазалығын меңгеруді зерттеу жалғасады. Тәжірибені орындау әдістемесі [71]-да сипатталған.
1.4.2 ... ... ... ... ... ... изомерлерге бөлу
Стерео бағытталған синтез немесе химиялық әдістер көмегімен оптикалық изомерлерге бөлу ... және ... ... ... ... ... ... стерео бағытталған биотрансформациясына негізделген келешегі бар микро биологиялық тәсіл болып саналады. Ферментативті катализдеу реакциясы қатарында рацемикалық эфирлердің энантиоселективті ... ... ... ... кең субстратты айрықшалық, жоғары іріктемелік пен тұрақтылық білдіреді. Және де липаз ерекшелігі энантиомерлік таза ... ... үшін ... көп ... Бірақ едәуір арзан және өнеркәсіпте қолданылатын болып липаз саналады. Липазды катализ органикалық еріткіштердегі этерификация және ... ... ... ету қабілетінің маңызды құралы болып саналады. Ол іріктемелеу ... ... ... ... ... ... ... артықшылықтарымен байланысын қамтамасыз етеді. Липазды катализ әдетте реакция ұзақтығын он есе азайтады, өндіріс қалдықтарын ... және ... және ... ... синтезді классикалық химиялық синтезбен салыстырғандағы жалпы тиімділігін арттырады. Ол экологиялық таза үрдістерді өңдеу жолымен, қалдықтарды азайту және аса ... ... ... ... және ... ... үрдістердің энергияны көп қажет етететіндігін дұрысырақ көру ... ... ... ... реакция жеңіл жағдaйда (20-40 ºС температурада, рН 5-8, атм. қысым) өтеді, ферменттер экологиялық таза және ... ... ... ...
Фармацевтикалық өнеркәсіпте технологияны масштабтау кезеңінде синтез сатысын жеңілдету есебінен, шикізат қолдану дәрежесін арттыру ... ... ... ... ... көп ... ететін үрдістер мен операцияларды азайту есебінен дамыту міндеті қойылған. Липазды катализ осы міндетке қол жеткізуге ... ... ... ... 34 ... көздерден, олардың ішінде 18 түрі - өңезді саңырауқұлақтардан және 7- ... ... ... ... ... тән ... ... His-X-Y-Gly-Z-Ser-W-Gly немесе Y-Gly-His-Ser-W-Gly (мұндағы W, X, Y, Z - ... емес амин ... ... ... тізбегі саналады. Липаздың белсенді орталық құрамында гистидин қалдығының бар болуы диэтилпирокарбонатпен және этоксиформиатпен ... ... және де ... ... ... ... ... Серин қалдығының бар болуы липаздың п-нитрофенилфосфатпен белсенділігі өзгергендігі бойынша, мыс иондары сияқты, арнайы ингибиторларды қолдану ... және ... ... ... ... анықталды. Борорганикалық қышқылмен әдісімен липаздың белсенді ортасының топографиясын зерттеді. Сутепкіштік байланыс аумағы субстраттың алкильді тізбегімен тікелей белсенді ... ... ... ... 8 метилен түйінді көмірсутек тізбегі ұзындығына шамамен сәйкес келетін ... және ... ... 3-4 ... ... ... ... бар.
Rhizomucormiehei липаздарының және ұйқы безді липаздар үшінші ... ең ... 1990 жылы ... ... анықталған. Содан бері липаздың 11 көзінің құрылымы анықталған, ұйқы безінен басқасында микробты табиғат бар. ... ... 35-50 х 40-50 х 50-70 А ... ... ұсынады. Липаздың үшінші құрылымын талдау 6 а-шиыршықтарымен байланысқан р-қатпарлы беттерінің 8 - ге дейін ... бар ... ... ... ... ... Ser, Gly және His аминқышқылды үш таған арқылы қалыптасады, деп аталатын, В-ілмек - ct-шыршық аумағын қалыптастыратын, Ser ... ... GXSXG ... ... ... С-соңында орналасқан. Аминқышқылды триада сериндік протеиназ ... ... ... ... ... құрылымдық айырмашылығы бар екенін ескерген жөн.
Қазіргі кезде липазбен әрекет ететін реакциялар сериндік ... ... ... екі ... ... ... ... Мұндай механизм (Bi-Bi) деп аталады және екі сатыда өтеді: бірінші саты - бұл нуклеофильді шабуыл нәтижесінде ацилферменттің қалыптасуы және ... - ... ... катализ механизмі Ser, HisAsp немесе Gly аминқышқыл триадаларының белсенді орталығының байланыстырушы учаскесінде бар болуымен байланысты. Бірінші ... ... ... ... ... ... RiCOOH карбониль тобының тетраэдрлік екі аралық жиынтығын қалыптастырады. Бұл ... ... ... Ser және His-Asp ... ... ... Ser гидроксидтеу тобында электрондық тығыздықтың азаюы кезінде қалыптасуы үшін жағдай ... ... ... ... ... аралық жиынтықтан бөлініп, ацилфермент деп аталатынды түзеді. Үшінші кезеңде ацилфермент реакцияның екінші құрауышымен (R2OH спиртпен) нуклеофильды ... ... ... ... жиынтық түзіледі. Соңғы кезеңде RiCOOR эфирінің молекуласы босатылады.
2 ТӘЖІРИБЕЛІК БӨЛІМ
Бастапқы реагенттер жаңадан ... ... ... және жүруін қадағалау Chromaton N-Super тасымалдағышқа орнатылған SE-32 жылжымайтын сұйық фазасы бар диаметрі 3 мм, ... 2 м 40 см шыны ... ... ... ... "Chrom 5" газ-сұйықты хроматографта жүргізілді.
Agilent 5975C фирмасының масс-спектрометрінде масс-спектрлер түсірілді. Масс-спектрометрдің колонкасы кварцты және ішкі ... 0,32 ... ... ... ... ... ... [1,0:1,1] қатынасында акрилат (акрилонитрил), каталитикалық мөлшерде қышқылды катализатор және ... ... ... ... ... араластырылып, бір түнге тоңазытқышта қалдырылады. Келесі күні реакциялық қоспаны хроматографиялайды және ... ... ... ... ГСХ ... ... ... Реакцияның соңына қарай төменгі қысымда еріткішті айдайды, қалған бөлігін майлы насос вакуумда фракциялайды [43].
2.2 Қанықпаған диэфир (ҚДЭ) синтезі
(α-метил-β-карбэтоксиэтилен)-[β-метил-βкарбметоксиэтил]аллиламин (қанықпаған эфир)синтезі ... ... ... ... эфирін үлгідегі оның проценттік үлесі 85 %-дан аз емес болғанда майлы насос ... ... ... ... ... ... эфиріне сумен азеотропты қоспа түрінде айдалатын еріткіштегі (бензолда) ацетосірке эфирін қосады. Реакционды массаны Дина-Старк ... және ... ... ... ... енгізеді және еріткіштің қайнау температурасында бастапқы реагенттерге эквимольді судың мөлшері азеотропты қоспа түрінде бөлінгенше ... ... ... ... ... ... ... массаны 10-15 оС жоғары емес температурада, сулы-спиртті немесе ... ... ... ... ... ... ... тотықсыздандыру болып табылады.
