«Циклопропанкарбон қышқылының биологиялық активті жаңа туындыларын синтездеу»
Нормативтік сілтемелер
Қысқартулар мен белгілеулер
Кіріспе
Негізгі бөлім
1 Әдеби шолу
1.1 Анальгетикалық заттар
1.1.1 Наркотикалық анальгетиктер
1.1.2 Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы
1.1.3 Наркотикалық емес анальгетиктер
1.2 Амидтер
1.3 Пиперидин және оның туындыларының қасиеттері
1.4 Пипериазин қасиеті және олардың туындысы
1.5 Морфолин және оның қасиеттері
1.6 Циклопропанкарбонилді фрагменті бар заттардың қасиеті
1.7 Әлемдегі анальгетикалық заттардың алынуын зерттеу
2 Тәжірибелік бөлім
2.1 Бастапқы заттардың сипаттамалары
2.2 Зерттеу әдістері
2.2.1 Балқу температурасын анықтау
2.2.2 ИҚ.спектроскопия
2.2.3 Жұқа қабатты хроматография
2.2.4
2.2.5
2.2.6
2.3
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4 Қайта кристалдау
Декантация
Роторлы буландырғыш
Циклопропанкарбонил қышқылының туындыларын синтездеу әдісі
Циклопропанкарбонилоксипиперидин гидрохлоридтерін алу
1.(2.этоксиэтил).4.этинил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
1.(3.этоксипропил).4.этинил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
1.(3.децилоксипропил).4.этинил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
1.(3.децилоксипропил).4.фенил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8 Зерттеу нәтижелері және оларды талдау
1.(циклопропанкарбонил).морфолин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).пиперидин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.метилпиперидин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.метилпиперазин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.этилпиперазин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.фенилпиперазин синтезі
Циклопропан қышқылының 4.этинилпиперидинді туындыларының синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.фенилпиперазин алу қондырғысының технологиялық сызбасы
Қорытынды
Пайдаланылған әдебиеттер тізімі
Қосымшалар
Қысқартулар мен белгілеулер
Кіріспе
Негізгі бөлім
1 Әдеби шолу
1.1 Анальгетикалық заттар
1.1.1 Наркотикалық анальгетиктер
1.1.2 Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы
1.1.3 Наркотикалық емес анальгетиктер
1.2 Амидтер
1.3 Пиперидин және оның туындыларының қасиеттері
1.4 Пипериазин қасиеті және олардың туындысы
1.5 Морфолин және оның қасиеттері
1.6 Циклопропанкарбонилді фрагменті бар заттардың қасиеті
1.7 Әлемдегі анальгетикалық заттардың алынуын зерттеу
2 Тәжірибелік бөлім
2.1 Бастапқы заттардың сипаттамалары
2.2 Зерттеу әдістері
2.2.1 Балқу температурасын анықтау
2.2.2 ИҚ.спектроскопия
2.2.3 Жұқа қабатты хроматография
2.2.4
2.2.5
2.2.6
2.3
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4 Қайта кристалдау
Декантация
Роторлы буландырғыш
Циклопропанкарбонил қышқылының туындыларын синтездеу әдісі
Циклопропанкарбонилоксипиперидин гидрохлоридтерін алу
1.(2.этоксиэтил).4.этинил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
1.(3.этоксипропил).4.этинил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
1.(3.децилоксипропил).4.этинил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
1.(3.децилоксипропил).4.фенил.4.циклопропанкарбонилокси.пиперидин гидрохлориді
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8 Зерттеу нәтижелері және оларды талдау
1.(циклопропанкарбонил).морфолин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).пиперидин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.метилпиперидин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.метилпиперазин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.этилпиперазин синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.фенилпиперазин синтезі
Циклопропан қышқылының 4.этинилпиперидинді туындыларының синтезі
1.(циклопропанкарбонил).4.фенилпиперазин алу қондырғысының технологиялық сызбасы
Қорытынды
Пайдаланылған әдебиеттер тізімі
Қосымшалар
Тиімділігі жоғары және сапалы отандық дәрілік заттар іздестіру, жасау және өнеркәсіптік өндіруге бағытталған зерттеулер аса өзекті болып табылады. Қолданыстағы дәрілердің алуан түрлілігіне және жаңа препараттарды жасаудың қиындығына қарамастан әлемнің жетекші фармацевтік фирмалары жаңа дәрілер жасауды жалғастыруда. Нақты мәселемен айналысуға түрткі болған себептер әр түрлі: түрлі ауруларды қоздыру резистенттілігі, адамның иммунды жүйесінің әлсіреуі, экологиялық жағдайдың нашарлауы, онкологиялық, вирустық, жүрек-тамырлы және басқа аурулар санының өсуі.
