«Циклопропанкарбон қышқылының биологиялық активті жаңа туындыларын синтездеу»

Нормативтік сілтемелер
Қысқартулар мен белгілеулер
Кіріспе

Негізгі бөлім
1 Әдеби шолу
1.1 Анальгетикалық заттар
1.1.1 Наркотикалық анальгетиктер
1.1.2 Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы
1.1.3 Наркотикалық емес анальгетиктер
1.2 Амидтер
1.3 Пиперидин және оның туындыларының қасиеттері
1.4 Пипериазин қасиеті және олардың туындысы
1.5 Морфолин және оның қасиеттері
1.6 Циклопропанкарбонилді фрагменті бар заттардың қасиеті
1.7 Әлемдегі анальгетикалық заттардың алынуын зерттеу
2 Тәжірибелік бөлім
2.1 Бастапқы заттардың сипаттамалары
2.2 Зерттеу әдістері
2.2.1 Балқу температурасын анықтау
2.2.2 ИҚ.спектроскопия
2.2.3 Жұқа қабатты хроматография
2.2.4
2.2.5
2.2.6
2.3
2.4
2.4.1

2.4.2

2.4.3

2.4.4 Қайта кристалдау
Декантация
Роторлы буландырғыш
Циклопропанкарбонил қышқылының туындыларын синтездеу әдісі
Циклопропанкарбонилоксипиперидин гидрохлоридтерін алу
1.(2.этоксиэтил).4.этинил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
1.(3.этоксипропил).4.этинил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
1.(3.децилоксипропил).4.этинил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
1.(3.децилоксипропил).4.фенил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7

3.8 Зерттеу нәтижелері және оларды талдау
1.(циклопропанкарбонил).морфолин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).пиперидин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.метилпиперидин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.метилпиперазин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.этилпиперазин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.фенилпиперазин синтезі
Циклопропан қышқылының 4.этинилпиперидинді туындыларының синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.фенилпиперазин алу қондырғысының технологиялық сызбасы
Қорытынды
Пайдаланылған әдебиеттер тізімі
Қосымшалар
Тиімділігі жоғары және сапалы отандық дәрілік заттар іздестіру, жасау және өнеркәсіптік өндіруге бағытталған зерттеулер аса өзекті болып табылады. Қолданыстағы дәрілердің алуан түрлілігіне және жаңа препараттарды жасаудың қиындығына қарамастан әлемнің жетекші фармацевтік фирмалары жаңа дәрілер жасауды жалғастыруда. Нақты мәселемен айналысуға түрткі болған себептер әр түрлі: түрлі ауруларды қоздыру резистенттілігі, адамның иммунды жүйесінің әлсіреуі, экологиялық жағдайдың нашарлауы, онкологиялық, вирустық, жүрек-тамырлы және басқа аурулар санының өсуі.
Медициналық практикада ауырсыну синдромы жиі кездесетіні белгілі. Анальгетиктер ішкі мүшелердің қызметінің өзгеруімен байланысты болатын ауыру сезімдерін жояды. Оны жеңілдететін және басатын дәрілік препараттардың түрінің көптігіне қарамастан, тиімділігі жоғары жаңа анальгетиктер мен жергілікті анестетиктерді іздестіру қазіргі органикалық химия мен фармакологияның аса маңызды міндеттері болып табылады.
Бұл қолданыстағы ауырсынуды басатын заттардың бірқатар қосалқы жағымсыз әсерлерінің болуына байланысты практикалық медицинаның талаптарына толық жауап бере алмайды. Анальгетикалық және басқа фармакологиялық қасиеттерге ие органикалық заттардың арасында қаныққан азотты гетероциклдердің орны ерекше. Сонымен, жұмыстың маңызы отандық фармацевтика өнеркәсібінің қауіпсіз, тиімділігі жоғары дәрілік заттарға қажеттілігіне байланысты.
Жұмыстың практикалық маңызы. Анальгетикті, антибактериалды және анестетикті активтілікке ие циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтері медицинада кең қолданыс табуы мүмкін.
Кілт сөздер. Циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, Шоттен-Бауман әдісі.
Зерттеу нысандары. Циклды аминдер: морфолин, пиперидин, метил-пиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин және циклопропанкарбонилхлорид.
Жұмыстың мақсаты. Потенциалды фармакологиялық активті циклопро-панкарбон қышқылының амидтерінің бағытталған синтезін жасау болып табылады.
1 Закусов В.В. Фармакология нервной системы, Л., 1993. - С.143-352.
2 Hahn F. Analeptics, Pharmacological Review, 1980. - Р.412-447.
3 Peanton M.J.T. Respiratory stimulants Practitioner, 196. - Р.13-45.
4 Вальдман А.В. Нейрофармакология процессов центральной регулировании, Л., 1989. - С.245-364.
5 Арбузов С.Я. Пробуждающее и антинаркотическое действие стимуляторов нервной системы, Л., 1990. - С.132-245.
6 Султанова М.Б. Фармакология алкалоидов и сердечных гликозидов, Ташкент, 1971, - С.165-273.
7 Liebeskind J.C."Pain can kill". Pain, 1991. - Р.34-44.
8 Krueger H.M., Eddy N.B. A. Sumwalt M. The pharmacology of the opim alkaloids, Washington, 1941-1943, - Vol.1-2.
9 Федюкович Н.И. Современные зарубежные лекарственные препараты, Справочник - Растов-на-Дону: Феникс; Мн :Интерпрессервис; Книжный дом, 2002. - C.416-688.
10 Волынский Б.Г., Бендер К.И., Фрейдман С.Л. Действие лекарственных веществ при боли, наркозе и гипотермии, Саратов: издательство университета, 1985. - C.134-257.
11 Иванов В.Н. Синтез и исследование лекарственных веществ, Ленинград: Госхимиздат, 1978. - C.45-104.
12 Ахметсадыков Н.Н., Хусаинов Д.М. Технология лекарственных веществ, Алматы, 2004. - C.56-121.
13 .Кукеса В.Г. Клиническая фармакология: учебник для вузов, М., ГЭОТАР-МЕД, 2004. – C.640.
14 Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начало органической химии, т. 1, М., 1969, - C.82-369.
15 Маркова И.В., Абезгауз А.М. Отравления в детском возрасте, М., 1971, - C 46-83.
16 Jente B, Antoon B, Joachim N, Lieselotte V, Guy De Tre, Bart De Spiegeleer – Alkamid database: Chemistry, occurrence and functionality of plant N-alkylamides, Belgium.
17 March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (3rd ed.), New York: Wiley, 1985. - P.124-298.
18 Назаров И.Н., Простаков Н.С., Швецов Н. Шаврыгина О.А. Сложные эфиры 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пиперидолов с ароматическими кислотами // Ж. общей химии. 1976. – Т. 26. – С.2812-2820.
19 Назаров И.Н., Простаков Н.С., Швецов Н.И. Сложные эфиры 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пиперидолов с алифатическими кислотами //Ж. общей химии. 1976. – Т. 26. – С.2798.
20 Атлас лекарственных веществ. Москва, ТФ «Мир», Оникс 21 век, 2003. - C.587-676.
21 Кукушкин М.Л. Хроническая боль, 2010. - № 3. - C.80-86.
22 Woolf CJ. What is this thing called pain?, J. Clin. Invest. 2010. – Vol.120. - № 11. – P,3740-3744.
23 Chou R., Fanciullo G.J., Fine P.G. Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain, J Pain., 2009. - Vol.10. - №2. - P.113-130.
24 Hoskin P.J., Hanks G.W. Opioid agonist-antagonist drugs in acute and chronic pain states, Drugs, 1991. - Vol.41. - №3. - P.326-344.
25 Wang Juan, Li Meiling, Chen Li-gong, Li Yang, Yan Xi-long, Wang Dong-hua. Synthesis of (S)-1-(1-phenylethyl)-4-piperidone //Jingxi huagong = Fine Chem. 2007. – Vol.24, - №11. – P.1109-1111.
26 Praliyev K.D., Yu V.K. N-Alkoxyalkyl-, arylalkyl-4-jxopiperidines in Pharmacologically Active Molecule Synthesys // 39th IUPAC Congress, 86th Conference of the Canadian Society for Chemistry6 Abdst. Book. – Ottava. – Canada. 2003. – P. 203.
27 Патент РК №527. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-пропионилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью // Пралиев К.Д., Ю В.К., Соколов Д.В.,Босяков Ю.Г., Куриленко В.М., Хлиенко Ж.Н., Моисеева Л.М.,Четвериков В.Н.,Тетеньчук Э.В., Нурахов С.Н.; опубл. 27.07.93. Бюлл.изобр. - №1.
28 Патент №15966707 СССР. Гидрохлорид 1-(2 - этоксиэтил)-4-фенилэтинил-4-пропионилоксипиперидина, обладающий местноанестезирующей активностью // Пралиев К.Д., Ю В.К., Курбат Н.М. и др.; опубл. 01.06.90, Бюл. - №1.
29 Goodman L.S., Gilman A. The pharmacological basis of therapeutics, N.Y., 1975. - P.947-1027.
30 Меди-Полимерные // Химическая энциклопедия в 5 томах. М., Большая Российская Энциклопедия, 1992. - T.3, - C.367-639.
31 Жоров И.С. Общее обезболивание, М., 1964. - C.251-273.
32 Орехов А.П. "Химия алкалоидов", М., ИАН СССР, 1955. - C.36-80.
33 Kamali F. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2001 July, 2(7). - P.645-950.
34 Samborski W., Lezanska-Szpera M., Rybakowski J.K. Open trial of mirtazapine in patients with fibromyalgia // Pharmacopsychiatry. 2004. – Vol.37, - №4. – P.168-170.
35 Harke H., Gretenkort P., Ladleif H.U. et al. The response of neuropathic pain and pain in complex regional pain syndrome I to carbamazepine and sustained-release morphine in patients pretreated with spinal cord stimulation: a double-blinded randomized study // Anesth. Analg. 2001. – Vol.92, - №2. – P.488-495.
36 Jiang L.Y., Li S.R., Zhao F.Y. et al. Norepinephrine can act via alpha(2)-adrenoceptors to reduce the hyper-excitability of spinal dorsal horn neurons following chronic nerve injury // J. Formos. Med. Assoc. 2010. – Vol. 109. - №6. – P. 438-445.
37 Gursoy S., Ozdemir E., Bagcivan I. et al. Effects of alpha 2-adrenoceptor agonists dexmedetomidine and guanfacine on morphine analgesia and tolerance in rats // Ups. J. Med. Sci. 2011. – Vol.116. - № 4. – P.238-246.
38 Ozdemir E, Gursoy S, Bagcivan I.The effects of serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors and serotonin receptor agonist on morphineanalgesia and tolerance in rats // J. Physiol. Sci. 2012. – Vol.62. - №4. – P.317-323.
39 Hayashida K., Kimura M., YoshizumiM., et al. Ondansetron reverses antihypersensitivity from clonidine in rats after peripheral nerve injury: role of γ-aminobutyric acid in α2-adrenoceptor and 5-HT3 serotonin receptoranalgesia // Anesthesiology. 2012. – Vol. 117. - № 2. – P.389-398.
40 Brenchat A., Ejarque M., Zamanillo D. Potentiation of morphine analgesia by adjuvant activation of 5-HT7 receptors // J. Pharmacol. Sci. 2011. – P. 116. - №4. – P.388-391.
41 Vale C, Oliveira F, Assunção J, et al. Co-administration of ondansetron decreases the analgesic efficacy of tramadol in humans Pharmacology. 2011. – Vol.88, - №3-4. – P.182-187.
42 Knabl J., Witschi R., Hösl K. et al. Reversal of pathological pain through specific spinal GABAA receptor subtypes // Nature. 2008. – Vol.451. – P.330-334.
43 Nishikawa K. Roles of glutamatergic and GABAergic nervous system in hypnotic and analgesic actions of general anesthetics // Masui. 2011. – Vol.60. - №5. – P.534-543.
44 Kraft B. Is there any clinically relevant cannabinoid-induced analgesia? // Pharmacology. 2012. – Vol. 89. - № 5-6. – P.237-246.
45 Lichtman A.H., Martin B.R. Spinal and supraspinal components of cannabinoid-induced antinociception // J. Pharmacol. Ther. 1991. – Vol.258. – P.517-523.
46 Nieto F.R., Cobos E.J., Tejada M.A. Tetrodotoxin (TTX) as a Therapeutic Agent for Pain // Mar. Drugs. 2012. – Vol.10. – P.281-305.
47 Tzschentke T. M., Christoph T. Kögel B. et al.. (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol Hydrochloride (Tapentadol HCl): A Novel μ-Opioid Receptor Agonist / Norepinephrine Reuptake Inhibitor with Broad-Spectrum Analgesic Properties. // J. Pharmacol. and Exp. Ther. 2007. – Vol.323. - №1. – P.265-267.
48 Wiese C., Grosse Maestrup E., Schepmann D. et al. Pharmacological and metabolic characterisation of the potent sigma1 receptor ligand 1'-benzyl-3-methoxy-3H-spiro[[2]benzofuran-1,4'-piperidine] // J. Pharm. Pharmacol. 2009. – Vol.61. - №5. – P.631-640.
49 Le Bourdonnec B., Windh R.T., Leister L.K. et al. Spirocyclic delta opioid receptor agonists for the treatment of pain: discovery of N,N-diethyl-3-hydroxy-4-(spiro[chromene-2,4'-piperidine]-4-yl) benzamide (ADL5747) // J. Med. Chem. 2009. – Vol.52, - №18. – P. 5685-5702.
50 Swahn B.M., Edvinsson K.M., Kallin E. et al. Two non-racemic preparations of a piperidine-based NMDA antagonist with analgesic activity Bioorg Med Chem // 1997. – Vol.5, - №7. – P.1293-1299.
51 Бабаян Э.А. «Просидол» – оригинальный отечественный синтетический анальгетик центрального действия // Новые лекарственные препараты. 2006. – № 7. – С.3–6.
52 Коршак Т.А. Нейротропная активность некоторых новых производных пиперидина: дис. канд. мед.наук. Гродно,1990. – C.159.
        