Түзілген борорганикалық комплексті минералды қышқылмен бұзады. Әрекеттеспеген ацетосірке эфирін экстракциялайды, қышқыл-сулы ... pH=10-12 ... ... және ... ... ... еріткішпен бірнеше рет экстракциялайды. Экстрактілерді магний немесе натрий сульфатымен ... ... ... ... майлы насос вакуумда айдалады.
Қанықпаған эфирдің тотықсыздануы (α-метил-β-карбэтоксиэтил)-[β-метил-β-карбметоксиэтил]аллиламин-қаныққан эфирдің түзілуіне әкеледі.
2.4 Қаныққан диэфир циклизациясы
Реакциялық ... 20-22 % ... ... ... енгізіледі, толуол қосады және толуoлды этанолмен айдайды. Айдауды бу температурасы 105 оС және азеотропты ... ... (мл) ... ... Азеотропты қоспаны айдау соңында колбаға қoсымша тағы ... ... және ... қоспа температурасы 105-110 оС-да толуолдағы диэфир ерітіндісін тамшылатып қоса ... ... ... ... 40 минут бойы тамшылатып қосылады. Натрий этилаты мен диэфирдің мольдік ... (100 %-ды ... ... ... ... ... құю этил ... толуолмен азеотропты қoспа түрінде айдаумен бірге жүргізіледі. Құйылған диэфир ерітіндісінің көлемі осы уақытта айдалған ... ... ... ... тең ... ... ... барлығын құйғаннан кейін екінші азеотропты қoспаны айдауды шығатын булардың температурасы 110 оС жеткенше 1,5 ... бойы ... Осы ... ... тура ... кері тоңазытқыш ретінде іске қосады және 30 минут бойы араластыра отырып қойып қояды. Содан кейін ... ... ... ... ... ... және 18 %-ды тұз қышқылымен қышқылдайды. Тұз қышқылының сулы ерітіндісін 30 минут бoйы құяды. Тұз қышқылын құю соңына ... ... ... тағы 30 ... ... отырып ұстайды. Массаны бөлгіш құйғыға өткізеді, төменгі бөлікті бөліп алады және дөңес ... ... ... кері ... 4 сағат бойы қайнатады. Реакционды массаны бөлме температурасына дейін суытады, ... аз ... ... ... 30 ... бойы техникалық поташ және ерітіндінің рН=10-12 дейін күйдіргіш натрий қосады. Жоғарғы майлы бөлікті бөліп алады, сулы ерітіндіні хлoроформмен экстрагирлейді. Май және ... ... ... ... және ... ... насос вакуумда айдайды.
2.5 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-онды натрий боргидридімен ... ... мен ... этил спиртін кері тоңазытқышы бар колбаға құяды және ерітіндіге араластыра отырып аз ... 1,5 ... бойы ... ... ... ... ... боргидридін салады. Реакцияның соңына қарай қоюланған сұйықтық сулы моншада натрий боргидриді толық ерігенше қыздырылады. ... ... тұз ... ... Оны ... суда ... және ... отырып, аз порциямен құяды. Түзілген натрий хлоридін сүзіп алып, этил спиртінің көп мөлшерімен шайылады. Спирт аз ... ... ... ... қою ... ... ... поташ қосып сілтілейді де, негізді бензолмен бірнеше рет ... ... ... ... ... магний сульфаты қосылады және бір түнге қалдырылады. Келесі күні бензолды бөлікті буландырады(бензолдан арылу үшін). Қалған қою масса ... ... ... ... 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол түссіз қою сұйықтық түрінде бөлініп шығады.
2.6 Ферментативті реакциялардың оңтайлысын таңдау
Айқындау үдерісінде ферментативті ацилдеу үшін oрганикалық еріткіште ерітілген рацематқа (0,05 М ... 0,1 М), ... ... ... ... ... (1-2 экв.) қосқан сәттен басталады.
Реакциялар әдетте бөлме температурасында (23-24 °С), ... 170 ... ... ... (басқа шарттар көрсетілмеген бoлса). Реакцияның жүру барысында белгілі уақыт интервалында ... үлгі алып ... ... ... де үлгілерге хиральды ГХ немесе ЖЭСХ көмегімен анализ жүргізеді.
2.6.1 Липазаның активтілігін анықтау ... ... ... ... ... майы мен ... эмульсиясын қолданып титрлеу арқылы жүргізіледі. 70 мл эмульсияланған реагентке 30 мл зәйтүн майын қосады және 5 ... бойы ... ... сoң 1 мл субстраттың эмульсиясын конусты колбаға ауыстырып, үстіне 0.8 мл 0,2 М калий фосфатының буферлі ерітіндісін рН 7 ... ... , ... 0.2 мл ... ... Сoдан соң барлығын 55 ºС/минта инкубациялайды. Реакция аяқталған соң 2 мл қоспа ацетон:этанол [1:1] қосады. ... 0.05 н NaOH ... ... ... фенолфталеин қолдана отырып титрлейді,.
2.6.2 Липазаны анықтаудың сандық әдісі
Бос липаза спектрoфотометриялық әдіспен ... ... ... ... ... ... ... 0.3 мл 0.05 М рН=8 фосфатты буфер, 0.1 мл 0.8 М нитрофенилпальмитaт және 0.1 мл липазадан тұрады. Қоспаны 10 ... 37 ... ... сосын 1 мл этанол қосады. Спектрофотометрдегі өлшеулер толқын ұзындығы 410 ... ... ... жұқа ... ... ... ... әдісі
Ерітінділер жүйесі [1:1] қатынаста гексан және хлороформ ... ... ... капиллярлы түтікше арқылы ЖҚХ пластинкасына тамызады. Пластинка ерітінділер ... ... ... ... ... ... ... тазалау әдісі. Липазаны тазалау әдісінің шамамен 80 %-ы-тұндыру ... оның ... 60 %-ы ... ... және 35 %-ы ... ... немесе қышқылмен, әдетте хлорсутекпен экстракциялау қолданылады.
2.7 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олды липаза көмегімен D- және L- изомерлерге бөлу
Бөлу Merck (Германия) ... Silufol ... ... ... жұқа ... хроматография әдісімен жүргізілді. Хроматографиялауға алынған үлгі көлемі 1-2 мкл. қозғалмалы фаза модификаторы ретінде липаза ... ... ... Судағы модификатор концентрациясы 5·10-6 М - дан 5·10-2 М дейін алынды. 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-олдың хроматографиялық ... ... ... ... ... ... ... айқындалынды.
3 Алынған нәтижелер және оларды талдау
3.1 ТБ-1 сатысы. Аллиламиннің метилметакрилатқа нуклеофильдік қосылуы
Органикалық қосылыстарды синтездеуде моноамин эфирлері мен амин ... ... мен мәні ... Бұл ... қол ... заттар болып табылады. Олардың негізінде алынған қосылыстар жан-жақты пайдалы ... ... ... амин ... ... алкилдік аминоэфирлер көптеген емдік препараттарды, оның ішінде синтездеуде аралық өнім болып табылады.