Медициналық практикада ауырсыну синдромы жиі кездесетіні белгілі. Анальгетиктер ішкі мүшелердің қызметінің өзгеруімен байланысты болатын ауыру сезімдерін жояды. Оны жеңілдететін және басатын дәрілік препараттардың түрінің көптігіне қарамастан, тиімділігі жоғары жаңа анальгетиктер мен жергілікті анестетиктерді іздестіру қазіргі органикалық химия мен фармакологияның аса маңызды міндеттері болып табылады.
Бұл қолданыстағы ауырсынуды басатын заттардың бірқатар қосалқы жағымсыз әсерлерінің болуына байланысты практикалық медицинаның талаптарына толық жауап бере алмайды. Анальгетикалық және басқа фармакологиялық қасиеттерге ие органикалық заттардың арасында қаныққан азотты гетероциклдердің орны ерекше. Сонымен, жұмыстың маңызы отандық фармацевтика өнеркәсібінің қауіпсіз, тиімділігі жоғары дәрілік заттарға қажеттілігіне байланысты.
Жұмыстың практикалық маңызы. Анальгетикті, антибактериалды және анестетикті активтілікке ие циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтері медицинада кең қолданыс табуы мүмкін.
Кілт сөздер. Циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, Шоттен-Бауман әдісі.
Зерттеу нысандары. Циклды аминдер: морфолин, пиперидин, метил-пиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин және циклопропанкарбонилхлорид.
Жұмыстың мақсаты. Потенциалды фармакологиялық активті циклопро-панкарбон қышқылының амидтерінің бағытталған синтезін жасау болып табылады.
Медициналық практикада ауырсыну синдромы жиі кездесетіні белгілі. Анальгетиктер ішкі мүшелердің қызметінің өзгеруімен байланысты болатын ауыру сезімдерін жояды. Оны жеңілдететін және басатын дәрілік препараттардың түрінің көптігіне қарамастан, тиімділігі жоғары жаңа анальгетиктер мен жергілікті анестетиктерді іздестіру қазіргі органикалық химия мен фармакологияның аса маңызды міндеттері болып табылады.
Бұл қолданыстағы ауырсынуды басатын заттардың бірқатар қосалқы жағымсыз әсерлерінің болуына байланысты практикалық медицинаның талаптарына толық жауап бере алмайды. Анальгетикалық және басқа фармакологиялық қасиеттерге ие органикалық заттардың арасында қаныққан азотты гетероциклдердің орны ерекше. Сонымен, жұмыстың маңызы отандық фармацевтика өнеркәсібінің қауіпсіз, тиімділігі жоғары дәрілік заттарға қажеттілігіне байланысты.
Жұмыстың практикалық маңызы. Анальгетикті, антибактериалды және анестетикті активтілікке ие циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтері медицинада кең қолданыс табуы мүмкін.
Кілт сөздер. Циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, Шоттен-Бауман әдісі.
Зерттеу нысандары. Циклды аминдер: морфолин, пиперидин, метил-пиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин және циклопропанкарбонилхлорид.
Жұмыстың мақсаты. Потенциалды фармакологиялық активті циклопро-панкарбон қышқылының амидтерінің бағытталған синтезін жасау болып табылады.
1 Закусов В.В. Фармакология нервной системы, Л., 1993. - С.143-352.
2 Hahn F. Analeptics, Pharmacological Review, 1980. - Р.412-447.
3 Peanton M.J.T. Respiratory stimulants Practitioner, 196. - Р.13-45.
4 Вальдман А.В. Нейрофармакология процессов центральной регулировании, Л., 1989. - С.245-364.