        Қазақстан Республикасының білім және ғылым министрлігі
Әл-Фараби атындағы Қазақ ұлттық университеті

Органикалық заттар, табиғи қосылыстар және ... ... мен ... ... ... ... Г.А. Мун
_________2015 ж.
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫС
Тақырыбы:
5В060600 - мамандығы бойынша
Орындаған С.Ә. ... ... ... О.Т. ... ... аға ... Г.Ж. ... ... ... мен ... ... ... ... әдеби шолу, нәтижелерді талқылау, тәжірибелік бөлім, тұжырым, пайдаланылған әдебиеттер тізімі және қосымшалардан тұрады. ... ... 54 ... ... оған 8 ... 18 ... және 52 ... көз кіреді.
Кілт сөздер: циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, ... ... ... ... ... ... ... метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин және циклопропанкарбонилхлорид.
Жұмыстың мақсаты: бір молекулаға циклопропанкарбонилді фрагмент пен пиперидин, морфолин, пиперазин сияқты ... ... ... потенциалды фармакологиялық белсенділікке ие қосылыстардың бағытталған синтезін жүзеге асыру болып табылады.
Жұмыстың міндеттері:
* ... ... ... - морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, ... ... ... ... ... ... ... оны жүргізудің тиімді жағдайларын анықтау;
* Синтезделген қосылыстардың құрамын элементтік анализ, ал құрылымы ИҚ спектроскопия әдісімен анықтау;
* Синтезделген қосылыстар суда ... ... ... ... активтілігін анықтауға тапсыру;
* 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазинді алу әдісінің технологиялық схемасын программасында құрастыру.
Зерттеу әдістері: түрлі ... ... ... ... ... циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеп, оны жүргізудің тиімді жағдайлары анықталды. Синтезделген қосылыстар жеке күйде ... ... ... ... ал құрылымы ИҚ спектроскопия əдістерімен сəйкес жұтылу ... жəне ... ... ... бойынша анықталды.
Жұмыс нәтижелері: тұңғыш рет циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтері: 1-(циклопропанкарбонил)-морфолин, 1-(циклопропанкарбонил)-пиперидин, 1-(циклопропанкарбонил)-4-метилпиперидин, 1-(циклопропан-карбонил)-4-метилпиперазин, 1-(циклопропанкарбонил)-4-этилпиперазин, 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазиннің бағытталған синтезі жүзеге ... оны ... ... ... ... ... ... карбон қышқылының амидтерінің құрылымы ИҚ спектрлік талдауы ... ... ... ... ... ... заттарды өндірісте алудың технологиялық схемасы программасында құрастырылды.
РЕФЕРАТ
Структура и объем работы. Дипломная работа состоит из введения, литературного обзора, ... и ... ... экспериментальной части, заключения, списка использованных источников и приложений. Материал изложен на 54 страницах, ... 8 ... 18 ... ... использованных источников включает 52 наименование.
Ключевые слова: циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, метод Шоттен-Баумана.
Объекты исследования: циклические амины: морфолин, пиперидин, метилпиперидин, ... ... ... и ... ... проведение направленного синтеза новых потенциально биологически активных соединеий путем объединения ... ... с ... ... как пиперидин, морфолин, пиперазин.
Задача работы:
* Осуществлен ... ряда ... ... ... ... ... с циклическими амидами - морфолин, ... ... ... этилпиперазин, фенилпиперазинді по Шоттен-Бауману, найти оптимальные условия проведения реакций;
* Определенить состава синтезированных соединений ... - ... ... для ... ... синтезированных соединений использованы методы ИК спектроскопии;
* Синтезированные соединения в водорастворимой ... ... ... определить анальгетической активности;
* Создать технологическая схема получения 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазин с применением программы .
Методы исследования: ... ... ряда ... ... ... ... ... с циклическими амидами - морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин по Шоттен-Бауману, найдены оптимальные условия проведения реакций. Для ... ... ... ... ... - ... ... для определения Строения синтезированных соединений использованы методы ИК спектроскопии.
Результат работы: впервые осуществлен синтез новых амидов циклопропан-карбоновой кислоты, найдены оптимальные ... ... ... С помощью анализа ИК спектров доказано строение синтезированных амидов ... ... ... ... ... получения с применением программы .
ABSTRACT
The structure and volume of work. Diploma thesis consists of an ... a ... review, a ... of the ... results, the ... part, the ... the list of references and applications. The material is presented in the 54 pages, contains 8 tables, 18 figures, list of ... includes 52 ... ... ... piperidine, piperazine, method Schotten-Baumann.
Objects of the study: cyclic amines: morpholine, piperidine, methylpiperidine, methylpiperazine, ethylpiperazine, phenylpiperazine and ... ... To conduct directed ... of new ... ... active compounds by combining cyclopropanecarbonyl fragment with such "pharmacophore" groups such as piperidine, morpholine, piperazine.
Objесtіvеs of thе work:
* Carried out the ... of a series of cyclic amides by ... ... acid with cyclic amides - ... ... ... ... ethylpiperazin, phenylpiperazin by the Schotten-Bauman, to find optimal ... for ... To define an ... of the ... ... was used for finite element ... to ... the structure of the synthesized compounds used IR spectroscopy
+ Synthesized compounds in water-soluble hydrochloride replacement to ... ... ... Create the ... scheme of ... ... using the program "ChemCad".
Research methods: carried out the synthesis of a series of cyclic amides by acylation ... ... acid with cyclic amides - ... ... methylpiperidine, methylpiperazine, ethylpiperazine, fenilpiperazin by Schotten-Baumann, found the optimal reaction conditions. For ... the ... of the ... ... was used - elemental microanalysis, for determining the structure of the synthesized compounds used in the methods of IR, NMR 1H and 13C ... results: first carried out the ... of new amides ... acid: ... ... ... ... 1-(cyclopropenecarbonyl)-4-ethylpiperazine, 1-(cyclopropenecarbonyl)-4-phenylpiperazine, found the optimum conditions for carrying out reactions. By analysis of IR spectra proved the ... of the ... amides ... acid. Designed ... scheme of ... ... active ... on the Schotten-Baumann reaction using the program .
МАЗМҰНЫ
Нормативтік сілтемелер
7
Қысқартулар мен белгілеулер
Кіріспе
8
9
Негізгі бөлім
1 ... ... ... анальгетиктер
11
1.1.2
Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы
13
1.1.3
Наркотикалық емес анальгетиктер
18
1.2
Амидтер
19
1.3
Пиперидин және оның туындыларының қасиеттері
19
1.4
Пипериазин қасиеті және олардың туындысы
25
1.5
Морфолин және оның қасиеттері
26
1.6
Циклопропанкарбонилді фрагменті бар ... ... ... ... ... зерттеу
28
2
Тәжірибелік бөлім
31
2.1
Бастапқы заттардың сипаттамалары
31
2.2
Зерттеу әдістері
32
2.2.1
Балқу температурасын анықтау
32
2.2.2
ИҚ-спектроскопия
33
2.2.3
Жұқа қабатты хроматография
33
2.2.4
2.2.5
2.2.6
2.3
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4
Қайта кристалдау
Декантация
Роторлы буландырғыш
Циклопропанкарбонил ... ... ... ... ... алу ... гидрохлориді
1-(3-этоксипропил)-4-этинил-4-циклопропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
1-(3-децилоксипропил)-4-этинил-4-циклопропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
1-(3-децилоксипропил)-4-фенил-4-циклопропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
34
34
34
34
35
35
35
35
36
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
Зерттеу нәтижелері және оларды ... ... ... ... синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-этилпиперазин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазин синтезі
Циклопропан қышқылының 4-этинилпиперидинді туындыларының синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазин алу қондырғысының технологиялық сызбасы
37
37
39
40
41
43
44
45
47
Қорытынды
Пайдаланылған әдебиеттер ... ... ... келесідей стандарттарға сілтемелер көрсетілді:
МЖСТ 8.417-81.
Өлшеулердің бірыңғайлығын қамтамасыз ететін мемлекеттік жүйе. Физикалық шамалардың бірлігі.
МЖСТ 7.5-88.
Ақпараттар, кітапхана және баспа ісі ... ... ... ... ... ... мен материалдардың қасиеттері туралы сандық мәліметтерді көрсету. Жалпы талаптар .
МЖСТ 7.12-93.
Ақпараттар, ... және ... ісі ... ... жүйесі. Библиографиялық жазба. Орыс тілінде сөздердің қысқартылуы. Жалпы талаптар мен ережелер.
МЖСТ 7.9-95.
Ақпараттар, кітапхана және баспа ісі бойынша стандарттар ... ... және ... Жалпы талаптар .
МЖСТ 7.32-2001
Ғылыми−зерттеу жұмысы бойынша есеп. Дайындаудың құрылымы мен ... ... ... ... библиографиялық сипаттамасы. Құрастырудың ережесі мен жалпы талаптары.
ҚЫСҚАРТУЛАР МЕН БЕЛГІЛЕУЛЕР
Бұл дипломдақ жұмыста келесі қысқартулар мен белгілеулер ... - ... - жұқа ... ...
Tбалқ - балқу температурасы
Тқайнау - қайнау температурасы
ОЖЖ - ... ... ... - ... ... - минут
сағ - сағат ... - ... ... ...
pН - cутектік көpcеткіш
м - мета-
КІРІСПЕ
Жұмыстың өзектілігі. Тиімділігі жоғары және ... ... ... ... ... ... және ... өндіруге бағытталған зерттеулер аса өзекті болып табылады. Қолданыстағы дәрілердің алуан түрлілігіне және жаңа ... ... ... қарамастан әлемнің жетекші фармацевтік фирмалары жаңа дәрілер жасауды жалғастыруда. Нақты мәселемен айналысуға түрткі болған себептер әр ... ... ... ... ... ... ... жүйесінің әлсіреуі, экологиялық жағдайдың нашарлауы, онкологиялық, вирустық, жүрек-тамырлы және ... ... ... ...
Медициналық практикада ауырсыну синдромы жиі кездесетіні белгілі. Анальгетиктер ішкі ... ... ... ... ... ауыру сезімдерін жояды. Оны жеңілдететін және басатын дәрілік препараттардың түрінің көптігіне қарамастан, тиімділігі ... жаңа ... мен ... ... іздестіру қазіргі органикалық химия мен фармакологияның аса маңызды міндеттері болып ... ... ... ... заттардың бірқатар қосалқы жағымсыз әсерлерінің болуына байланысты ... ... ... ... ... бере ... Анальгетикалық және басқа фармакологиялық қасиеттерге ие органикалық заттардың арасында қаныққан азотты гетероциклдердің орны ерекше. Сонымен, жұмыстың маңызы отандық фармацевтика өнеркәсібінің ... ... ... ... ... ... байланысты.
Жұмыстың практикалық маңызы. Анальгетикті, антибактериалды және анестетикті активтілікке ие циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтері медицинада кең ... ... ... ... ... ... ... пиперазин, Шоттен-Бауман әдісі.
Зерттеу нысандары. Циклды аминдер: морфолин, пиперидин, метил-пиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин және циклопропанкарбонилхлорид.
Жұмыстың мақсаты. ... ... ... ... ... ... бағытталған синтезін жасау болып табылады.
Жұмыстың міндеттері:
* Түрлі циклді аминдер - морфолин, ... ... ... ... ... ... ... бойынша циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеп, оны жүргізудің тиімді жағдайларын анықтау;
* Синтезделген қосылыстардың құрамын ... ... ал ... ИҚ ... ... ... Синтезделген қосылыстар суда еритін гидрохлоридтерге ауыстырылып, ... ... ... ...
* ... алу әдісінің технологиялық схемасын программасында құрастыру.
Зерттеу әдістері. Түрлі циклді аминдерді ... ... ... ... ... оны жүргізудің тиімді жағдайлары анықталды. Синтезделген қосылыстар жеке күйде бөлініп, құрамы элементтік анализбен, ал құрылымы ИҚ спектроскопия əдістерімен ... ... ... жəне ... ... ... ... анықталды. ... ... ... Бұл ... ... ... жаңа қауіпсіз, тиімділігі жоғары, потенциалды активті дәрілік заттар алу жолдары келтірілген.
Жарияланымдар. Дипломдық жұмыстың зерттеy нәтижелері ... ... мен жас ... атты халықаралық конференциясында (Алматы қ., 15-16 сәyір 2015 жыл) ... ... ... (87 бет) ... БӨЛІМ
* Әдеби шолу
+ Анальгетикалық заттар
Анальгетикалық заттар немесе анальгетиктер (грекш. algos - ауру және an - -сыз) ... ... ... ие ауру ... ... және ... дәрілік заттар, яғни олардың басым әсері анальгезия болып табылады, ол ... ... ... ... болады және терапевтік дозасын енгізгенде сана-сезімінен айырмайды, сонымен қатар, қозғалту функцияларын бұзбайды. ... ... ... ... ... және ... ... механизмі бойынша екі негізгі топқа бөлінеді: наркотикалық және наркотикалық емес ... ... ... мен ... ... ... ... орталық орындардың бірін алады. Ауыру сезімдері көптеген жедел және ... ... ... ... ... Ол ... қабынуларында және тегіс бұлшық етті тіндердің тарылуы мен байланысты оларға қан арқылы оттегінің аз түсуі ... ... ... жағдайларында болады. Анальгетиктер ішкі мүшелердің қызметінің өзгеруімен байланысты болатын ауыру сезімдерін жояды. Олардың осы әсері ағзаның қорғаныс күшін жоғарылатады, сондықтан ... ... ... ... ... кеңінен қолданылады. Наркотикалық анальгетиктер жарақаттық шоктардың алдын алу үшін, операциядан кейінгі, миокард инфарктында, стенокардияда және залалды ... ... ... қолданылады. Бұл топтың препараттары хирургиялық операция алдында жүргізілетін премедикацияда кеңінен қолданылады.
Опий ... - 200 жыл ... ... ... ... анальгетикалық әсері жоғары дәрілік заттардың бірі болып табылады. Опиатты рецепторлармен байланысу сипатына байланысты ... ... ... агонисті және агонист-антагонист болып бөлінеді. Аралас механизмі бар опиадті анальгетикте болады, сонымен қатар препараттарды бір ... ... ... ал қалған бөлігін синтетикалық жолмен алады [1-3]
o Наркотикалық анальгетиктер
Наркотикалық анальгетиктердің наркотикалық емес түрінен келесі негізгі қасиеттерімен ... ... ... ... олар ... жоғары сапалы жансыздандыратын дәрілерді әр түрлі медицина ... ... ... пен сырқаттанумен қоса ауыру синдромында пайдалану ... ... ... адамның орталық жүйке жүйесіне ерекше әсер ... ... ... көрсетеді, синдромның қайта қолданылуы физикалық және психологиялық тәуелділіктің пайда болуына әкеледі;