2,5-диметилпиперидин-4-ол-дың алкенирлеу сатысының ерекшелігі ретінде ... ... ... ... ... метилметакрилатқа нуклеофильді қосылуының бірінші сатысында енгізу арқылы N-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол бензоат алудың жаңа сызбанұсқасы ұсынылған болатын.
Михаэль реакциясы - С-Н ... ... ... ... ... ... ... метил эфирі және кротон қышқылы эфирінің молекуласында қысқа байланыстың -электрондары бірыңғай бұлт түзеді, ал ... және ... ... ... ... ол шетінен бұл шетіне дейін оңай тасымалданады. Сондықтан нуклеофильдермен реакциясында олар электрофильді орталығы -көміртек атомы болып табылатын электрофиль ... ... ... қышқылы эфиріне қысқа байланыс бойынша нуклеофильді қосылуы - Михаэль реакциясының ерекшелігінің бірі. Бұл жағдайда амин қышқыл (С-Н) ретінде қатысады. ... ... ... ... ... бар ... осы ... нашар зерттелгенін көрсетеді.
Біздің зерттеу жұмыстар осы бағытта таптырмайтын -аминоэфирлерді алудың технологиялық және өндірістік қол жетімді әдістерін ... ... ... ... ішінде (2-метилкарбометоксиэтил)аллиламин (3.3) алу:
Амин тобы нуклеофиль қасиетіне және әлсіз қышқылды сутек донорына ие.
"Алкиламиндегі азот атомының бөлінбеген ... ... ... және ... ... атты ... [72] аминдердің негізгі қасиетін сипаттайтын азот атомының бөлінбеген жұбының гибридті жағдайы ... ... ... ... ... нәтижесінде олардың метилметакрилатпен (ММА) реакциялық қабілеті келесі ретте кемиді:
СН3NН2 C4H9NH2 > HO-CH2-NH2 > CH2=CH-CH2-NH2 > NH3
10,60 10,56 9,50 9,49 ... ... ... негізділігіне сәйкес ММА-мен бөлме температурасында әрекеттеспейді, жоғары температурада 15 % шығыммен моноэфир түзеді. Біріншілік аминдер қалыпты жағдайда ,-қанықпаған қышқылдарының ... қиын ... ... алу үшін ... ... ... немесе каталитикалық жолмен және қысым қолдана отырып активтендіру керек [73].
Бұл реакцияда катализатор ретінде түрлі реагенттер қолданылады: титан тетрахлориді, ... ... ... натрий гидриді, сирек кездесетін жер элементтерінің жоғары оксофильді трифталаты, су, қышқылдар, мыс ацетаты т.б [74].
Аллиламин (3.2) катализатор ... ... (3.1) ... ... катализатор түріне қарай 6-24 сағат тұру нәтижесінде моноэфир түзу ... ... ... Біздің зерттеу жұмысымызда қол жетімді әрі арзан аммоний хлориді қолданылды.
Өнімнің максимальды шығуына жету үшін ... ... ... процестердің алдын алу қажет:
* Метилметкрилатты полимеризациялау;
* Симметриялық аминнің түзілу реакциясын.
Метилметакрилаттың полимеризациясы термиялық өзгертілуі мүмкін және келесі түрде ... ... мен ... ... полимеризациялаудың алдын алу үшін гидрохинон қолданылған. Сонымен қатар осы мақсаттар үшін оны моноэфир, сондай-ақ ... ... ... қолданады.
Симметриялық аминнің түзілу реакциясы (3.4)
Қосылыстарды (3.4) жасалуын болдырмас үшін ... аз ... ... ... ... ... (3.2) және (3.1) сәйкесінше [1:1,1] құрады. Реакцияның жүру уақыты 12-15 сағатты құрайды. Реакция силикагельге отырғызылған силуфол пластинкасында жұқа қабатты ... ... ... ... ... этил спирті қолданылды.
(2-Метилкарбометоксиэтил)аллиламин (3.3) (моноаминоэфир) вакуумдық айдау процесінде өзіне тән иісімен ашық сары түсті ... ... ... ... ... Өнімнің қайнау температурасы 2-3 мм. сн. бағ. қысымы ... 105-107 оС ; nD20: 1,4450. ... (3.3) 79,0 %-ды ... ... бақылау газды-сұйық хроматография, ИҚ-спектроскопия және масс-спектрометрия әдісімен жүзеге асырылды.
Анализ барысында хромато-масс-спектрометрия әдісі көрсеткіші бойынша еріткіш ретінде этил ... ... ... переэтерификацияға алып келеді. Хроматографиялық анализ бойынша ұсталу уақыттары 19,5 минут және 19,85 минут (2 - сурет) екі ... ... ... - ... ... (3.3) хроматографиялық
анализі
3 - сурет. (2-метилкарбоэтоксиэтил)аллиламин (3.3) масс-спектрі
Масс-спектрометриядағы мәліметтерге сүйенсек, екі пик те гомологтық топқа СН2 (m/z 157 и m/z 171) ... ... ... массадан 30% 19,85 минут ұсталу уақытымен (2-метилкарбоэтоксиэтил)аллиламин құрайды. Переэтерификация келесі сызбанұсқамен көрсетілген:
Переэтерификация күшті қышқылдық және ... ... ... ... ... ... - аммоний хлориді әсерімен жүреді.
Переэтерификация жүруінің механизмі:
(2-метилкарбоэтоксиэтил)аллиламин (3.3) құрылысы масс-спектрометрия (3 - сурет) және ИҚ-спектроскопия (4 - ... ... ... ... - сурет. (2-метилкарбоэтоксиэтил)аллиламиннің (3.3) ИҚ-спектрі
Аминоэфирдің (3.3) ИҚ-спектрінде күрделі эфирдегі карбонильді топтың жұтылу ... 1736 см-1 ... ... ... амин тобы 3337 см-1 ... пикке сәйкес келеді. Аллилді топтың бары (С=С) 1644 см-1 және әлсіз интенсивті пик 1830 см-1 ... ... ... (3.3) ... 70 ... ... соққы әсерінен түзілетін тұрақсыз m/z 157 молекулярлы ионның пигі төмен ... ие. ... ион ... ... ... ... ... бағытта ыдырайды. Интенсивтілігі аз фрагментті ион m/z 142 метоксильді топтың метилді радикалы бөлінуі нәтижесінде түзіледі.
Аз интенсивтілік жарықшақтың тұрақсыздығының ... ... ... ... оның ... бағыттағы жылдам ыдырауы жүзеге асады.
Карбонильді оттек атомы бірінші ретте ... ... ... ... ... нәтижесінде m/z 59 ацилий-катионы түзілуіне алып келетін молекулярлы иондағы оң заряд тасымалдайтын сәйкес орталығы болып табылады:
Полярлы ... ... топ ... ... ... СО m/z 98 ... ионына дейін ыдырайтын және ары қарай m/z 56 тұрақты жарықшақтық ионы тұрақтылығы аз фрагмент m/z 126 ... ... 116 ... ... ... m/z 142 ... ... үзілуіне негізделген:
m/z 70 ең тұрақты жұп электронды ион m/z 41 тұрақтылығы аз жарықшақтық ион түзе ыдырайды.
Осылайша, тақ электронды ... ... ... ... (3.3) құрылысын толықтай дәлелдейді.
-257175196215
5 - сурет. (2-метил-2-карбоэтоксиэтил-(1-метил-2-кабоэтоксиэтил)аллиламин (3.5) масс-спектрі
Переэтерификация ... ... ... ... ғана айырмашылық жасайтын сәйкес m/z 157 қосылысына ыдырайтын m/z 171 қосылысының масс-спектрі негізінде дәлелденді (5-сурет).
3.2 ТБ-2 сатысы. ... ... ... технологиялық схемадағы келесі кезең ацетосірке эфирімен β-аминоизомай ... ... ... ... ... ... болып табылады. Конденсация үрдісі ацетосірке эфирінің енолды формасынан суды ажыратумен бірге жүреді.
6 - ... ... ... кето-енолды таутомериясы
Ацетосірке эфирінің енолды формасы таутомерлік карбонилдімен салыстырғанда дегидратация реакциясына тиімдірек.
Осыған ... ... ... пара-толуолсульфитті қышқыл - дегидратирленетін агенттен тұратын дегидратирленетін қоспа катализаторы ... ... ... ... Катализатор бір сағат ішінде ацетонда п-толуолсульфоқышқылдары мен силикагельдің тез ... ... ... ... ... Қоспаны араластыру аяқталғаннан кейін вакуум-кептіргіш шкафына орналастырады және 3,8 мБар төмен қысымы кезінде 6 ... бойы ... ... қолдану реакция ұзақтығын 2-3 есе төмендетуге мүмкіндік береді. ... ... (3.6) ... ... екі кеңістіктік пішінде өмір сүруге қабілетті. Осыған байланысты, ҚДЭ ... ... ... қос ... ... ... айналасындағы айналу кедергілері тегістеліп конфигурациялық айналулар конформациялық сияқты жеңіл бола түседі. ... ... ... ... ... ықпалымен бөлме температурасында жүзеге асырылады.
Конденсация реакциясы сумен азетропты қоспа жасауға қабілетті ... ... ... ... ... өткізілді.
Өнім қозғалмалы сары түсті сұйықтық түрінде 145-165 оС қайнау температурасымен шығарылды. nD20: 1,459. Шығым (3.6) 65,6 % ... ... ... масс-спектрометрия әдісімен жүзеге асырылды:
m/z 256
7 - сурет. (2-метил-2-карбометоксиэтил)-(1-метилкарбоэтоксиэтен)аллиламин (3.6) ... ... 13,52 ... ... - ... ... (3.6) ұсталу уақыты 13,80 масс-спектрі
Масс-спектр анализі бойынша (2-метил-2-карбометоксиэтил)-(1-метилкарбоэтоксиэтен)аллиламиннің (3.6) молекулалық массасына сәйкес m/z 269 ... ... пигі ... Құрылысын дәлелдеу үшін масс-спектрдің негізгі пиктеріне талдау жүргізілді.
Қанықпаған аминодиэфирдің (3.6) ... ... ... ... ... ... ... тобы жағынан үзілу болып табылады. m/z 254 пик ... ... ... ... ... Молекулалық ионнан метоксилді топтың үзілуі кезінде m/z 238 жарықшақтық ионы, ал карбоксиметилді топтың үзілуінен m/z 210 ... ионы ... Тақ ... молекулалық ионнан метилметакрилат фрагменті радикал түрінде бөлінеді және осыған орай, m/z 168 пигі ... ... ... молекулалық ион тақ электронды СН3-*СН-СООСН3 радикалының үзілуімен m/z 182 ... ... - ... ... ... (3.6) молекулалық ионының фрагментті ыдырауы.
Осылайша, аминодиэфир (3.6) құрылысы молекулалық ионның ыдырауы арқылы ... ... ... ТБ-3 ... ... диэфирді натрий боргидридімен тотықсыздандыру
Үшінші кезеңде тотықсыздандырғыш ретінде гидриндік ионның синтетикалық эквиваленті болып табылатын натрийдің богидриді қолданылған. Натрий боргидридінің басты ерекшелігі ... ... ол өте баяу әсер ... ... су, ... және спирт ортасында қалпына келтіру үшін қолдануға болады.
Зерттеу барысында натрий боргидридімен ҚДЭ тотықсыздандырудың ... ... ... ... ... ... ... [2:1] қанықпаған диэфирінің мольдік арақатынасымен еріткіштер ортасында өткізілді. Бізбен әзірленген қанықпаған ... алу ... ... процессін айтарлықтай жеңілдететін және энергияның жұмсалуын азайтатын бөлме температурасында натрий боргидридін ... ... ... асыруға мүмкіндік береді. Мұнда су-тұзды қалдықтар қоршаған ортаны ... ... ... ... ... ... nD20: 1,4980 ... сұйық өнім алынды. Шығым (3.7) 59,8 % құрады. Анализ барысы жұқа қабатты хроматографиямен ... Rf =0,26 ... ТБ-4 ... ... ... ... ... толуолмен азеотропты қоспа түрінде метил және этил спиртін бір уақытта айдау мен натрий этилатының ... ... ... ... ... жүргізілді. Диэфир мен натрий этилатының мольдік арақатынасы (100 %-дық құрамда қайта санау) сәйкесінше [1,0:1,1-1,2] құрады.
1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-он ... ... 54,3 % ... (3.8). ... ... жұқа ... ... әдісімен бақыланды.
3.5 ТБ-4 сатысы. 1-аллил-2,5-екіметилпиперидин-4-онның натрий боргидридімен тотықсыздануы
Бұл сатыда тотықсыздандырғыш ретінде гидриндік ... ... ... ... ... ... ... қолданылған. Натрий боргидридінің басты ерекшелігі сумен суыққа ол өте баяу әсер етеді, сондықтан су, ... және ... ... ... ... үшін ... болады.
Натрий боргидриді β-аминоизомай қышқылының аллил эфирімен кезең-кезеңмен ықпал етеді. β-аминоизомай қышқылының аллил эфирі мен ... ... ... [2:1] ... ... одан әрі қышқыл ортада гидролизденеді.
Зерттеу барысында натрий боргидридімен ҚДЭ тотықсыздандырудың оңтайлы жағдайы әзірленген. ... ... ... ҚДЭ:NaBH4 [2:1] қанықпаған диэфирінің мольдік арақатынасымен еріткіштер ортасында өткізілді. Айналу келесі сызба ... ... ... ... өнім ... Шығым (3.9) 51,3 % құрады. Реакция барысы жұқа ... ... ... ... ... ... өсіп-өндіру
3.6.1 Зерттеу әдістері және материалдары
Зерттеу нысандары ретінде Aspergillus Niger зең саңырауқұлақтарының ... ... ... Осы штаммдар көмегімен липазаның ферментін бөліп және алу ... ... ... ... құрамында NaH2PO4, КH2PO4, КСl2,, (NH4)2SO4, MgSO4*7 H2O, зәйтүн майы, глюкоза, су, pH ... 6,8 ... ... ... ... ... Орта үшін қатты субстрат ретінде бидай ұнының кебегі алынды.