* ауыру синдромының ... - ... ... физикалық синдромды арттыру және психикалық тәуелділік оларды анальгетикалық ... ... ... ... ... туындайтын токсикалық құбылысты жүрек қызметі бұзылуын, сондай-ақ анальгезиялық кері әсерді жою [4].
Фармакологиялық әсерлер ... ... ... оның ... ... ... болады. Анальгетикалық әсерінен басқа барлық наркотикалық анальгетиктер немесе басқа дәрежесі ұйықтатын әрекет ... ... ... ... және ... рефлексі, ішек тонусы және қуық қалбыршағының көтерілуі, диспепсиялық бұзылу (жүрек айнуы, лоқсу), орталық жүйке жүйесі ... ... ... және тағы ... белгілер пайда болады.
Әр түрлі препараттардың қосымша әсерлері мен айтылған анальгетикалық әрекетінен наркотикалық анальгетиктер тобы өз ... ... ... ... ... ... құрамы мен физика-химиялық қасиеттеріне байланысты және оның рецептормен өзара әрекеті олардың ... ... ... ... асыруына сәйкес келеді [5].
Наркотикалық анальгетиктер алыну көзіне және химиялық құрылысына қарай негізінен 3 топқа бөлінеді:
Табиғи ... - ... және ... құрамында көкнәрдің ұйқы келтіретін күйі(Papaver somniferum) бар;
Жартылай синтетикалық қосылыстар, алыну жолы морфин молекулаларының химиялық түрленуі - ... және т.б.; ... ... ... ... ... химиялық синтез және табиғатта кездеспейтін аналогтары - ... ... ... және ... ... ... молекуласы химиялық құрамының негізгі бөлігіне байланысты 4 негізгі топқа бөлінеді:
* фенантренизохинолин ... ... және ... құрылысты қосылыстары;
* фенилпиперидин туындысы және N- пропилфенилпиперидин;
* циклогексан ... ... ... ... ... және ұқсас қосылыстары) [6].
* Көпшілік синтетикалық және жартылай синтетикалық препараттардың алыну жолы наркотикалық анальгетиктердің тобының негізін салушы - ... ... ... ... ... жеңілдетіліп молекуласының түр өзгеруі. Бұл жолмен күші әр түрлі анальгетикалық әсерінің ... ... ... мен ... ... және басқа да қосымша әсерлері, орталық жүйке жүйесінің әр түрлі бөліктерінде әсері ... ішек ... ... ... ... және ... әсерлерінен препараттар қатары жасалған. Морфин молекуласының түр өзгеруінің химиялық жолымен оның антагонистерін (налоксан және т.б.) ...
* ... ... ... анальгетиктер механизмі толық дерлік орнатылған және опиоидты медиаторлар рецепторымен бөлінген, препарат-медиаторлар клиникалық сынақтан өткен және жақын ... ... ... ... ... ... ... ауыстырылуда.
Анальгетиктер - ауыру сезімін босаңсытып және жойып өзіне тән ерекше қабілетке ие болатын препараттар. Жансыздандыру әрекеті меншікті ... ғана ... әр ... өзге заттарға, фармакологиялық топтарға (наркоз үшін кейбір заттар, жергілікті анестетиктер, спазмолитиктер, холинолитиктер және т.б.) қатысты.
Көптеген ... ... ... ... ... ... ие болады, негізгі ауруды нашалатады. Кей кезде ауру этиологиялық факторларда есеңгіреп қалғанда пайда болады, аурудың өмірі үшін қауіп-қатерді көрсетеді. Бұрыннан ... әр ... ... басатын әдістер пайдаланған [7].
o 1.1.2 Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы
Наркотикалық анальгетиктер төмендегідей жіктеледі:
1. опиоидты рецепторлардың агонистері
2. опиоидты рецепторлардың агонист-антагонистері ... ... ... ... ... ... ... бейімделу, дәрілік тәуелділік, абстиненция синдромын және тағы да басқа құбылыстарды шақыру ... ... ... ... ... ... - налоксон, налтрексон.
Наркотикалық анальгетиктер - дәрілік заттар, ... ... ... ... ие, ... жүйке жүйесіне ықпал етеді. Осы топтың препараттарын кейде есірткі деп атайды, оларды пайдаланатын адам ... ... деп ... ... ... айырмашылығы аталмыш топтың затын енгізген кезде терапевтикалық дозасы орталық жүйке жүйесінің элементтеріне ... ... ал ... ... ... ... деп атамайды, мысалы ауыру, тыныс және жөтел орталықтарын.
Наркотикалық анальгетиктердің ... ... ... ... ... омнопан, кодеин, гидрохлорид этилморфині);
* фенилпипередин туындысы (промедол, фентанил);
* дифенилметан туындысы ... ... ... ... ... ... химиялық алуан түрлі заттар: трамал, деларин, нальбуфил, имодиум.
Алколоидтар - өсімдіктерде кездесетін, органикалық азотты гетероциклды ... ... көбі өте ... у ... ... және ... дозасы ағзаға әсерін көрсетеді. Алкалоидтар үшін таңдамалы әрекеті (морфин - ауыру орталығына, папаверин - ... ... ... ... кокаин - сезімтал жүйкенің және т.б.) сипатталады. Олар суда ... ... ... ... үшін оларды тұзбен ауыстырады.
Апиын (Opium) - ауада құрғаған көкнәрдің түрлі пішінінің піспеген ... ... ... ... шырын. Оның құрамы 25 алколоидты, екі химиялық топтарға жататын: ... ... ... ... және т.б.) мен изохинолиннің туындысын (папаверин және т.б.) қамтиды. ... ... ... ... ... тыныс және жөтел орталықтары) қысым түсіру әрекетін және тегіс бұлшықет тонусын арттырады, ал екіншісі тегіс бұлшықеттерді ... ... ... жүйке жүйесіне аз әсер етеді). Апиынның басты алколоиды морфин (11 % шамамен) болып табылады ... ... - суда ... ... ұнтақ, бұл препарат апиынның барлық алколоидының қоспасында еріген тұз түрінде болады. Морфин мөлшері омнопонда 50% жуық. Омнопон құрамы ... ... ... тек ... басып коймай, спазмолитикалық әрекетке ие болады, сондай-ақ тегіс бұлшықеттерді босаңсытады [9].
Хлорсутекті морфин (Morphini hydrochloridum). Ақ кристалды ұнтақ, дәмі ащы. ... ... аз ғана ... ... ... ... ... ұлғаюы сопақша ми мен соңғы ретте жұлынға қысым түсіреді. Морфин тіпті ауыр ауруды жоюға, есеңгіреу мен жарақаттың алдын алып және ... үшін ... ... болып табылады. Ол операциядан кейінгі кезеңде миокард инфаркты, қатерлі ісіктер үшін анальгетик агент ... ... ... ... ... ... ауырлатады, өйткені препарат тыныс орталығының сезгіштігін төмендетеді. Морфин эйфория тудырады, яғни жеңіл сезінуін, жағымды әсерленуін, есту мен көру ... ... ... өзіндік елестеушілік пайда болады және қоздыратын ішкі және сыртқы сипаттың барлық ... ... ... ... ... ... тәуелділіктің артуы болуы мүмкін, морфинмен құмартушылық - морфинизм. Бұл өте ауыр ... жеке ... ... нашарлайды (ерік болмауы, психикалық депрессия, ақыл-парасаттың төмендеуі). Морфинизммен емделу емдеу мекемелерінде ... ... ... ... ... ... молекуласын орын басушы туындысы әр түрлі фармакологиялық әсерлерге тәуелді.
1-сурет. Алкалоидтардың жалпы құрылысы - ... ... ... анальгетиктің барлық негізгі нәтижелері осы топтың барлық препараттарына тән, бірақ олардың кейбіреулері басым болады. Морфин және этилморфин медицинада гидрохлорид ... ал ... - ... ... ... қолданылады. Барлық препараттар ауада кристалды біртіндеп бұзып, кристаллизациялық суы жоғалтылған кристаллогидраттар болып табылады [11].
1-кесте.
Морфин тобының алкалоидтары және олардың ... ... ... ... ... ... ақ ... немеесе ақ кристалды ұнтақ, сақтау кезінде сәл сұрланады
Кодеин
R=OCH3
R′=OH
H2O
Жөтелге қарсы
Түссіз кристалдар немесе ақ кристалды иіссіз ұнтақ, дәмі ащы; ... ... ... 1,5H2O
Жөтелге қарсы
Ақ кристалды иіссіз ұнтақ, дәмі ащы.
Этилморфин гидрохлорид (дионин)
R=OC2H5
R′=OH
.HCl.2H2O
Ісіп қызаруға қарсы, жөтелге қарсы
Ақ кристалды иіссіз ұнтақ, дәмі ащы.
Қазіргі ... ... ... ... ... ... морфин туындысы қолданылады. Олар ең алдымен морфиннен ... ... ... ... аз ... ... және ... қосымша әсерлерімен, яғни тыныс алу депрессиясы, жүрек айнуы, құсу және т.б. ажыратылады. Осы топтың препараттары морфин молекуласын ... ... ... ... ... алынған, сондықтан олар өзгеше әсер көрсетеді: бір уақытта агонист және апиын ... ... ... ... ... осы препараттар үшін тәуелділік морфинге қарағанда қолданылуы айтарлықтай төмендеді [12].
Осы топтың ... ... ... ... (N-аллилнорморфин гидрохлориді)
* Пентазоцин, Лексир, Фортрал ((+-) 2-Окси-5,9-диметил-2-(3,3-диметилаллил)-6,7-бензоморфинан
* Нальбуфин (17-(Циклобутил)-4,5-эпоксиморфинан-3,6,14-триол гидрохлорид)
* ... ... ... ... Морадол (( - )-17-(Циклобутилметил)-морфинан-3,14-диол гидротартрат).
Налорфин химиялық құрылымынан морфинге жақын, тек 17 күйіндегі азот метилдің орнына аллильді ( - CH2 - CH=CH2) ... ... ... Бұл ... үлкен емес морфин құрылыстарының модификациясынан алынған қосылыстарды, тек агонист емес, алайда антагонисттің апиынды рецепторларға ... ... ... - ... ... ... тән ... көпірден және үш алты мүшелі ядродан, морфин молекуласының бензоморфонды ядросынан тұратын синтетикалық қосылыс. ... ... ... ... ... ... диметилаллиль радикалымен ( - CH2-CH=C(СН3)2) молекулада антагонистік қасиетті көбейту үшін ауыстырады. Препарат бұрын синтезделген, ... ... ... оттекті көпірлі емес, мынандай леворфанол, леморан (Госреестрадан шығарылған) сияқты, жоғары анальгетикалық белсенділікке ие, морфинде анальгетикалық белсенділік арттырып ... ... ... ... ... ... ... қалдығы налорфин молекуласының маңызды бөлігі, антогонистік қасиетке ие морфиннің біршама ... ... ... ... молекуласы модификациясын налорфинге қарағанда жоғары анальгетикалық белсенділігі көбірек қосылыстардан алу жорамалданған, бірақ морфинде аз қосымша ... тән. ... ... ... осы ... орындалады. Қазіргі уақытта алынған пентазоцин - нальбуфин және т.б. қарағанда агонистер-антагонистер тым әсерлі. ... мен ... ... ... ... ... еске ... нальбуфин мен буторфанол молекуласы сипатының өзгешелігі метильді топтың метилциклобутил радикалында азот 17 күйінде болады. Фармакологиялық тұрғыдан нальбуфин апиынды ... ... ... ... ... әрекет негізінде - рецепторларға агонистік әсерімен байланысты, алайда - ... ... ... бірге болады, байланысы айтылған эйфориялық әрекетті көрсетпейді. Аз қосымша әсері мен аз қабілетінен физикалық ... пен ... ... ... ... ... ... орын бермейді.
Наркотикалық анальгетиктердің әсер ету механизмі олпиатты рецепторларымен байланыстыру қабілетімен байланысты. Осындай рецепторлардың бірнеше түрлері болады: мью, капта, дельта, ... ... ... тип түршелері бар. Бұл рецепторлар ОЖЖ әртүрлі бөліктерінде табылады, бұлар ауырсыну сигналдарының жеткізу анализіне көмектеседі.
Седативті әсер ету наркотикалық анальгетиктерге тән, ... ... тән. Ол ұйқы ... ... белсенділігін төмендетеді. Ой-өрісіндегі тапсырмаларды орындауы төмендейді.
Жөтел орталығына әсер ету - яғни, наркотикалық анальгетиктердің айқын әсері, Морфин, кодеин және тағы да ... ... ... ... ... ... та жөтелді басатын бронхиальді секреттердің жиналуына әкеледі немесе бронхиальді обструкцияның әлсіреуіне әкеледі.
Құсу орталығына әсері наркотикалық анальгетиктердің хеморецепторлы ... ... ... бас ... әсер етуімен байланысты. Көзге әсері қарашығының тарылуы (миоз) барлық опиатты рецепторлардың агонистеріне байланысты.
Наркотикалық ... ... яғни олар ... ... ... ... дозада дамиды. Эффективтілігі біртіндеп төмендейді, сонымен қатар сол нәтижесіне жету үшін дозасын біртіндеп жоғарылатып отыру керек. Толеранттылығы тез құралады, яғни ... ... ... жөтелге қарсы әсері бар препараттар, сонымен қатар тыныс алуға тежеуші әсер етеді.
Наркотикалық анальгетиктер, опий алкалоидтары жақсы сіңіріледі. Бауырдан бірнеше рет ... ... ... ... ... ... байланысты биологиялық сіңірілуі ішке қабылдағанда біраз төмен болады, ал кодеинде онша байқалмайды, себебі оның құрылысында метил тобы бар. Морфиннің ... ішке ... 20 % ... ... ... ... ... метаболизмі бұзылады.
Опиаттар қан плазмасындағы ақуыздармен байланысады: морфин 5%, кодеин 7 %. Морфин және ... тез ... және ... ... яғни ... қан алмасу болады. Ең жоғарғы концентрация өкпеде, бауырда, бүйрек те бұл заттардың көбісі қаңқа бұлшықеттерінде жиналады ... ... емес ... емес ... - ауруды басатын, ісінуге қарсы, қызу түсіретін және ... ... ... ... ие ... ... ... анальгетиктерден өзгешелігі олардың ауруды сездірмеу әсері кемдеу, травмалық аурулар, көкірек ауруы және құрсақ қуысына тиімсіз болып табылады және эйфория мен ... ... ... ... ... ... келесі топтарға бөлінеді:
* Салицил қышқылы туындысы - ацетилсалицил ... ... ... Пиразолон туындысы - анальгин, бутадиен, амидопирин;
* Анилин туындысы - ... ... ... ... қышқылдар туындысы (мефенамды және флуфенамды қышқылдар);
* Өзге туындылар - натрофен, пироксикам, димексид, ... ... емес ... негізінен - бұлшықет, буынмен, тіспен және баспен ауыратын және т.б. жүйке ауруының ... ... ... әсер ету ... ... ... әрекетімен байланысты (ісіну төмендеуі, ауыру рецепторларын түршіктіруін тоқтату) және thalamic ауыруы орталықтарын тежеу. Бұл ... қызу ... ... жылу ... ... әсер етіп, көрсетілгендей осы орталықтардың қозуымен ғана, яғни қалтырап ауруымен байланысты.
Қабынуға қарсы және ревматизмге қарсы әрекетке ... ... ... мен ... ... ие ... Салицилаттың осы әрекеті гипофиз жүйесінің функционалды күйінің стимуляциясынан - бүйрекбез қыртысына тәуелді, ал пиразолондар гиалуронидаз ... ... - ... тамыр қабырғасы өткізгіштігін жоғарылатады және ісінудің дамуында маңызды рөл атқарады.
Амидопирин (Amidopyrinum) немесе пирамидон. Ақ, әлсіз ащы дәмді ... ... ... ... қызу ... және ... қарсы әдістерге, бастың(мигрени), құйымшақ жүйке жүйкесі, үш тармақты жүйкеге, тістің және ... да ауру ... ... өткір буын ревматизміне қолданылады.
Анальгин (Analginum). Суда еритін ақ ... ... ... амидопиринге ұқсас, бірақ тез әсер етеді, себебі анальгин жақсы ериді. Қалтырау күйінің және ішкі ... күре ... ... ... ... ет ... ауруларда (невралгиялық, бұлшық ет) беріледі [15].
1.2 Амидтер
Амидтер - ... ... және ... ... туындылары, өнімдегі орынбасушы ОН-гидроксил тобы амин тобының қышқыл функциясы болып табылады, амин ацилтуындысы ретінде ... ... бір, екі ... үш ... азот ... орынбасарлары біріншілік, екіншік және үшіншілік амидтер деп аталады, екіншілік амидтерді имидтер дейді.
Карбон қышқылының амидтері - ... RCO - NR1R2 ... R1 и R2 - ... ацил әлде ... ... немесе басқа көмірсутекті радикал) әдетте амидтер делінген. Олар ... ... рөл ... ... пептидтер мен ақуыздар молекулалары α-амин қышқылдарынан амидтік ... ... - ... байланыстан құрылған.
Өткен екі он жылдықта N-алкиламидке деген биомедициналық қызығушылық аса ұлғайды. Полипептидтер мен ақуыздардан - C(=O)NH - ... ... ... деп ... ... ... амид байланысы жазық және біршама тұрақты, ішінара қос байланысқа және үлкен диполь моментіне ие.
Игілікті көптеген зерттеулерден бұл ... ... ... кең ... ... ... көп ... механизм әрекеттеріне ие болатыны мәлім болды.
Осылайша амидтер жаңа дәрі-дәрмек топтарының (олиго-пептидтер, - сахаридтер және - ... ... әр ... ... ие ... ... бірнеше функциональды әрекеттері анықталды, олардан тіпті болашақта жаңа ... ... ... [16].
1.3 ... және оның ... қасиеттері
Азотты гетероциклдер, соның ішінде пиперидин туындыларына деген қызығушылық құрамында пиперидин фрагменті бар ... кең ... ... ... ... ие ... байланысты.
Пиперидин (пентаметиленимин) - азоттың бір атомымен қаныққан алты мүшелі ... ... ... ... түссіз сұйықтық, сумен және көпшілік органикалық еріткіштермен оңай ... ... ... ... ... (массадағы су 35 %, Тқайнау ═ 92,8°С).
Пиперидин көптеген фармацевтік препараттар мен табиғи ... ... ... ... ... Алғашқы пиперидинді 1819 жылы Эрстед қара бұрыштан бөліп алған. Ол өз атауын Piper nigrum қара бұрыш атауынан алған (лат. piper - ... ... Conium ... L. бөлініп алынған, лобелин, Lobelia inflata-да болады және никотиндік әсері бар, ... Орта ... қой ... - Anabasis aphylla ... алынған.
Пиперин
Кониин
Пельтьерин
3-сурет. Пиперидин туындыларының құрылымдық формулалары
Пиперидин сонымен қатар, басқа да көптеген табиғи алкалоидтардың (лобелин, тропик, анабазин, морфин, ... және ... ... ... ... ... және т.б.) ... фрагменті.
1894 жылы Альберт Ладенбург пен Шольцо оның ... ... ... ... ... органикалық синтезде альдолды конденсацияның негізгі катализаторлары, Кнёвенагель, Манних реакциясларындағы аминді компонент ретінде және Михаэль ... кең ... ... ... ... ... ... алкилденген немесе ацилденген α-жағдайында мүмкін болатын кетондардың ... ... үшін ... ... ... ... синтезінің негізгі әдістері: каталитикалық гидрлеу (Ni, 170-200 °C) немесе пиридиннің электрохимиялық қалпына келуі (соңғы әдіс өнеркәсіпте қолданылады), әр ... ... ... ... ... ... ... құрылуының идеясы морфин құрылымындағы фенантренизохинолинді және басқа алколоидтарды, апиын құрамын ... ... ... туындаған. Пиперидинді синтетикалық анальгетиктердің жалпы формуласының негізі морфин молекуласындағы - фенил-N-метилпиперидин фрагменті болып табылады.
Қазіргі ... ... ... ... ... туралы өте мол материал жинақталған, ол құрылым - активтілік байланысының кейбір заңдылықтарын анықтауға ... ... мен ... ... ... анықтау 19 ғасырдың аяғында белгілі анестетикті алкалоид кокаинді зерттеуден басталған. Оның құрамында кокаиннің анестетикалық әсеріне жауап беретін деп ... - ... және ... ... ... ... ... анықталды.
Алынған топтар туралы мәліметтер пиперидин және оның туындылары қатарындағы анестетиктерді бағытты синтезінің дамуынада ... роль ... ... анестетикалық әсері бар препараттар үшін антиаритмиктік активтілік те тән. Бұл антиаритмиктер құрылымында ортақ элемент: амин тобы және эфирлі немесе амидті ... бар ... ... ... байланысты. Антиаритмиктік және анестетикалық заттардың әсер ету механизмі өте ұқсас және ол автономиялы нерв ... ... ... ... ... байланысты.
Анестетикалық препараттарды γ-пиперидин-4-он туындылары қатарынан іздестіру күні бүгінге дейін жалғасын табуда. Фармакологиялық ... ... ... ... ... ацил ... ... байланыстылығын анықтау мақсатында кең ауқымды зерттеулер жүргізілді.
Қазіргі кезде пиперидин туындылары қатарынан промедол, фентанил, просидол, казкаин, ... және ... ... ... ... синтетикалық аналогтары - наркотикалық алкалоидтар алынды [6 - 11].
4-сурет. Пиперидиннің синтездік туындылары
Пиперидин ... ... ... ... ... ... бірқатар өзгешеліктері бар.
Анальгетиктік қасиеті бар пиперидиннің синтездік туындылары:
* Промедол - (1,2,5-триметил-4-пропионилокси-4-фенил-пиперидин гидрохлорид) - ... ... ... ... аса ... ... ие, оның активтілігі морфинге қарағанда жоғары, улылығы төмен және тез тасымалданады. Промедол уытты кезінде ауырсынуды басатын және оны жылдамдататын құнды зат. ... бұл ... ... жарақаттар кезіндегі операцияларда және операциядан кейінгі кезеңде ауруды басу үшін ... ... пен ... ... ... ... ... түрде зерттеу мақсатында промедолдың көптеген аналогтары мен гомологтары (100-ден астам) синтезделіп, фармокологиялық зерттеулер жүргізілді. Бұл кезде азот атомындағы ... ... және ... ... ... [18, 19].
* ... - ... цитрат). Фентанил күшті, бірақ қысқа уақытты әсер көрсетеді, опиоидты анальгетик, μ-опиоидты рецепторлардың қуатты агонисті.
* Лоперамид - ... ... ... ... зат, ішектің опиоидты рецепторларымен байланысу арқылы оның тегіс мускулатурасы мен моторикасын төмендетеді. Ацетилхолин мен простагландиндердің бөлінуін ... ... ... мазмұнының өту уақытын ұзартады және пристальтикасын төмендетеді, сонымен бірге ол ішектің ... ... ... бұл бірден-бір опиоид ерекшеліктерінің сипаты болып табылады.
* Пиритрамид (Дипидолор) - (1'-(3-циано-3,3-дифенилпропил)-[1,4'-дипиперидин]-4′-карбоксамид), жылдам әсер ететін күшті наркотикті анальгетик. Оны ... ... ... ... ... ... кезінде және операциядан кейінгі кезеңдерде қолданады [20].
* Петидин - этил-1-метил-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат, күшті ... ... ол ... ... ... ... ... және оған дағдылану қаупі төмен. Петидинде анальгетиктік әсермен қатар спазмолиттік әсердің ... оның ... ... ... Оның кемшіліктері: тыныс алу органдарының және қан айналуының жұмысын қиындатады, ұзақ пайдаланған кезде наркотиктік дағдылану қаупінің пайда болуында. ... ... ... ... оның ... ... табылатын көптеген қосылыстар синтезделді. Егер петидиннің негізгі химиялық құрылымындағы күрделі эфирлі топты ... ... ... оның ... күші ... ... ... спазмолиттік активтілігі күрт күшейеді. Бірақ, петидиндегі карбоэтоксилді топты СН3-СН2-СО - тобына алмастырса және ондағы ароматты ... ... ... тобы болса ол қосылыстың активтілігі петидиннен 30 есеге жуық артық, алайда оның өткір дағдылану қаупі болғандықтан практикада қолданылмайды.
* ... - ... ... опиоидты анальгетик.
* Рихлокаин - N-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол α-изомерінің бензойлы эфирі, 1996 ж. Әл-Фараби атындағы Қазақ ұлттық университетінің органикалық химия кафедрасының ... Ш. С. ... ... Рихлокаин - жылдам, терең және ұзақ әсер ететін улылығы төмен жергілікті анестетик. Активтілігі эталонды препараттардан (новокаин, лидокаин, ... ... ... ... ол ... да ... терапевтік қасиеттерге ие, мысалы: анальгезиялық активтілік, адреналинмен үйлесімді, ішке енгізгенде қан қысымын ... ... ... ... ... қан мен зәрдің морфологиялық құрамына әсер етпейді және оны антибиотиктердің еріткіші ретінде қолдануға болады.
* ... - ... өте ... анальгезиялық зат, оның активтілігі морфина активтілігінің 15 % құрайды, оның 3-орнына қосымша метил ... ... оның ... ... ... күшейеді және бұл зат низентил атауымен акушерлікте қолданылады.
5-сурет. Пиперидиннің синтездік туындысы - низентилдің құрылымы
Ауырсыну сигнал ретінде маңызды ... рөл ... ... да ... ... ... ықпал етеді. Материалдың зақымдануының және ауру рецепторларының қозуынан ауру ноцицепция деп аталады. Ол ... ... ынта ... ... ... болады. Сол уақытта соматосенсорлы жүйке жүйесінің бұзылған функциясына невропатикалық ауру деген атау берілген. Бұл ауру ... ... ... ол ... ... шалдыққанда ісік сияқты, диабетикалық полиневропатия, остеоартрит және ревматоидты артрит, инсульттар, бас пен жұлын жарақаттарында қаралады. Бұл жағдайда аурудың ... ... ... ... дамуының мүмкіндігін басады, еңбекке жарамдылығын төмендетеді, өз-өзіне қол жұмсау әрекетін туғызады. Қазіргі заманғы медицина үшін осы невропатикалық аурулармен ... аса ... ... табылады [21, 22].
Натрий каналдарын тежей отырып, жергілікті ... ... ... ... ... ... ... мембраналарының липидтерінде ери отырып, препараттар мембрананың ішкі бетіне енеді. Препараттарға жіңішке ... ... ... ... ... заттарының резорбтивті эффектілерін еске түсіре отырып, мүшелердегі және ұлпалардағы ыдырауларды және ... ... қан ... ... ... ... ОЖЖ ... тремор пайда болады, қалтырау дамуы мүмкін. Көп мөлшерде ОЖЖ-не тежеуші әсер көрсетеді.
Миокард клеткасының ... әсер ете ... ... анестетиктер қоздыру табалдырығын жоғарылатады, бұл қасиет кейбір препараттардың қолданылуын анықтайды, яғни антиаритмиялық заттардың қолданылуы.
Көп мөлшерде анестетиктер кардиодепрессивті әсер ... ... ... импульстерді төмендетеді. Жүйке-бұлшықетті өткізулері тежелуі мүмкін.
Жергілікті анестетиктер тамырлардың тонусын төмендетеді, жүйелік гипотензия дамуы мүмкін. Дегенмен, кокаин тамыр тарылтқыш әсер көрсетеді. ... ... ... мен ішектің жазық бұлшықеттерінің тонусын төмндетеді [13].
Анальгетиктердің кең жеткілікті арсеналының барына қарамастан, ... ... ... ... ... ... ... бұрынғыша өзекті болып табылады. Опиоидты анальгетиктің әсері опиоидтық рецепторлар атауының өзара әрекетімен жүзеге асады. Опиоидты анальгетиктер аурудың ... ... ... пайдаланылады. Соңғы уақыттарда дәрілік әдістің осы тобы жарақат аурулары және ісіктің пайда болуына ғана емес, алайда түзетуі қиын ... ... ... қолданылады. Сол мезетте опиоидты анальгетиктерді ұзақ қолдану дәрілік тәуелділіктің ... ал ... ... ... әсерлермен қатар, емделуші өмірі сапасының: ұйқышылдық, лоқсу, іштің қатуының бұзылуын ассоцирлейді [23]. ... ... ... уақытта дәрілік тәуелділік дамуының қатерін төмендету үшін араласқан агонистті-антагонистік опиоидты рецепторларды кең қолдану жеткілікті [24].
Осы бағыттағы Ә.Б. ... ... ... ... ... жүргізілген зерттеулер жақсы нәтижелер берді. Қ.Д. Пірәлиев қызметтестерімен 200-ден астам 4-фенилпиперидинді анальгетиктер мен анестетиктер синтезделді. Синтезделген N- және С-орынбасқан 4-фенил-4-пропионилоксипиперидиндер ... ... басу ... бойынша тиімділігі морфин, промедолдан 3-30 есе жоғары препараттар ... ... ... ... 2-200 есе кең, және де ауырсынуды басатын дозаларында наркотиктік тәуелділік көрсетпейді. Алынған туындылар Новокузнецте ХФҒЗИ-да зерттелді. Ең тиімді анальгетик просидол ... ... ... ... ... ... анальгетиктері
Қазіргі кезде просидол ҚР мен РФ-нда медициналық практикаға енгізілген және ... ҚР, РФ, ... ... ... ... және ... патенттелген [26, 27].
Жұмыста фармакологиялық белсенді қосылыстар құрастыру үшін маңызды синтон этинил тобы екендігі және ... ... ... жасауда γ-пиперидондарды этинилдеу реакциясының маңызды екендігі келтірілген. Түзілген этинилкарбинолдарды жаңа ... мен ... ... үшін ... ... ... пайдалануға болады.
Осы жұмыстарды ары қарай жалғастырып, синтезделген жоғарғы жергілікті ... ... ие ... ... - ... Оның ... ... эталон ретінде алынған - новокаин, тримекаин, лидокаин және пиромекаиннен жоғары.
Азот атомында ... ... бар ... циклындағы 4 жағдайға фенилэтинил радикалын енгізу просидол анальгетигінің аналогын тиімді анестетикке алып келеді. Оның ... ... және ... анестезия кезіндегі әсер етуінің ұзақтығы барлық эталондық препараттардан асып түседі және ... ... ... ... ... активтілігі пиперидин-4-он туындыларының құрылысына, конфигурациялық және конформациялық ерекшеліктеріне байланысты екендігін көруге болады [28].
1.4 Пиперазин қасиеті және олардың ... ... ... C4H10N2 - алифатикалық циклді аминге қатысты органикалық заттар. Пиперазин түссіз, әдеттегідей амин ... ... ... кристалдарды көрсетеді. Су мен глицеринде жақсы ериді, этанолда нашар ериді.
Гексагидраттың балқу температурасы 44 0С сумен жеңіл әрекеттеседі. Сулы ... ... ... көрсетеді: pKa1=9,83, pKa2=5,56.
Пиперазин екіншілік алифатикалық аминдердің ... ... ие: N-H ... ... екі азот атомымен алкилдеу, нитрозирлеу, хлорлау реакцияларына түседі. Пиперазин дегидрленуі пиразинге қарасты [29].
Өнеркәсіптегі пиперазин тотығу инибиторлары сияқты, хлорпрен ... ... ... ... алу үшін ... балқығыш полиамидтерде қолданылады.
Пиперазинді цикл дәрілік қатардың құрылымды фрагменті болып табылады: анальгетиктер, спазмолитиктер, ... ... ... ... және ... ... ... препараттар (дипин, проспидин, спиразидин).
Пиперазин және оның тұздары, әсіресе аскаридоз және энтеробиоз (құрт инвазиясы) тудырады, нематодтарының әр түрлі ... ішек ... ... ... ... Олар жыныс мүшелері секілді, әсіресе қос жыныстық емес ... ... әсер ... ... ... ... еттердің сал ауруларын туғызады, содан кейін олар ішек қозғалысының жиырылуын істен шығарады. 90-95 % жағдайда пиперазин ағзаны паразиттерден ... ... ... дерлік 100 % дегельминтизациға жеткізуі мүмкін. Пиперазин препараттарындағы азуытты және терапевтикалық мөлшерінің қосымша көріністері әдетте туғызбайды; ... ... ... ... ... 1.5 ... және оның ... (тетрагидро-1,4-оксазин) - түссіз қозғалмалы гигроскопиялық сұйық, сумен кез-келен қатынаста және көптеген органикалық ... ... ... сулы ерітіндісі анық температурада қайнамайды, сол себепті қоспасы айдағанда қиын бөлінеді. Морфолин молекуласы кресло корформацияда болады. Минералданған қышқылдар ... ... ... ... мен кетондармен, сутек атомының альфа-жағдайында ол енаминдердің пайда болуына әсерін тигізеді.
Морфолин - ... ... ... тұтану температурасы 35 °С, өздігінен тұтану температурасы 230 °С, тұтану аралығының температурасы 25-95 °С. Булары тыныс ... ... ... ... ... тиюі күйдіруге алып келеді. ЛД50 1,65 г/кг (тышқандар мен теңіз шошқасы).