Зерттеудің келесі сатысында Aspergillus Niger штаммын алу міндеті қойылды. Бұл үшін ... ... ... Суспензиялау 0,9 % физиологияық ерітіндіде жүргізілді, 1 г топырақ 9 мл физиологиялық ерітіндіде езіліп, ... 1:100 ... ... (1 мл ... 9 мл, 0,9 %-ы NaCL бар шыны ... ... сосын алынған ерітіндіні 1 мл-ін 9 мл, 0,9 %-ы NaCL бар ... шыны ... ... агары бар 3 Петри табақшасы алынды. 1:100 қатынастағы 1 мл езіндіні әрбір табақшаға ... және ... ... ... ... ... біркелкі үлестірілді. Құнарлы ортасы және агары бар табақшалар 30 °С кезіндегі термостатқа 72 ... ... ... ... ... ... ... агары бар табақшада өсім байқалмады, ал ортасы бар табақшада ақ түсті жіпшумақ (мицелий) пайда болды. Бұл ортасы бар табақша әрі ... ... үшін 20-22 °С ... температурасында 24 сағатқа қалдырылды.
24 сағат өткен соң 9-суретте көрсетілгендей қара түсті конидийдің (тұқым) пайда болуы байқалды.
9 - сурет. Aspergillus Niger ... ... ... ... келесідей жолмен дайындалды: өсімнің үлгісі бар изолялық лента заттық шыныға орналастырылды, әрі қарай 40Х үлкейту кезіндегі электронды ... ... ... ... алынған штамм Aspergillus Niger штаммы екені расталды. Алынған штаммның түрі 3 - суретте көрсетілген.
Зерттеудің келесі ... ... ... ... қолданылған қатты орта дайындалды. Бұл үшін өсімнің ... ... 121 °С ... 35 мин ... автоклавта залалсыдандырылды.
Құнарлы қоспа дайындау үшін 250 мл көлемді Эрленмейер құтысына 5 г-нан ... ... ... ... Екі ... 5 мл ... ... ал үш құтыға 10 мл минералды ортадан салынды. ... тағы да ... ... ... ... ... ұны кебегінің заласыздандырылмаған субстраты бар екі құты қолданылды.
Зерттеудің ... ... ... Niger штаммымен субстратты будандастыру жүргізілді. Бұл зерттеу ... ... ... ... ... ілмекшемен тұқымды 250 мл Эрленмейер құтысына 4 үлгі, яғни, 10 мл ортасы бар субстраттан 2 үлгі, 5 мл ... бар ... 1 ... ... ... бар ... 1 үлгі салынды.
Одан әрі тұқым суспензиясының 3 үлгісі, яғни, 10 мл ортасы бар ... 1-ші ... 5 мл ... бар субстраттан 2-ші үлгі, залалсыздандырылмаған ортасы бар субстраттан 3-ші үлгі дайындалды.
Алынған үлгілер 30 °С кезіндегі термостатқа ... және 10 күн ... ... 7 ... ... ... ... бөліп шығару мақсатында 4 үлгі іріктеліп алынды:
- 10 мл минералды ортасы бар субстрат, тұқым суспензиясымен будандастырылған;
- 5 мл минералды ... бар ... 5 мл ... будандастырылған;
- залалсыздандырылмаған ортасы бар субстрат, ілмекшемен будандастырылған;
- 10 мл ... ... бар ... ... будандастырылған.
Осы 4 үлгіге 100 мл тазартылған су құйылып, 30 мин бойына қолмен шайқатылды, содан кейін үш ... дәке ... ... ... ... және ... 3 таңбаланған құтыларға (әрбір үлгіге шамамен 10 құтыдан) ауыстырылды.
№1 шыны түтікше - 5 мл ... ... бар ... 5 мл ... будандастырылған (шамамен 10 құты);
№2 шыны түтікше - 10 мл минералды ортасы бар ... ... ... будандастырылған (шамамен 10 құты);
№3 шыны түтікше - залалсыздандырылмаған ортасы бар ... ... ... ... 10 құты);
№4 шыны түтікше - 10 мл минералды ... бар ... ... ... (шамамен 10 құты).
Алынған суспензиялар шыны түтікшелерге салынды, 20 мин бойына 3000 айн/мин кезінде центрифугаланды, ... ... және ... түзілуі байқалды. Супернатант липаза ферментінің шикізаты ретінде қолданылады. Алынған үлгілердің бір бөлігі 4,5,6 суреттерде келтірілді. ... ... ... шыны ... нөмірлері таңбаланған.
3.6.2 Липаза активтілігінің анализі
Әдебиеттік шолуда көрсетілген әдістен басқа, pH=7 және 37 оC-та 0.4 mM ... ... ... ... p-нитрофенолды босату есебінен 348 нм толқын ұзындығындағы жұтылуды өлшеу арқылы липаза активтілігінің анализі ... ... ... үшін 0.1 мл липаза ерітіндісін 2.5 мл субстрат ерітіндісіне қосты. Липаза ... ... ... ... ... зәйтүн майын фермент синтезінде де биомасса өндіру үшін де ... ... ... ... ... ... ортада көміртектің қайнар көзі ретіндегі липидтерді қосқан кезде липидсіз дақылды ортаға қарағанда айқынырақ болды. Фермент ... ... ... ... ... және ... ... фазаның логарифмдік өсуіне жеткенде пайда болды.
3.6.2.1 SSF-тегі липаза шығымын зерттеу
2 және 3 кестеде липазаның активтілігінің максималды ... ... ... қол ... азот ... ... ... шикізаттар мен сіңіргіш ортаның оптималды шарттарының зерттеу ... ... - ... ... және ... майының концентрацияларының әртүрлі азот шикізаттарымен тордан тыс липаза A. niger өндіруге әсері
Азот алуға қажет шикізаттар
Липаза активтілігі, IU/g ... ... ... (1.5 %)
7.24
65,00
3,50
4,50
(NH4)2SO4 (1.5 %)
7,67
65,00
1,50
3,00
(NH4)2SO4-NH2CONH2 (0.75 - 0.34 %)
9,14
65,00
1,50
1,50
3 - ... ... ... ... niger ... алу үшін қажет культуралды ортаның оптималды шарттары
Шарттары
Оңтайландырылмаған орта
Оңтайландырылған орта
Қатты субстрат
Бидайлы кебектер
Бидайлы кебектер
Ылғал
60 % (г/г dss)
65 % (г/г ... ... % (г/г dss) ... % (г/г dss) ... ... % (г/г dss) ... % (г/г dss) ... % (г/г dss) NH2CONH2
0.34 % (г/г dss) NH2CONH2
Индуктор
3 % (г/г dss)
зәйтүн майы
1.5 % (г/г dss) ... ... % (г/г dss) ... % (г/г dss) ... % (г/г dss) ... % (г/г dss) ... % (г/г dss) MgSO4·7H2O
0.045 % (г/г dss) ... % (г/г dss) ... % (г/г dss) ... ... ... шарттармен жүргізілді pH (4-10) және фермент сығындысының липазды активтілігі pH=6 болғанда қолайлы ...