Өнеркәсіпте морфолинді алу жолының сатылары:
* Диэтиленгликольдың аммиакпен ... ... ... ... қышқылы немесе олеумнің 180 °C қатынасы;
* Бис-(2-хлорэтилді) эфирінің 150 °C и 12 МПа аммиактың артық мөлшерімен ... ... және ... ... ... су ерітінділерін pH реттеуші (ыңғайлығына байланысты, тәжірибеде сұйықтық сияқты не бу ... тең ... ... жылтыратылған паста компоненті; компонент құрамының, ұрылған жемістер үшін консервілеу және ... ... COS және ... ... ... тазарту адсорбенті; эмульгатор; фармацевтік препараттар (антибиотиктер, жергілікті анестетиктер) алу үшін интемедиат; маңызды химиялық өнімдер қатарын алу, ... ... ... ... ... ... ... препараттар және басқа көптеген аралық қосылыстар [31].
7-сурет. Морфолиннің (тетрагидро-1,4-оксазин) құрылымдық формуласы
Диазоний тұздарымен ... ... ... ... C6H5N=NN(CH2CH2)2O], алкилгалогенидтермен төртіншілік аммоний негізінде Гофман реакциясы жағдайында ыдырайды:
8-сурет. Морфолиннің алкилгалогенидпен Гофман реакциясы жағдайында ыдырауы
Морфолин ... ... ... ... ... көпшілігіне ұшырайды, оттек атомының болуының, азот атомынан электрон тығыздығының ұзаруы нәтижесінде, азырақ нуклеофильді және ... ... ... екіншілік амин пиперидин сияқты. Сол себептен ол тұрақты хлораминді ... ... ол ... алу үшін кең ... Морфолин органикалық синтезде кеңінен қоданылады.
Өнеркәсіпте және зерттеулерде, химиялық ... үшін ... ... кең қолдану нарықсыздық пен морфолин полярлығын көрсетеді [32].
1.6 Циклопропанкарбонилді фрагменті бар заттардың қасиеті
Дәрілік заттарды құраушы циклопропанкарбонилді фрагменті ... ... ... аз ... ... ... Бірақ кейбір белгілі мочевинаның 1-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(трифторо-метокси)фенил) сияқты туындылары (52) метаболистік тұрақтылықты жақсартады, дәрілік ... ... ... ... ... ... ... болады. Биологиялық зерттеулер үшін тышқындарда жоғары шаманы және ... ... ... ... ... таңдап алынған. Бірқатар зерттеулерде драмалық қысқыртылған sEH ингибиторының тұтануы мен басқа зерттеулер, аспиринмен бірігуі көрсетілген. 52 ... ... ... ... қабынуы тексерілген. Эпоксид гидролазасының (sEHi) рұқсат етілген ингибиторларының әлдеқайда ... ... ... ... ... ... ... азайтады [33].
Фармацевтикалық композиция туындысының қосылыс формаларында төменде аталған ... ... үшін ... ... ... ... есалаң ауруы(шизофрения), жүйкесінің бұзылуы, депрессия, үрейлену, Паркинсон ауруы, қақсау, дірілдеу, жөтел, демікпе, тыныс жолдарының аса сезгіштігі, ... тым аса ... ... ... ... (бронхостеноз), ішектің қабынуы, ас қорыту жолы ауруының ісінуі, ... су ... және ... ... қанның бір жерден ағуы (ишемия), ісіну (отек), плазмалар мен семірудің экстравазациясы [33].
\s
9-сурет. Циклопропанкарбонилді фрагменті бар заттың құрылым формуласы
Мұндағы, R1-R5 - ... мен ... R6 - ... және C1-6 ... CR8R9 - фенил тобы R7 болып табылады; R8 и R9 - сутегі мен C1-6 ... ... R11 ... және ... тобы; R12 фенил тобы болып табылады; R13 сутегі болып келеді.
1.7 Әлемдегі анальгетикалық заттардың алынуын ... ... ... ... ... мәселелерді шешудің жаңа тәсілдерінің қатары ұсынылған. Кейбір антидепрессантты топтардың, соның ішінде трициклді ... ... ... ... ... ... мөлшерінен ауытқыған миртазапин антидепрессанты [34]. Біршама эпилепсияға қарсы қабілеті бар заттар көрсетілген, сонымен қатар карбамазепин и ... ... ... ... азайтады [35].
Патологиялық ауруларды азайту үшін нейромедиаторлар мен олардың рецепторлары әр ... ... ие ... зерттеулер жүргізіп келуде. Сонымен бірге, ағзаның антиноцицептикалық жүйесінде норэпинефрин мен серотин куәгер рөлін атқарады. Сүйтіп, жұлынға ауру импульстарын өткізіп ... орын ... ... ... жұмсалатыны мәлім [36]. Антиноцицептикалық жүйеде бұл рецепторлардың рөлі тышқандардағы генмен дәлелденген альфа-2 адренорецепторларына жауапты. Агонист дексметодимин альфа-2 адренорецепторларының ... ... ... потенциалдайтыны көрсетілген [37]. Серотониннің адренорецепторлық атқаратын қызметін 5-НТ1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT3, 5-HT7 рецепторлары арқылы жүзеге асыру мүмкін. Сонымен агонист ... ... ... ... ... ... ... дәлелденген. Анальгезияның негізгі рөлін 5-НТ1А рецепторлары атқаратыны анықталған [38]. Сондай-ақ антиноцицептикалық ... 5-HT3 ... [39] және ... и 5-HT7 ... ... ... ... трамадол анальгетигінің құрылым әрекетінде серотонинді рецептордың өзара әрекеті маңызды рөл ... Бұл ... ... осы ... ... ондансетронды серотонинді 5-НТ3 рецепторымен бірге трамадолмен аталатын анальгезияны азайтатыны дәлелденуде [41].
Анальгетикалық әсер ету ... ... ... мен ... 5-HT3 ... ГАМК ... ... мәнін білдіретіні көрсетілген [35]. ГАМК типті рецептордың біршамасы ауруды күшейтуін азайтуы ... ... ... ... бар [42], ... глутаматты NMDA рецепторы оқшауланған [43].
Соңғы уақыттарда зерттеушілер каннабиноидтар деп аталатын, Cannabissativa (үнділік конопля) өсімдігініне қатысты негізгі ... ... заты ... ... оның ... ... көңіл аударуда. Бұл қосылыстардың ағзаға әсері таяуда ашылған каннабинноилты рецепторлармен, яғни CB1 и CB2 ... ... ... ... ... [44]. Әрі ағзада эндогенді каннабиноидтар бар, осы рецепторлар лигандалары ... ... ... кез ... ... пайда болуын шектеуге ие, және де олардың CB1 рецепторының жанама анальгетикалық әсері көрсетілген [45].
Сапалы анальгетиктің тиімділігі ... - ... ... ... әрекеті потенциалды-тәуелді натрий каналында оқшаулануына байланысты. Анальгетикалық белсенділігі осы қосылыстардың мөлшерінен байқалады, нейротоксикалық әсер көрсетпейді, ол әр ... ... ... үлгілері қолданылып зерттелген, сондай-ақ клиникалық зерттеулерде расталынған [46].
Келешекте анальгезия мәселесі шешімінің амалы ... ... дәрі ... ... ... Сонымен осы дәрі жуырда клиникалық тәжірибеге енгізілген тапентадол анальгетигі, мю-опиоидты рецептор мен кері ... ... ... қасиетімен байланысты болады [47].
Дегенмен, қазіргі уақытта клиникада қолданылатын анальгетиктер қатары жеткіліксіз және шектелінген, әлде жетіспеушіліктің жан-жақты әрекеті әр ... ... ... ... ... ... үлкен мөлшерімен байланысқан. Анальгетикалық белсенділікке ие жаңа қолыстарды іздеу өзекті мәселемен байланысты ... ... ... жаңа ... қызығушылығын ұсынатын химиялық қосылыстар тобының біреуі пиперидин туындысы ... ... Бұл ... ... ... тримеперидин (промедол), меперидин сияқты белгілі анальгетиктерге және заманауи медицинада қолданысы кең анальгетиктерге қатысты. Қазіргі кездегі зерттеулерде анальгетикалық ... ие ... ... ... ... ... ... пиперидин туындысының анальгетикалық қасиетін зерттеу әрі қарай жалғастырылуда. Анальгетикалық әсері 1'-бензил-3-метокси-3Н-спиро[2]бензофуран-1,4'-пиперидинмен, және де осы ... ... ... ... баяндалады [48]. Тағы бір пиперидин туындысы - N,N-диэтил-3-гидрокси-4-(спиро[хромен-2,4'-пиперидин]-4-ил)-бензамид - ... ... ие, ... ... дельта-рецепторлармен көрсетілген [49]. Пиперидин туындысының анальгетикалық әрекеті бөлек механизмдерде көрінуі мүмкін, опиоидты рецепторлар активтілігіне байланысты емес. Сонымен, химиялық қосылыстардың осы ... ... ... және оның аналогтары анальгезияны тудырады, мезанизмі глутаматты NMDA ... ... ... ... ... тудыратын, айтулы антагонизмге қатысты көрсетілген рецепторлар және екі пиперидин туындысы мәлім болды [50]. Пиперидин туындысының тағы бір ... ... ... әрекеті механизмі - ORL1 деп аталатын рецепторының (opioid-receptorlike, опиоидоподобный рецептор) өзара әрекеті мен эндогенді лиганд болып ... ... ... жұмысты іздеу және пиперидин туындысы топтарынан анальгетиктерді клиникаға енгізу К.Д. Пірәлиевтің жетекшілігімен жүргізіледі. Осы институттың қызметкерлері клиникалық тәжірибеге жаңа ... ... ... ... ... белгілі анальгетик бупренорфинге анальгетикалық белсенділік бермейді [51]. Анальгетикалық қасиеттер Гродно мемлекеттік медицина университетінде (Беларусь ... ... ... ... жаңа ... ... 4-гидроксипиперидин анықталды [52].
Әдеби шолу келесі тұжырымдар жасауға мүмкіндік береді:
1. Әдебиеттегі бар ... ... ... ... зат ... ерекшелігіне байланысты екендігін көрсетеді, Дегенмен, қосылыстың құрылымнан бөлек, оның нақты фармакологиялық әсерін ... ... ... бір мезгілде әсер ететіндігін, яғни, ағза мен дәрінің өзара байланысын да ескеру қажет.
2. Ауырсынуды басатын ... ... және ... негізгі жетістіктерді талдау нәтижелері пиперидин, пиперазин, морфолин және циклопропанкарбон қышқылы химиясын одан әрі дамытудың аса маңызды және ... зор ... ... Оның ... ... ерекше маңызды дәрілік заттардың алынуы растайды. Мол тәжірибелік материалдар денсаулық үшін қауіпсіз, ... ... ... ... ... ... топттарды тиімді пайдалану арқылы олардың бағытталған синтезін жүзеге асыру мүмкіндігінің мол екендігін дәлелдейді.
2 Тәжірибелік бөлім
2.1 Бастапқы заттардың сипаттамалары
Циклопропанкарбонил ... ... ... үшін циклопропанкарбонилхлорид, абсолютті бензол, морфолин, пиперидин, 1-метилпиперидин, 1-метилпиперазин, 1-этилпиперазин және 1-фенилпиперазин пайдаланылды.
Морфолин - (тетрагидрооксазин-1,4) жалпы формуласы HN(CH2CH2)2O болатын ... ... -- ... ... С6Н6 ... ароматты көмірсутек; түссіз, қауіпті, өзіне тән иісі бар, ... ... зат. ... -- 5,5oC, Тқайнау -- 80,1°С.
Циклопропанкарбонилхлорид ... -- ... ... Ұнамсыз иісті, түссіз сұйықтық; Тбалқ. -- 10,5oC, ... -- ... ... 0,8606 г/см3 ... ... ... C5H11N. ... - гетероциклді сұйықтық, жалпы формуласы C6H13N.
Тқайнау ═ 105,9 °C.
1-метилпиперазин - ... ... C5H12N2 ... ... сұйықтық, суда, эфирде, спиртте ериді. Тқайнау ═ 138 °C
1-этилпиперазин - гетероциклді сұйықтық, жалпы формуласы C6H14N2. ... ═ 157 ... - ашық сары ... жалпы формуласы C10H14N2 . Суда ерімейді, этанол мен диэтил эфирінде ериді.
2.2 Зерттеу әдістері
2.2.1 ... ... ... органикалық заттардың температурасынан жоғары температура болса, қатты зат ... ... ... яғни ... ... бұны балқу температурасы деп атайды. Заттың нақты балқу температурасы - бір мезгілде заттың тепе - ... ... ... ... ... зат ... мейлі сұйық зат болсын. Балқу температурасы физикалық константа - органикалық сипаттамасы ретінде, тазалық критерий ретінде қолданылады. Заттың ... ... ... ... ... ... негізінен олар тегіс орналаспайды. Ондағы заттың балқуы бірден басталмайды, ... ... ... ... толық балқуы таза заттың балқу температурасынан төмен болады. Балқу температурасына арналған қондырғы дөңес түпті ұзын мойынды ... ... ... ... пробирка салынған, оған тығыны бар термометр орналастырылған. ... ... ... үшін ... бір ұшын ... ... 0,5 см биіктікте ұстап, балқытып бір ұшын бітейді де, затты шыны әйнекке салып капиллярдың ашық ... ... шыны ... ... ... ... цилиндр трубканы қойып капиллярдың тұйық жағын төмен қаратып тастайды. Сол ... ... зат ... Осы ... ... рет ... ... зат 3 - 4 мм шамасында болуы қажет. Осылайша мұғалім берген екі затты екі ... ... және ... ... екі ... ... резинкасына қыстырады, бірақ термометрдің шкаласы көрініп тұруы ... ... ... ... ... ... ... электр плиткасында қатты қыздырады. Термометр көрсеткіші 140-150 ºС асқан соң температураны баяулату керек, Сынап бағанасы 1 минутта 1-2 0С көтерілуі ... ... ... зат ... ... ішкі ... тез қызып үлгермейді заттың балқу температурасы төмен болады.
2.2.2 ИҚ-спектроскопия
Баpлық cинтезделген циклопропанкарбон ... ... ... ... ... ... ... KBr-мен таблеткалау немесе CCl4 ерітіндісі аpқылы ИҚ-cпектpлеpі түcіpілді.
2.2.3 Жұқа қабатты хроматография
Жұқа қабатты хроматографияда ... ... ... (3:2) ... Реактивтер: динитрофенилгидразон, глюкоза, ацетон, бензальдегид, метилэтилкетон, бензофенон, формальдегид, алюминий оксиді, гипс, ерітінділер жүйесі, бутанол - сірке қышқылы - су (4:1:5), ... - ... ... (3:1). ... ... елеуіш немесе капронды елеуіш арқылы жалпақ шыны бетіне биіктігі 13 - 8 см, ... 0,25 мм үш ... етіп ... себілген адсорбентті оқтаушамен тегістейді. Шыны әйнектің төменгі жағынан санағанда 1,5-2 см шамасында зерттелетін затты енгізеді. Енгізілген ... бір ... ... бір - ... арақашықтығы 1,5-2 см болуы тиіс. Әр нүктені жеке-жеке тамызғышпен адсорбенттің үстіне жәй тигізіп қана ... яғни ... ... шыны әйнекшені қиғаштап ұстап тұрып эксикаторға, қабырғасын тигізбей салып қақпағын жабады. Еріткіш жоғары көтеріліп шыны әйнектің жоғарғы ... ... алып ... ... ... ... ... белгілейді, сосын нүктелердің төменнен жоғары көтерілу жолын (х), еріткіш фронтын (у) және олардың ... (1) ... ... ... = х∕у ... х - ... төменнен жоғары көтерілу жолы, у - еріткіш фронты.
2.2.4 Қайта кристалдау
Синтезделген циклокарбон ... ... ... ... үшін оларды еріткіштерде ерітіп, зат толық еріген соң ыстық, қанық ерітіндіні тез фильтрлейді, бірақ фильтрлеу кезінде кристалдар ... ... ... ... ... бірге өтіп кетуі қажет. Сондықтан да қыздырып тұрып фильтрлеген дұрыс болады. Құйғыда кристалдану басталмас үшін ... ... қою ... яғни ... мен ... су ... ысытып барып фильтрлейді. Сосын колбаны суытады. Егер ерітінді баяу суыса кристалдар ірі болады. Колбада кристалдар толық түсу үшін колбаны ... суық ... ... ... ... Кристалдануды шыны таяқшамен араластырып тездетуге болады. Алынған кристалдарды сусорғысында Бюхнер құйғысы мен Бунзен колбасының көмегімен фильтрлейді. ... ... ... ... өлшейді және проценттік шығымын анықтайды.
2.2.5 Декантация
Бұл әдіс қатты заттектерді сұйықтардан (немесе сұйықтарды олармен араласпайтын сұйықтардан) айыру. Декантация аморфтық сүзілмейтін, ... тез ... ... ... сондай-ақ тұнбаларды жуу немесе қатты ұсақ шикізаттан еритін зат тектерді ажыратып алумен ... ... ... ... ... ... пайдаланылады.
2.2.6 Роторлы буландырғыш
Роторлы буландырғыш - төмен қысымда айдау арқылы сұйықтықтан арылту ... ... сулы ... ... ... ... колбасы бекітілген шлифтті шыны түтікшеден тұрады. Қозғалтқыш колбаны айналдырады, соның нәтижесінде ріткіштің булары кері тоңазытқышқа ... де, ... ... ... ... ...
2.3 Циклопропанкарбонил қышқылының туындыларын синтездеу
Циклопропанкарбонил қышқылының туындыларын синтездеу Шоттен-Бауман әдісімен жүргізілді. Шоттен-Бауман ... ... ... ... оны жүргізу жағдайларының дұрыс таңдалынуына негізделген. Фазааралық конденсация екі өзара араласпайтын сұйықтықтың бөліну ... ... ... бұл ... ... фазалар бөліну шекарасындағы поликонденсация деп те атайды. Ол аминдерді циклопропанкарбонил хлоридінің қатысында ацилдеу ... ... ... ... бензолда салқындатылу арқылы өткізілді. Реакциялық қоспаны 1 сағат бойы араластырады. Реакцияның жүруін бақылау жұқа қабатты ... ... ... ... ... гидрохлорид сүзіліп, құрағағанша буландырылады, май тәрізді қалдық реакцияның мақсатты өнімі кристалдар алынды.
2.4 Циклопропанкарбонилоксипиперидин гидрохлоридтерін алу
2.4.1 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-циклопропанкарбонилоксипипери-дин гидрохлориді (V)
2 г (0,0101 ... ... (І) 1,83мл (0,0202 ... ... ... ... ... жылынуы байқалады. Қоспа 24 сағат бойы бөлме температурасында жүреді. Сосын диэтилді эфирмен жуылып, қалдық изопропанолдан қайта кристалданады.
161-162 0С ... ... ... 2,90 г (95 % ... ... ... ... %: С-60,04; Н-7,66; СІ-11,31. C15H24NO3Cl.
Есептелген, %: С-59, Н-8,01; СІ-11,74.
2.4.2 1-(3-этоксипропил)-4-этинил-4-циклопропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді (VI)
2 г (0,0095 моль) 1-(3-этоксипропил)-4-этинил-4-гидроксипиперидин (ІІ) 2,5 мл (0,0284 ... ... ... ... ... жылынуы байқалады. Қоспа 24 сағат бойы бөлме температурасында ... ... ... ... ... қалдық изопропанолдан қайта кристалданады.
172-174 0С болатын балқу температурасында 1,91 г (64 % ... ... ... ... %: С-61,28; Н-7,88; СІ-11,57. C16H26NO3Cl.
Есептелген, %: С-60,85, Н-8,29; СІ-11,22.
2.4.3 1-(3-децилоксипропил)-4-этинил-4-циклопропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді (VIІ)
1 г (0,0031 моль) 1-(3-децилоксипропил)-4-этинил-4-гидроксипиперидин ерітіндісіне (ІІІ) ... ... 0,5 мл (0,0055 ... ... ... ... қоспаның жылынуы байқалады. Қоспа 24 сағат бойы бөлме температурасында жүреді. Артық еріткіштен тазартылғаннан кейін, қалдық изопропанолдан ... ... ...... ... ... 1,20 г (89 % ... 1-(3-децилоксипропил)-4-этинил-4-циклопропанкарбонилоксипиперидин гидрохлориді алынады.
Табылған, %: С-66,96; Н-10,24; СІ-8,59. C24H42NO3Cl.
Есептелген, %: С-67,34; Н-9,89; СІ-8,28.
2.4.4 ... ... ... г (0,0026 моль) 1-(3-децилоксипропил)-4-фенил-4-гидроксипиперидин (ІV) 0,7 мл (0,0079 ... ... ... Қоспа 24 сағат бойы бөлме температурасында жүреді. Артық еріткіштен тазартылғаннан кейін, қалдық ... ... ... 169-170 0С ... ... ... 1,20 г (89 % ... 1-(3-децилоксипропил)-4-этинил-4-циклопропанкарбонилоксипиперидин гидрохлориді алынады.
117-119 0С болатын балқу температурасында 0,80 г (68 % теориялық) 1-(3-децилоксипропил)-4-фенил-4-циклопропанкарбонилоксипиперидин гидрохлориді ... %: ... Н-9,96; ... ... %: С-70,05; Н-9,65; СІ-7,38.
3 Зерттеу нәтижелері және оларды талдау
Қазіргі уақытта синтездік органикалық химияның ... ... ... ... ... ... ие жаңа ... қосылыстарды іздестіру қажеттілігіне байланысты. Бұл мәселелерді шешуде маңызды роль фундаментальды ғылымдарға, ... ... ... ... мен фармакологияға тиесілі.
Қазіргі медицинада ауыру сезімдерінің көкейтесті мәселелері орталық ... ... ... ... сезімдері көптеген жедел және созылмалы аурулардың көрінісі болып табылады. Ол тканьдердің қабынуында және тегіс ... ет ... ... ... ... қан ... ... аз түсуі немесе мүлдем түспеген жағдайларында болады. Анальгетиктер ішкі мүшелердің қызметінің өзгеруімен байланысты болатын ауыру ... ... ... осы ... ... ... ... жоғарылатады, сондықтан ауыру сезімін басатын заттар медицина үшін аса қажет.
Денсаулық сақтау және ... ... ... жаңа ... әдістерін белсенді қолдану, халықты заманауи тиімді дәрілік әдістермен, диагностикалық және көптеген ауруларды емдеп, ... ... ... емдеу мекемесімен қамтамасыз ету. Бұл мәселенің шешімінің маңызды рөлі ... мен ... ... ... ... ... жатыр.
Басты және қолданбалы зерттеулер табиғи дәрілік ... және ... ... ... ... ... ... ғылымның маңызды мәселесінің шешімінің бірі ретінде жіберіліп, жаңа химиялық қосылыстар қорына жаңа дәрілік препараттарды жасау бағытталған. Осы ... ... ... үшін жаңа ... дәрілік препараттарды мақсатты іздеу маңызды мәселелер қатарының шешімі болып табылады. Елдің ... ... ... ... ... оның дамуы болып табылады. Сондықтан медицина үшін химиямен бірге ғылымның дамуының алғышарттары жатқызылады.
Нақтылы ғылыми зерттеу жаңа ... ... ... ... әдісіне арналған. Бағытталған модификация нәтижесінде циклопропанкарбонил фрагменті мен пиперидинді, морфолинді, пиперазинді фрагменттер сияқты фармакофорлы топтарды бір ... ... жаңа ... ... ... ... әкелуі мүмкін.
+ 1-(циклопропанкарбонил)-морфолин синтезі
-5553123962403.11111,.
03.11111,.
Морфолин (3.1) Шоттен-Бауман реакциясы қатысында анықталған циклді амин. Морфолин (3.1) стирол ... ... ... ... ... мен δ-7,8-изомераза ферменттерін тежейді, эргостерол құрамын ... ... ... ... емес ... ... жағдай туғызады, саңырауқұлақтағы жасушалы мембрана құрылысын бұзады. Морфолиндер концентрацияға байланысты алдын ала бұзылып ... ... ... ... ... және ... әрекет етуі мүмкін. Морфолин органикалық синтезде, соның ішінде linezolid антибиотигі және қатерлі ісікке қарсы gefitinib препаратында кең қолданылады (Iressa). ... ... (3.1) ... ... ... ... ... бензолда салқындатылу арқылы өткізіледі. Аминдер мен алынған ацилирлеуші ... ... ...
3.7 ... ... морфолиннің реакция теңдеуі
Реакциялық қоспаны 1 сағат бойы араластырады. Реакцияның жүруін ... жұқа ... ... ... ... ... түскен гидрохлорид сүзіліп, құрағағанша буландырылады, май тәрізді қалдық реакцияның мақсатты өнімі кристалданған морфолин амиді болып табылады.
Морфолин ... ... ... 30-32 °С ... ... ... микроанализ және ИҚ спектроскопиялары, Rf мәліметтері, шығымы көрсетілген.
2-кесте.
1-(циклопропанкарбонил)морфолиннің (3.7) шығымы, Rf, ИҚ спектроскопиясы және микроанализ ... ... ... ... ... спектрі,
см[-1]
Брутто - формула
С
Н
С=О
С-Н
3.7
91,0
0,25
30-32
61,40
61,91
7,72
8,44
1623,9
2858,3
С8Н13NО2
Қосымша: Элюент бензол:диоксан 3:2
1-(циклопропанкарбонил) - морфолин (3.7) KBr таблеткасында жазылған, қатысатын интенсивті ... ... ... ... ... ... 1623,9 см-1.
+ ... пиперидин синтезі
-70569010980063.2
03.2
Пиперидин (3.2) алғаш рет бұрыштан бөлінген. Алкалоидтардың үлкен мөлшері пиперидинді фрагменттің құрамдас бөлігі ... ... ... пиперидинді топтама қара бұрыштың күйдіретін дәмін беретін, кониин алкалоидтары құрамына, дақтары бар убалдырғанға, пиперидин құрамына енеді. Сондай-ақ, Solenopsin отты ... ... ... (3.2) ... ... ... фармацевтикалық препараттар үшін құрылыс блогінде кең пайдаланылады. ... ... ... ... ... ... ... (3.2) адам және жануар ағзасына үнемі қатысушы биологиялық белсенді зат болып табылады. Ол омыртқалы ағзада диаминомонокарбон қышқылынан лизин арқылы ... ... ... ... ... ... пиперидиннің орталық әрекеті транквилизирлеу сияқты сипатталады. Ол егеуқұйрықтарда тірек-қозғалыс белсенділігін және шартты индикативтік реакциясын, тышқандарда агрессивті ... ... ... тышқандардың гексанальды ұйқысын ұзартады. Пиперидинде (егеуқұйрықтар, мысықта интрацеребральді) орталық гипногенді әсері бар болғандықтан, ұйқы регуляциясына қатысатын ми бағанасындағы холикорецепторлармен ... ... ... баяу ... ұйқы мен ... ... ... жасырын кезеңі азаяды, жылдам толқынды ұйқының ұзаққа созылуы артады [30].
Пиперидинді және циклопропанкарбонилді фрагменттің бір молекулада буындалуында әсер етуін айқындау мақсатында ... ... ... ... ... циклопропанкарбонилхлоридпен іске асырады.
Пиперидин (3.2) циклопропанкарбонилхлоридпен өзара әрекеттесіп бөлме температурасында абсолютті ... 1 ... ... ... араластыру арқылы жүрзізіледі. Аминдер мен алынған ацилирлеуші агент арақатынасы 2:1.
377687310541663.8
03.8
100992210541653.2
03.2
11-сурет. Пиперидиннің ацилдеу реакциясы
Алдымен пиперидин ... ... ... ... ... соң ... ... буландырып, мақсатты өнім бөлінеді.
Мақсатты 1-(циклопропанкарбонил)-пиперидин (3.8) ашық-сары түсті ... ... ... ... 3-кестеде шығымы, Rf мәліметтері, элементті микроанализ және ИҚ ... ... (3.8) ... Rf, ... және ИҚ ... мәліметтері
Қосылыс
Шығым, %
Rf,
Балқу темп.,
°С
Есептеп табылған, %
ИҚ спектрі,
см[-1]
Брутто - формула
С
Н
С=О
С-Н
3.8
93,0
0,38
май
71,01
70,53
9,99
9,80
1634.7
2856,6
С9Н15NО
Қосымша: Элюент бензол: ... ... ... амиді (3.8) құрылысының негізгі ИҚ-спектроскопия мағлұматтары. 1-(циклопропанкарбонил)-пиперидин (3.8) ИҚ спектрінде жіңішке қабатта жазылады, амидті карбонилді топтарда жұтылу байқалатын ... ... ... 1634.7 см-1, ... ... 2856,6 см-1, С-Н ... тән.
3.3 1-(циклопропанкарбонил)-4-метилпиперидин синтезі
1-метилпиперидин (3.3) бұрыш иісті түссіз сұйықтық болып саналады. -5656124520053.3
003.3
Фармацевтикалық өнеркәсіпте 1-метилпиперидин пептид синтезі үшін ... тобы ... және ... ... ... ... Азот атомын сақиналауда өнеркәсіпте циклді компоненттер қасиеттері, сондай-ақ эпоксидті шайырды ... ... ... ... үшін ... сияқты, резеңке, уретанды катализаторлар, антиоксиданттар үшін жылдамдатқыш және ... ... ... үшін ... ... маңызды рөл ойнайды. Сонымен қатар фармацевтикалық препараттар өндіруде қолданылады.
Циклопропанкарбонилді фрагменттің амид фармакологиялық белсендігіне әсер етуін айқындау ... ... ... (3.3) ... ... қышқылдары реакциясымен өткізеді. Реакция абсолютті бензолда 1 сағат бойы үнемі араластыру арқылы жүреді. Аминдер мен алынған ... ... ... 2:1.
39431279663053.9
3.9
100992210375573.3
3.3
12-сурет. 4-метилпиперидиннің ацилдеу реакциясы
Бастапқы аминнен (3.3) алынған гидрохлорид тұнбасы сүзіледі, буландырылып, мақсатты өнім бөлінеді.
Мақсатты 1-(циклопропанкарбонил)-4-метилпиперидин (3.9) сары ... ... ... ... ... ... шығымы, Rf, элементтік микроанализ және ИҚ спектроскопиясы мәліметтері көрсетілген.
4-кесте.
1-(циклопропанкарбонил)-4-пиперидин (3.9) шығымы, Rf, микроанализ және ИҚ спектроскопиясы мәліметтері
Қосылыс
Шығым, %
Rf,
Балқу темп.,
°С
Есептептелгені ... ... ... - формула
С
Н
С=О
С-Н
3.9
94,0
0,38
май
71,57
71,85
10,05
10,18
1634,9
2864,8
С10Н17NО
Қосымша: Элюент бензол: диоксан =3:2
Алынған пиперидин амиді (3.9) құрылысының негізгі ИҚ-спектроскопиясының мағлұматтары. 1-(циклопропанкарбонил)-4-пиперидин (3.9) ИҚ ... ... ... жазылады, амидті карбонилді топтарда жұтылу байқалатын интенсивті жолақтың аумағы 1634.9 см-1, ... ... 2856,8 см-1, С-Н ... ... ... синтезі
-6502408769353.4
003.4
1-метилпиперазиннің алғашқы қосылысы (3.4) суда, эфирде, спиртте, сілтілі сұйықтықты сулы ... ... ... ... ... ... ... пластмассалы, лак және бояу индустриясында кең пайдаланылады. Ал сондай-ақ антибиотиктер дайындау үшін органикалық заттар синтезінде аралық өнім ретінде де қолданылады. ... ... және ... фрагменттің бір молекулада әсер етуін айқындау мақсатында Шоттен-Бауманмен ... ... (3.4) ... ... ... (3.4) циклопропанкарбонилхлоридпен өзара әрекеттесіп бөлме температурасында абсолютті бензолды 1 сағат ішінде ұдайы араластыру арқылы өтеді. Аминдер мен алынған ... ... ... 2:1.
41196628043653.10
003.10
13491668043653.4
03.4
13-сурет. Ацилирленген 1-метилпиперазиннің реакция теңдеуі
Алдымен алғашқы амин гидрохлоридін реакциялық қоспадан сүзіледі. Концентрленеді және ... өнім ... ... ... (3.10) ... ... майлы сұйықтық болып саналады, 5-кестеде шығымы, Rf мәліметтері, элементті микроанализ және ИҚ спектроскопиясы ... (3.10) ... Rf, ... және ИҚ ... мәліметтері
Қосылыс
Шығым, %
Rf,
Балқу темп.,
°С
Есептеп табылған, %
ИҚ спектрі,
см[-1]
Брутто - формула
С
Н
С=О
С-Н
3.10
88,0
0,38
май
63,91
64,29
9,05
9,52
1638,3
2853,2
С9Н16N2О
Қосымша: ... ... ... ... (3.10) ИК ... ... карбонилді топтарда жұтылу байқалатын интенсивті жолақтың аумағы 1638.3 см-1.
3.5 1-(циклопропанкарбонил)-4-этилпиперазин синтезі
-6755749436263.5
003.5
1-этилпиперазин (3.5) ... ... ... ... сұйықтық болып келеді. Өсімдіктерді қорғайтын бояғыш зат ретінде қолданылады, мысалы, синтетикалық материал. Тағы да негізінен этилципрофлоксацин ... ... ... ... пайдаланылуы мүмкін.
1-этилпиперазин (3.5) циклопропанкарбонил-хлоридпен өзара әрекеттесіп амидіне сай алынады. Ацилирленген реакция Шоттен-Бауманның жоғарыда сипатталған ... ... ... ... ... ... ... қолданылды. Реакция бөлме температурасында 1 сағат бойы үнемі араластырылу арқылы жүргізіледі. Аминдер мен алынған ацилирлеуші ... ... ... ... ... ... теңдеуі
Түскен тұнба сүзіліп, ерітінді буландырылады және мақсатты өнім бөлінеді.
Соңғы 1-(циклопропанкарбонил)-4-этилпиперазин (3.11) ашық-қоңыр түсті майлы сұйықтық болып есептеледі, 6-кестеде ... Rf, ... ... және ИҚ ... ... көрсетілген.
6-кесте.
1-(циклопропанкарбонил)-4-пиперазин (3.11) шығымы, Rf, микроанализ және ИҚ спектроскопия мәліметтері
Қосылыс
Шығым, %
Rf,
Балқу темп.,
°С
Есептеп ... ... ... - формула
С
Н
С=О
С-Н
3.11
89,0
0,38
Май
66,37
65,93
9,73
9,89
1643,9
2771,2
С10Н18N2О
Қосымша: Элюент бензол: диоксан =3:2