A. ... ... 40 тан 60 оC-қа дейінгі температуралық диапазонда оптималды түрде активті болды. Инкубациядан кейін фермент тез арада 15 мин ... ... ... ... ... соң қалған активтілік анықталды.
Липазаның активтілігі 60 оC-тан жоғары температурада тез төмендейді және 90 оC-да ... ... ... ... өте ... ... және 24 сағат бойы 20, 30 және 35 оC температурада өзінің бастапқы активтілігімен шамамен 80 %-ға тұрақтылығын ұстап тұрды, ал 50 оC-да ол тек ... ... 60 % ғана ... сақтай алды.
3.6.2.2 Липаза тұрақтылына pH әсері
Липаза тұрақтылына pH ... ... үшін ... активтілігі 4 тен 10-ға дейінгі диапазондағы реакциялық ортадағы әртүрлі рН-та өлшенді. Реакциялық қоспаның pH-ы әртүрлі буфер (pH=3-6 үшін цитратты буфер, pH=7-8 үшін ... ... және pH=9-10 үшін ... ... ... ... ... рН-та тұрақтылығын зерттеу үшін ферментативт і экстрактысы буферлі ерітіндіде 4 пен 10 диапазон аралығында әртүрлі рН-та 30 °C-да 24 ... бойы ... pH 4 пен 7 ... ... 24 ... бойы тұрақты болды және әсері 100 % сақталып тұрды, pH 8 және 9 кезінде фермент 2 сағаттан соң ... ... ... ... ... 40 и 60 %-ын ...
3.7 ... бензой қышқылымен липаза қатысындағы этерификациясы
Реакцияда 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4 рацематы тұтқыр жоғары қайнайтын сұйықтық түрінде қолданылды.
Тәжірибелер сериялары еріткіш қолданбай және хлороформ, толуол ... ... ... жұқа қабатты хроматография (ЖҚХ) әдісімен жүргізілді және детектор ретінде йод буы қолданылды.
Реакция бойынша бензой қышқылы қышқылдық қасиетке ие болғандықтан, 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4 ... ... ... ... ... 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4-тің төртіншілік тұзы түзіледі. Липазаның рөлі төртіншілік комплекстің бензой қышқылының күрделі эфиріне қайта ... және ол тек ... және ... ... ... ... болады. Себебі, тек осындай жағдайда ғана циклдің формасына конверсиясымен реакцияласатын топтардың жақындасуы болуы мүмкін. 1-аллил-2,5-диметилпиперидол-4 және ... ... ... ... [1:1-2] ... ретінде толуол, хлороформ қолданылды. Реакция нәтижесінде түзілетін су еріткіштермен азеотроп түзеді және кері процесс күрделі эфирдің ыдырауын ... ... ... ... реті ... ... бақылау ЖҚХ арқылы спирт:су:аммиак [5:2:1] еріткіштер жүйесінде жүргізілді.
Тәжірибеде ... ... ... ... ... ... аз ... қоспадан техникалық Рихлокаинді бөліп алу әдістері жасалды. Анестетиктердің фармакологиялық қасиеттері оның мембраналармен әрекеттесуін анықтаудағы физика-химиялық қасиеттерімен ... ... ... 7,35-ке дейін жоғарылауымен Рихлокаиннің жансыздандыру активтілігі жоғарылайды. рН ортасының 7,0-ден 7,35-ке дейін ... ... аз ... өткізгіш анестезия қатысуымен минималды эффективті концентрациясының айқын төмендеуіне алып келеді.
Рихлокаиннің түп ... ... және ... алу ... ерітіндісіне алма қышқылын [1:1-2] қатынаста қосу арқылы жүргізілді.
Алынған энантиомерлердің оптикалық айналуы D сызығы бойымен Perkin Elmer 341 поляриметрі көмегімен өлшенді, [α]25D үшін мәні 10-1 град см-2 г-1 ... ... ... 50,9 % ... (3.10) ... нәтижесінде Рихлокаин препараты синтезіндегі негізгі жарты өнімнен пиперидин спиртін алу ... ... ... алу ... ... 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-он синтезі жүргізілді;
* 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-онды натрий бор гидриді қатысында тотықсыздандыру арқылы пиперидин спирті алынды.
* 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол рацематын липаза қатысында ... бөлу ... ... негізінде Рихлокаин синтездеп алынды.
ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
1 Morrison J.D., Rilgway R.W. Asimmetric Organic Reactions. III. Reactions of ... ether ... of the Grignard reagent from ... // ... Lett. - 1969. - 573 p.
2 ... М.Ж. Мoно- и бигетероциклические системы: синтез, строение и свойства. диссерт....докт.хим.наук. - Алматы: КазНУ, 2010. - ... J. ... S. Cicchi, A. Brаndi. Two-Step ... ... of Isoxazolidine-5-spirocyclopropanes into Pyridone Derivatives // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. - P. ... Ruzicka L., Fornasir V. Synthese des ... // ... Chimica Acta. - 1920. - V. 3. - P. ... McElvain S.M. Piperidine derivatives. A cyclic and an open-chain compound related in structure to cocaine // American Chemical Society. - 1924. - V. XLVI. - P. ... Thayer J. R., McElvain S.M. ... ... V. The ... and ... of Certаin Phenyl Substituted 3-Carbethoxy-4-piperidones. 1-Cyclohexyl- and 1-Phenylethyl-3-cаrbethoxy-4-piperidyl-para-Aminobenzoates // J. Am. Chem. Soc. - 1927. - V. 49. - P. ... McElvain S.M., Rorig K. ... ... XVII. The ... of Aromatic ... With ... // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - V. 70. - P. ... McElvain S.M. Piperidine Derivatives. XIX. Esters of Substituted 4-piperidinols // J . Am. Chem. Sоc. - 1948. - V.70. - P. ...
9 Howton D. ... // J. of Organic ... - 1945. - V. X. - P. ... ... S., Toffler F., Misiti D. Chimica della ... e dei suoi derivati //Arm. Inst. Super. Sanita. - 1968. - V. 4. - P. ... Bosch J., Dоmingo A., Lopez F., ... M. A ... of the Stevens ... of l,3,4-Trimethyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5,6-tetrahydro-piridinium Chloryde // J. Heterocycl. Chem. - 1980. - V. 17. - P. ... ... K., Saffer D., Sporidi G., ... H. Uber zwei. ... N-Methyl-5-phenylpiperidin-carbonsaurelster-(3) // Monatsh. f. Chem. - 1961. - Bd. 92, № 2. - S. ... Patchett A.A., ... F. ... // J. Med. Pharm. Chem. - 1961. - V. 4. - P. ... ... 4216218 США. ... and ... 4-Aryloxy- and 4-Arylthio-3-phenylpiperidines / Kloze S.S., Ehrgott Р.Т.; опубл. РЖХим. - 1981. - 606 ... ... США № 4312876. ... and ... 4-Aryloxy- and 4-Arylthio-3-phenylpiperidines / Kloze S.S., Ehrgott Р.Т.; опубл. РЖХим. - 1983. - ... ... К.Д. C- и ... моно и ... ... ... ... превращения и свойства. Новые синтетические анальгетики и ... // ... 1[ой] ... ... . - ... - 2001.- С. 130-138.