Азғана қатысып талданатын амидтің (3.11) құрылуы туралы ИҚ-спектріндегі амидті карбонилді топтың интенсивті шыңының ... 1643.9 ... ... ... - ... әсер ... қабілетіне ие антидепрессанттардың химиялық класы және деосы препараттардың ең ... ... ... 5НТ2А рецепторымен оқщауланған. Өзге антидепрессивті заттар фенилпиперазин (нефазодон) немесе тразодон (дезирел) сияқты қосымша әсерлерінің жоқ ... ... бас ... ... үшін ... кең ... Антидепрессанттар дегенмен, бета-адреноблокаторлар, бас сақинасының тиімділігі (немесе бас ауруының күш салуы), жүйкелік вегетативті-тамырлы аурудың күрт асқынуы (үрейлі шабуыл) сияқты. Антидепрессанттарды ... өзге ... ... секілді, ауру жағдайын жүйелік бақылап отыру қажет.
Әдеби зерттеулерден [50] 1968 жылы ... ... ... ... ие ... ... ал ... қатар жүрек-тамырлы жүйесіне әсер етуі жайлы көрсетілген.
Фармакологиялық қасиет ұлғайтылған ... үшін осы ... ... ... (3.12) Шоттен-Бауман әдісімен синтезделген.
Ацилирленген 1-фенилпиперазин циклопропанкарбонилхлоридпен абсолютті бензолда ... 2 моль ... амин (3.6) және 1 моль ... агентпен өзара әрекеттеседі.
36937468841843.12
03.12
9740169673113.6
3.6
15-сурет. Ацилирленген 1-фенилпиперазиннің реакция теңдеуі
Бастапқы аминнен түскен гидрохлорид тұнбасы сүзіліп, ерітінді буландырып және соңғы өнім бөлінеді.
Мақсатты 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазин (3.12) ... ... 48-510С ... ... ... ... шығымы, Rf мәліметтері, элеметті микроанализ және ИҚ спектроскопиясы ... (3.12) ... Rf, ... және ИҚ ... ... ... ... табылғаны, %
ИҚ спектрі,
см[-1]
Брутто - формула
С
Н
С=О
С-Н
3.12
93,0
0,53
48-51
74,44
73,05
8,03
7,82
1662,5
2819,1
С14Н18N2О
Қосымша: Элюент бензол: диоксан =3:2
1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазин (3.12) ИҚ ... ... ... топтарда жұтылу байқалатын интенсивті жолақтың аумағы 1662.5 см-1.
3.7 Циклопропан қышқылының ... ... ... ... қосылыстар арасынан көптеген тиімділігі жоғары анальгетикалық және антиаритмикалық заттар табылған. Ә.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институтында N-алкоксипиперидиндер химиясы облысында ... және ... ... бар ... ... ... Олардың кейбіреулері практикалық медицинада қолданыс тапты. Мысалы, просидол [1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилокси-пиперидиннің гидрохлориді] анальгетигі - өнеркәсіптік масштабта өндіріліп медициналық практикада ... [26], ал ... ... ... ... және аниаритмигі клиникалық сынақтың екінші кезеңіне ұсынылған [27].
Осы жұмыстардың логикалық жалғасы ретінде және N-алкоксалкил-4-оксоипиперидин туындылары ... ... ... ... ... ... мақсатында төмендегі синтездер жүргізілді.
Циклопропанкарбонилді фрагменттің фармакологиялық активтілікке әсерін анықтау мақсатында ... ... және ... (I-III) ... ацилдеу арқылы сәйкес күрделі эфирлер (V-VIІI) синтезделді.
16-сурет. Циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеу арқылы күрделі эфирлердің синтезделуі
мұндағы, I, V (МАВ-148), R = ... VI R = ... VII R = ... VIII R = ... ... ... ... ... ... ... айқын балқу температурасы бар ақ түсті кристалды заттар болып табылады.
8-кестеде алынған қосылыстардың құрылымы ИҚ-спектроскопиясы мәліметтерімен дәлелденген.
8-кесте.
V-VIІI қосылыстардың шығымы және ... ... ... - О - ... ... ... ... (V-VIІI) ИҚ-спектрінде гидроксилді топтарына тән жұтылу жолақтарын жоғалтып, валентті тербеліспен сипатталатын күрделі эфирлі карбонилдердің ... ... ... ... см-1. ... күрделі эфирлердің спектрлеріне сәйкес валентті тербелістің үшіншілік ... С≡С ... ... см-1, ≡С - Н ... ... 3300-3333 см-1 болатын жұтылу жолақтарын көрсетеді, 696-764 см-1 аумағында дублетті жолақтар, моноорынбасқан ... және жай ... ... байланысының аумағы 1112-1232 см-1.
1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидин гидрохлоридінің (V, шифр МАВ-148) жергілікті анестетиктік белсенділігі мен ... ... ... және лидокаинмен салыстырыла отырып, С.Д.Асфендияров атындағы ҚазҰМУ-нің фармакология кафедрасында зерттелуде.
* 3.8 ... алу ... ... сызбасы
Техникалық сызба-нұсқа ChemCAD бағдарламасы бойынша 1-(циклопропан-карбонил)-4-фенилпиперазин алу үшін құрастырылған, ал басқа да амидтер осы ... ... ... ... ... реакцияның жүруі бірдей болып табылады.
17-суретте 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазиннің дәрілік нысандарын ... ... ... ... оның ... ... ... синтез, фильтрация, пиперидин және еріткішті қайта өңдеу, ... өнім алу ... ... өнім алу
Бастапқы зат
Синтез
Фильтрлеу
Кристаллдау
Дайын өнім алу
17-сурет. Дәрілік нысандарын өндірудің негізгі кезеңдерінің ... алу ... ... ... амид ... ... ... жасалған.
18-сурет. 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазин алу қондырғысының сызбасы
18-суретте 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазин алудың сызбасы көрсетілген, мұндағы □ - ... ал ○ - ... ... ... ...
1, 2 - ...
3 - амид алынуы үшін реактор
4 - фильтр-пресс
5, 8 - ... ... - ... ... ... үшін реактор
7 - кристаллизатор
9 - құрғатқыш
□ Ағындар:
1 - Циклопропанкарбонилхлорид
2, 3, 11 - ... 17 - ... - Амин ... өнім ...
8 - Амин ... ...
9 - Натрий гидроксиді
10 - ... өнім ...
12 - ... өнім
13, 18 - ... - ... өнім ...
15 - Қалдық еріткіші бар өнім
16 - ... өнім
1 ... ... пен ... ... түседі, ал 2 араластырғышқа 1-фенилпиперазин мен бензол келеді. Одан әрі екі ерітінді араластырғышпен 3 реакторға өтеді, мұнда амид синтезі ... ... ... ... ... ... ... жабдықталған. Реакция 1 атм. қысымды 1 сағ. тұрақты араластыру арқылы жүреді. Реактордан соң қоспа 4 фильтр-преске жіберіліп, мұнда қоспа ... ... ... ... 6 ... бағытталады, ал амин, бастапқы затты алу үшін натрий гидроксиді реакцияға қатысады. Өнім мен бензол ерітіндісі вакуумды ... ... ... ... 3 ... кері ... ... сүзгіден майлы сұйықтық заты шығады. Өнім кристалдануы үшін 7 кристаллизаторда гександы жуып, 8 вакуумды сүзгіде зат сүзіледі, сосын 9 ... ... ... ... дайын өнімдер алынады (1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпиперазин).
Жоғарыдағы 18-суреттегі сызбада бензол буының қоршаған ортаға жайылуын болдырмау көрсетілген. Буландырғыштарды бензол мен ... ... ... Әрімен қарай кері сәйкес буландырғыштар мен бу конденсациясының температурасын ... ... ... ... ... Кері ... орнатылған жабдықтарды пайдалану бензол мен гексанның толық буланған ағынын алуға ... ... ... қалдықсыз өндіріс болып сипатталады. Өнімнен буланғаннан кейін бензол мен гексан кері ... ... ... ... мен кері ... ... өңдеуге бағытталады. Сонымен қатар реакторда алынған жанама өнім 1-фенилпиперазин гидрохлориді екінші реакторға ... ... ... ... ... алу үшін натрий гидроксиді реакцияға өтеді.
Осылайша, қоршаған ... ... үшін ... азтонналы синтез қондырғысына жеңіл ұшатын еріткіштердің булануын болдырмау үшін кері тоңазытқыш және атмосфераға ұсақ дисперсті бөлшектер ... ... ... тиіс.
ҚОРЫТЫНДЫ
Орындалған зерттеy жұмыстары нәтижесінде келесі қорытындылар тұжырымдалды:
* Циклопропанкарбонилді бөлігі бар ... ... ... ... ... ... ... алуға бағытталған бірнеше тәжірибелерді Шоттен-Бауманмен механикалық араластыру арқылы ацилирлеу реакциясының жағдайлары жасалынды.
* Жаңа қосылыстардың 6 ... ... ... ... заттар физико- химиялық зерттеу әдістері (ИҚ, элементтік анализ, ЖҚХ, ... ... ... және жан ... ... ... ... медициналық және биологиялық мекемеге фармакологиялық сынаққа тапсырылды.
* ... ... ... ... сызбасы құрастырылды.
ПАЙДАЛЫНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
* Закусов В.В. Фармакология нервной системы, Л., 1993. - ... Hahn F. ... ... Review, 1980. - ... Peanton M.J.T. ... stimulants Practitioner, 196. - Р.13-45.
* Вальдман А.В. Нейрофармакология процессов центральной регулировании, Л., 1989. - С.245-364.
* Арбузов С.Я. ... и ... ... ... ... ... Л., 1990. - С.132-245.
* Султанова М.Б. Фармакология алкалоидов и сердечных гликозидов, Ташкент, 1971, - С.165-273.
* ... ... can kill". Pain, 1991. - ... Krueger H.M., Eddy N.B. A. Sumwalt M. The ... of the opim ... Washington, 1941-1943, - Vol.1-2.
* Федюкович Н.И. Современные зарубежные лекарственные препараты, Справочник - Растов-на-Дону: ... Мн ... ... дом, 2002. - C.416-688.
* Волынский Б.Г., Бендер К.И., Фрейдман С.Л. Действие лекарственных ... при ... ... и ... ... ... ... 1985. - C.134-257.
* Иванов В.Н. Синтез и исследование лекарственных веществ, Ленинград: ... 1978. - ...
* ... Н.Н., ... Д.М. Технология лекарственных веществ, Алматы, 2004. - C.56-121.
* .Кукеса В.Г. Клиническая ... ... для ... М., ГЭОТАР-МЕД, 2004. - C.640.
* Несмеянов А.Н., ... Н.А. ... ... ... т. 1, М., 1969, - ... ... И.В., Абезгауз А.М. Отравления в детском возрасте, М., 1971, - C ... Jente B, Antoon B, Joachim N, ... V, Guy De Tre, Bart De ... - Alkamid ... ... occurrence and functionality of plant N-alkylamides, Belgium.
* March, J. Advanced Organic ... ... ... and ... (3rd ed.), New York: Wiley, 1985. - ... ... И.Н., Простаков Н.С., Швецов Н. Шаврыгина О.А. Сложные эфиры 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пиперидолов с ... ... // Ж. ... ... 1976. - Т. 26. - ... Назаров И.Н., Простаков Н.С., Швецов Н.И. Сложные эфиры ... с ... ... //Ж. ... химии. 1976. - Т. 26. - ... ... ... ... ... ТФ , ... 21 век, 2003. - ...
* Кукушкин М.Л. Хроническая боль, 2010. - № 3. - C.80-86.
* Woolf CJ. What is this thing called pain?, J. Clin. Invest. 2010. - Vol.120. - № 11. - ... Chou R., ... G.J., Fine P.G. Clinical ... for the use of chronic opioid therapy in chronic ... pain, J Pain., 2009. - Vol.10. - №2. - ...
* Hoskin P.J., Hanks G.W. Opioid ... drugs in acute and chronic pain states, Drugs, 1991. - Vol.41. - №3. - ... Wang Juan, Li Meiling, Chen Li-gong, Li Yang, Yan Xi-long, Wang Dong-hua. Synthesis of (S)-1-(1-phenylethyl)-4-piperidone //Jingxi huagong = Fine Chem. 2007. - Vol.24, - №11. - ... Praliyev K.D., Yu V.K. ... ... in ... Active Molecule ... // 39th IUPAC Congress, 86th Conference of the Canadian Society for ... Abdst. Book. - Ottava. - Canada. 2003. - P. ... ... РК №527. ... ... обладающий анальгетической активностью // Пралиев К.Д., Ю В.К., Соколов Д.В.,Босяков Ю.Г., Куриленко В.М., ... Ж.Н., ... ... В.Н.,Тетеньчук Э.В., Нурахов С.Н.; опубл. 27.07.93. Бюлл.изобр. - ... ... ... ... ... 1-(2 - ... обладающий местноанестезирующей активностью // Пралиев К.Д., Ю В.К., Курбат Н.М. и др.; ... ... Бюл. - ... Goodman L.S., Gilman A. The ... basis of ... N.Y., 1975. - P.947-1027.
* Меди-Полимерные // Химическая энциклопедия в 5 ... М., ... ... ... 1992. - T.3, - C.367-639.
* Жоров И.С. Общее обезболивание, М., 1964. - ... ... А.П. ... ... М., ИАН ... 1955. - ... Kamali F. Curr. Opin. ... Drugs, 2001 July, 2(7). - P.645-950.
* Samborski W., Lezanska-Szpera M., Rybakowski J.K. Open trial of ... in patients with ... // ... 2004. - Vol.37, - №4. - ... Harke H., ... P., Ladleif H.U. et al. The response of neuropathic pain and pain in complex regional pain syndrome I to ... and ... morphine in patients ... with spinal cord ... a ... ... study // Anesth. Analg. 2001. - Vol.92, - №2. - ...
* Jiang L.Y., Li S.R., Zhao F.Y. et al. ... can act via ... to reduce the ... of spinal dorsal horn neurons following chronic nerve injury // J. Formos. Med. Assoc. 2010. - Vol. 109. - №6. - P. ... Gursoy S., Ozdemir E., Bagcivan I. et al. Effects of alpha ... agonists ... and ... on morphine ... and ... in rats // Ups. J. Med. Sci. 2011. - Vol.116. - № 4. - ... Ozdemir E, Gursoy S, Bagcivan I.The effects of serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors and serotonin receptor agonist on ... and ... in rats // J. Physiol. Sci. 2012. - Vol.62. - №4. - ... ... K., Kimura M., YoshizumiM., et al. Ondansetron reverses antihypersensitivity from ... in rats after ... nerve injury: role of ... acid in ... and 5-HT3 serotonin receptoranalgesia // Anesthesiology. 2012. - Vol. 117. - № 2. - ... Brenchat A., Ejarque M., ... D. ... of morphine ... by adjuvant ... of 5-HT7 ... // J. Pharmacol. Sci. 2011. - P. 116. - №4. - P.388-391.
* Vale C, Oliveira F, ... J, et al. ... of ... ... the ... efficacy of tramadol in humans ... 2011. - Vol.88, - №3-4. - ... Knabl J., Witschi R., Hösl K. et al. Reversal of pathological pain through specific spinal GABAA receptor subtypes // Nature. 2008. - Vol.451. - ... ... K. Roles of ... and ... nervous system in hypnotic and analgesic actions of general ... // Masui. 2011. - Vol.60. - №5. - ... Kraft B. Is there any ... relevant ... ... // Pharmacology. 2012. - Vol. 89. - № 5-6. - ... Lichtman A.H., Martin B.R. Spinal and ... ... of cannabinoid-induced antinociception // J. Pharmacol. Ther. 1991. - Vol.258. - P.517-523.
* Nieto F.R., Cobos E.J., Tejada M.A. ... (TTX) as a ... Agent for Pain // Mar. Drugs. 2012. - Vol.10. - ... ... T. M., ... T. Kögel B. et al.. ... Hydrochloride (Tapentadol HCl): A Novel μ-Opioid Receptor Agonist / ... Reuptake ... with ... ... Properties. // J. Pharmacol. and Exp. Ther. 2007. - Vol.323. - №1. - P.265-267.
* Wiese C., Grosse Maestrup E., ... D. et al. ... and ... ... of the potent sigma1 receptor ligand 1'-benzyl-3-methoxy-3H-spiro[[2]benzofuran-1,4'-piperidine] // J. Pharm. ... 2009. - Vol.61. - №5. - ... Le ... B., Windh R.T., Leister L.K. et al. ... delta opioid receptor agonists for the ... of pain: ... of ... benzamide (ADL5747) // J. Med. Chem. 2009. - Vol.52, - №18. - P. ... Swahn B.M., ... K.M., Kallin E. et al. Two ... preparations of a piperidine-based NMDA antagonist with analgesic activity Bioorg Med Chem // 1997. - Vol.5, - №7. - ... ... Э.А. - ... ... синтетический анальгетик центрального действия // Новые лекарственные препараты. 2006. - № 7. - С.3 - 6.
* ... Т.А. ... ... ... ... производных пиперидина: дис. канд. мед.наук. Гродно,1990. - C.159.

Пән: Биология
Жұмыс түрі: Дипломдық жұмыс
Көлемі: 49 бет
Бұл жұмыстың бағасы: 1 300 теңге









Ұқсас жұмыстар
Тақырыб Бет саны
Түркі тілдерінің сөзжасам мәселелері6 бет
Ілияс Жансүгіров шығармашылығы3 бет
Алкалоидтардың тиомочевина туындыларының синтезі мен биологиялық белсенділігін зерттеу9 бет
Алматы қаласы туралы3 бет
"Сірке қышқылын" микробиологиялық синтездеу жолмен алуда культивирлеу процесінің факторлары26 бет
Aктивті және пассивті операциялар, олардың банктің қызметіндегі ролі мен орны29 бет
«Коммерциялық банктің активті операциялары»36 бет
Акриламид және метилакрилат негізіндегі жаңа термосезімтал сополимерлерін синтездеу және зерттеу36 бет
Активті қуаттың минимум шығыны бойынша АО «ЖРЭК» 220-220 кВ Қарағанды тораптарындағы режимдерді оңтайландырудың есептеулері47 бет
Активтік операциялар54 бет


+ тегін презентациялар
Пәндер
Көмек / Помощь
Арайлым
Біз міндетті түрде жауап береміз!
Мы обязательно ответим!
Жіберу / Отправить


Зарабатывайте вместе с нами

Рахмет!
Хабарлама жіберілді. / Сообщение отправлено.

Сіз үшін аптасына 5 күн жұмыс істейміз.
Жұмыс уақыты 09:00 - 18:00

Мы работаем для Вас 5 дней в неделю.
Время работы 09:00 - 18:00

Email: info@stud.kz

Phone: 777 614 50 20
Жабу / Закрыть

Көмек / Помощь