17 Пралиев К.Д., Беликова Н.А., Ескаиров М.И., Соколов Д.В. Новый ... ... ... // ... ... - 1983. - Т.17, № 12. - С. ... Пат. 2646 ... Казахстан. Способ получения 1,2,5-триметилпиперидона-4 / Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А., ... А.К., ... А.Ш., ... М.Ж.., Калиджанова Г.Т.; опубл. 26.03.1995, Бюл № 4.
19 А.с. 447039 ... ... ... ... / Д.В. ... ... ... Н.А.Беликова; опубл. 30.09.1976, Бюл №12.
20 Пат. 2026289 Российская Федерация. Способ получения 2,5-диметилпиперидона-4 / Пралиев К.Д., Мурзагулова К.Б., ... Ш.С., ... А.К., ... Р.А., ... А.Ш., ... В.И., ... С.К., Турмуханова М.Ж., Сагимбекова Н.Б.; опубл. 09.01.1995. Бюл ... Wang Juan, Li Meiling, Chen Li-gong, Li Yang, Yan Xi-long, Wang ... ... of (S)-1-(1-phenylethyl)-4-piperidone // Jingxi huagong = Fine Chem. - 2007. - V. 24, №11. - P. ... ... R., Avila S. ... of 3-azabicyclo [3.3.1] nonanes // Chem. Rev. - 1987. - V. 81, № 2. - P. ... Wang Yuhuan ... of ... and 1- ... // Chem. Res. Chin. Uhiv. - 1994. - Vol.10, № 3. - P. ... Heintz W. Beitrag zur ... des ... (Isotriacetoneamins) //Just. Lieb. Arm. Chem. - 1877. - Bd.189. - S. ... Smith M. Adkins H. ... ... and ... // J. Amer. Chem. Soc. - 1938. - V. 60. - P. ... Haeseler P. ... of ... // J. Amer. Chem. Soc. - 1925. - Vol. 47. - P. 1195-1196.
27 Haeseler P. Diacetoneamine Hydrоden Oxalate // Org. ... J.-W., N.-Y. - 1951. - V.1. - P. ... Heintz W. Ueber die Ursach der ... des ... // Just. Lieb. Ann. Chem. - 1877. - Bd.l91. - S. ... Heintz W. Ueber eine vierte Acetonbasis, das Isotriacetonamin // Just. Lieb. Ann. Chem. - Bd.178. - S. ... Fischer E. ... //Chem. Ber. - 1884. - Bd.17. - S. ... Heintz W. Das ... //Just. Lieb. Ann. Chem. - 1878. - Bd.193. - S. 63-72.
32 Fischer E. Ueber dаs Diаcetonamin // Chem. Ber. - 1883. - Bd.16. - S. ... Fischer E. Ueber das ... und Siene ... // Chem. Ber. - 1884. - Bd.17. - S. ... Evens E., Gifford E.G., Griffits E.L. The Action of Alkalis on the Nitrosoamins of 4-Piperidone Derivatives //J. Chem. Soc. - 1915. - V.107. - P. ... Antrick O. Ueber einige ... des ... mit Aldehyden // Just. Lieb. Ann. Chem. - 1885. - Bd.227. - S. ... Пат. ... ... Piperidones-(4) and the Salts thereof /Boeringen G.F., Soehne Gmbh.; ... Chem. Abs. - 1961. - ... Пат. 891862 ... New ... ... and Processes for Preparing the sаme /Spickett R.G.W., Ganellin C.R.; ... Chem. Abs. - 1962. - V. 57. - ... ... Ph.M., Sabol J.S., Kane J.M., Borcherding D.R. Recent advances in the synthesis of piperidones and ... // ... - 2003. - V.59. - P. ... Brandi A., Cicchi S. Biciclic 5-6 Systems with One ... N- No Extra Heteroаtom // in Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, ... A. Ed., ... 2008, - P. ... Takasu K., Shindoh N., Tokuyama H., Ihara M. ... imino ... reaction by triflic imide and its ... to one-pot synthesis from three components // Tetrahedron. - 2006. - V.62. - ... ... Н.С., ... А.А., Головцев Н.И и др. Спектры ПМР и конформация цис-, транс-изомеров N-замещенных 2,5-диметилпиперидонов-4 // Ж. орг. ... - 1985. - Т. XXI, №11. - С. ... ... С.К., ... А.Ш. ... и превращения производных пиперидин-4-онов - Алматы: Қазақ университеті, 2000. - 120 с.
43 Назаров И.Н., ... Л.Д. ... ... производных циклогексана // Успехи химии. - 1957. - Т. 26, №1. - С. 3-44.
44 Назаров И.Н., Соколов Д.В., ... В.Н. ... ... // Изв. АН СССР. - ОХН - 1954. - № 1. - С. ... ... С.А., ... А.Ш., ... Ю.А., ... А.А. О ... 2,5-диметилпиперидин-4-она комплексными гидридами металлов / В Сб. работ по химии МВ и ССО ... - 1985. - Вып. 9 - С. ... ... И.Н., ... А.Ш., ... С.А., ... Т.Г. ... 2,5-диметил-4-этинил(винилэтинил)-4-пиперидолов // Ж. общей химии. - 1960. - №30. - С. 3267-3271.
47 Кучеров В.Ф., Швецов Н.И. Стереоизомерия ... ... ... ... 1-циклогексил-4-фенил) 2,5-диметил-4-фенилпиперидола // Изв. АН СССР. - ОХН. - 1961. - №. 2. - С. 287-292.
48 Шарифканов А.Ш., ... Ш.С. ... ... // Химия и хим. технология. - Алма-Ата, 1964. - Т. 2. - С. 201-202.
49 Шарифканов А.Ш., ... Ш.С. ... ... // ... и хим. технология. - Алма-Ата, 1963. - Вып. 1. - С. 3-5.
50 Шарифканов А.Ш., Юсупов С.А., Хабиев У. Синтез 1-фурфурил-2,5-диметилпиперидона-4 и ... ... и хим. ... - Алма-Ата, 1971. - Вып. 12. - С. 80-83.
51 Простаков Н.С., Фомичев А.А., Головцев Н.И и др. ... ПМР и ... цис-, ... ... ... // Ж. орг. хим. - 1985. - Т.XXI, № 11. - С. ... ... Г.В., ... В.М., Абдулганеева С.А., Гудашева Т.А., Лещева И.Ф., Кудрявцева Т.А., Корчагина Е.Ю. Первый асимметрический синтез пиперидонов-4. Асимметрическое переаминирование ... ... ... // ... гетероцикл. соед. - 1983. - № 12. - С. 1693-1694.
53 Гришина Г.В., Потапов В.М., Абдулганеева С.А., Гудашева Т.А., ... А.А., ... А.А., ... Ю.Т. ... синтез и абсолютная конфигурация изомеров 1α-фенилэтил-2,5-диметилпиперидона-4 // Химия гетероцикл. соед. - 1986. - № 12. - С. ... ... Г.В., ... Е.Р., ... А.А., Антипин М.Ю. Асимметрический синтез и стереохимия хиральных цис- и ... // ... ... ... - 2012. - № 5. - С. 789-804.
55 Назаров И.Н., Руденко В.А. ... ... и ... на ... ... синтез γ-пиперидонов //Изв. АН СССР. - ОХН. - 1948. - № 6. - С. 610-630.
56 Пралиев К.Д., Беликова Н.А., Ескаиров М.И., ... Д.В. ... ... ... 1,2,5-триметил-4-пиперидона // Химико-фармацевтический журнал. - 1983. - Т.17, № 12. - С. ... ... М.Ж. ... ... и ... как мономеры для синтеза биологически активных полимеров // Хим. журнал Казахстана.- 2008. - № 21 (специальный выпуск). - С. ... ... Э.М. ... ... ... кетонов и ацетиленовых спиртов // Усп. химии. - 1994. - Т. 63, вып. 11. - С. ... ... М.Ж., ... К.Б. ... ... ... ... эфира кротоновой кислоты // Вестник КазНУ, сер.хим. - 1996. - № 5-6. С.111-112.
60 Валид Молхем Абу Аммар, ... С.В. и др. ... ... кислот в синтезе конденсированных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола // Бутлеровские чтения. - 2006. - Т.94, № 74. - С. ... ... РК № 2646. ... ... ... // ... К.Б., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А., Нурлибаев А.К., ... А.Ш., ... М.Ж.., ... Г.Т.; ... в БИ № 4. - ... ... К.Б., ... Ш.С., Абдыкалыкова Р.А. и др. - Разработка промышленного способа получения 1,2,5- триметилпиперидона-4 - ключевого ... в ... ... препаратов // Научно-практ. конф.: тез.докл. - Шымкент, 1997. - с 142.
63 Предпат. 15959 Республика ... ... ... ... / Ахмедова Ш.С., Литвиненко Г.С., Турмуханова М.Ж., Лычагов А.В., Дубровина К.А.; опубл. 15.07.2005. Бюл. №7.
64 Юсупов С.А., ... А.А., ... В. ... ... ... ... // Состояние и перспективы производства органических материалов на базе сырьевых ресурсов Центрального Казахстана: матер. республ. науч.-практ. ... ... ... ... ... Е.А. ... - ... 1997. - С 84-86.
65 Пат. 2104 Республика Казахстан. Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4 / Нестеров В.М., Черданцева Н.М., ... Ш.С., ... К.Б., ... А.К., ... К.Х., ... А.Ш.; опубл. 13.08.1995. Бюл. №2.
66 Пат. 2148577 Российская Федерация. МПК[7] С07D211/46, A61P23/02, A61K31/445. Способ получения ... ... - ... в ... ... щего ... ... / Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Шарифканов А.Ш.; заявитель и патентообладатель Казахский гос. национ. университет им. аль-Фараби. - № ... ... ... ... ... ... 4
67 Jacques J.; Collet A.; Wilen S. H. Enantiomers, Racemates, and ... - New York: Wiley, 1994. - P. 447.
68 Eliel E.L., Wilen S.H. - ... оf Organic ... - New York: Wiley, 1994. - 555 ... Fogassy E., Lopata A,, Faigl F., Darvas F., Acs M., Toke A. A ... Approach of Optical ... // ... Lett. - V. 21, - Pю. ... Mil J. V., Addadi L., Gati E., Lahav M. Useful ... top optical ... 2. ... and ... of the rule of reversal //J. Am. Chem. Soc. - V. 103. - ... ... В.В., Рухадзе Е.Г. Получение и исследование оптически активных веществ. - М.: МГУ, - 1979. - 326 ... ... Р.Г., ... М.М., ... С.Н. ... ... пары электронов атома азота в алкиламинах и их основность // Ж. орг. химии. - 1996. - Т .32, вып. ... ... С.И., Кост А.Н. О ... ... и ... ... на цианэтилирование аминогруппы. // Изв.ВУЗов. Химия и хим.технология.- МГУ.-1966.-№4.-С.601-604.
Токмурзин К.Х. Синтез и нуклеофильные реакции шестичленных азот- и серусодержащих ... ... с ... ... ... ... хим. наук.-Ташкент,1990.-51 с.
Газалиев А.М. Синтез и стереохимия N-замещенных 3-метил-4-винилэтинилпиперидолов-4 и некоторые их превращения.: Автореф.дис.канд.хим.наук. - Алма-Ата, 1977. - 29 ... А.Н., ... С.И. О ... растворителя и пространственных факторов в реакции Михаэля // Ж.орг.химии -1965.-т.1.-С.1341-1343.
Суминов С.И., Кост А.Н. ... ... ... к ... ... ... ... // Успехи химии.-1969.-№11.-С.1933-1963.
74 Яновская Л.А., Крышталь Г.В. Влияние полярных заместителей у кратной углерод - ... ... на ... ... ... ... // ... химии.-1979.-Т. XLX.-С.9.

Пән: Химия
Жұмыс түрі: Дипломдық жұмыс
Көлемі: 65 бет
Бұл жұмыстың бағасы: 1 300 теңге









Ұқсас жұмыстар
Тақырыб Бет саны
Биосенсорлардың құрылысы7 бет
Микробиология16 бет
Internet-тің қызмет баптары27 бет
«Green House» ЖШС-тің өндірістік шаруашылық қызметі128 бет
«Айданқұс» ЖШС-тің өнеркәсібі қорлары айналымына талдау жүргізу19 бет
«Приречное» ЖШС-тің кәсіпорнының қысқаша сипаттамасы31 бет
АТС – тің жұмысын автоматтандыру17 бет
Бұлшықет тіндері6 бет
Бұлшықет тіндерінің жасқа байланысты өзгеруі және қалпына келуі7 бет
Жасуша тіндерінің патологиясы9 бет


+ тегін презентациялар
Пәндер
Көмек / Помощь
Арайлым
Біз міндетті түрде жауап береміз!
Мы обязательно ответим!
Жіберу / Отправить


Зарабатывайте вместе с нами

Рахмет!
Хабарлама жіберілді. / Сообщение отправлено.

Сіз үшін аптасына 5 күн жұмыс істейміз.
Жұмыс уақыты 09:00 - 18:00

Мы работаем для Вас 5 дней в неделю.
Время работы 09:00 - 18:00

Email: info@stud.kz

Phone: 777 614 50 20
Жабу / Закрыть

Көмек / Помощь