5 Арбузов С.Я. Пробуждающее и антинаркотическое действие стимуляторов нервной системы, Л., 1990. - С.132-245.
6 Султанова М.Б. Фармакология алкалоидов и сердечных гликозидов, Ташкент, 1971, - С.165-273.
7 Liebeskind J.C."Pain can kill". Pain, 1991. - Р.34-44.
8 Krueger H.M., Eddy N.B. A. Sumwalt M. The pharmacology of the opim alkaloids, Washington, 1941-1943, - Vol.1-2.
9 Федюкович Н.И. Современные зарубежные лекарственные препараты, Справочник - Растов-на-Дону: Феникс; Мн :Интерпрессервис; Книжный дом, 2002. - C.416-688.
10 Волынский Б.Г., Бендер К.И., Фрейдман С.Л. Действие лекарственных веществ при боли, наркозе и гипотермии, Саратов: издательство университета, 1985. - C.134-257.
11 Иванов В.Н. Синтез и исследование лекарственных веществ, Ленинград: Госхимиздат, 1978. - C.45-104.
12 Ахметсадыков Н.Н., Хусаинов Д.М. Технология лекарственных веществ, Алматы, 2004. - C.56-121.
13 .Кукеса В.Г. Клиническая фармакология: учебник для вузов, М., ГЭОТАР-МЕД, 2004. – C.640.
14 Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начало органической химии, т. 1, М., 1969, - C.82-369.
15 Маркова И.В., Абезгауз А.М. Отравления в детском возрасте, М., 1971, - C 46-83.
16 Jente B, Antoon B, Joachim N, Lieselotte V, Guy De Tre, Bart De Spiegeleer – Alkamid database: Chemistry, occurrence and functionality of plant N-alkylamides, Belgium.
17 March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (3rd ed.), New York: Wiley, 1985. - P.124-298.
18 Назаров И.Н., Простаков Н.С., Швецов Н. Шаврыгина О.А. Сложные эфиры 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пиперидолов с ароматическими кислотами // Ж. общей химии. 1976. – Т. 26. – С.2812-2820.
19 Назаров И.Н., Простаков Н.С., Швецов Н.И. Сложные эфиры 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пиперидолов с алифатическими кислотами //Ж. общей химии. 1976. – Т. 26. – С.2798.
20 Атлас лекарственных веществ. Москва, ТФ «Мир», Оникс 21 век, 2003. - C.587-676.
21 Кукушкин М.Л. Хроническая боль, 2010. - № 3. - C.80-86.
22 Woolf CJ. What is this thing called pain?, J. Clin. Invest. 2010. – Vol.120. - № 11. – P,3740-3744.
23 Chou R., Fanciullo G.J., Fine P.G. Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain, J Pain., 2009. - Vol.10. - №2. - P.113-130.
24 Hoskin P.J., Hanks G.W. Opioid agonist-antagonist drugs in acute and chronic pain states, Drugs, 1991. - Vol.41. - №3. - P.326-344.
25 Wang Juan, Li Meiling, Chen Li-gong, Li Yang, Yan Xi-long, Wang Dong-hua. Synthesis of (S)-1-(1-phenylethyl)-4-piperidone //Jingxi huagong = Fine Chem. 2007. – Vol.24, - №11. – P.1109-1111.
26 Praliyev K.D., Yu V.K. N-Alkoxyalkyl-, arylalkyl-4-jxopiperidines in Pharmacologically Active Molecule Synthesys // 39th IUPAC Congress, 86th Conference of the Canadian Society for Chemistry6 Abdst. Book. – Ottava. – Canada. 2003. – P. 203.
27 Патент РК №527. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-пропионилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью // Пралиев К.Д., Ю В.К., Соколов Д.В.,Босяков Ю.Г., Куриленко В.М., Хлиенко Ж.Н., Моисеева Л.М.,Четвериков В.Н.,Тетеньчук Э.В., Нурахов С.Н.; опубл. 27.07.93. Бюлл.изобр. - №1.
28 Патент №15966707 СССР. Гидрохлорид 1-(2 - этоксиэтил)-4-фенилэтинил-4-пропионилоксипиперидина, обладающий местноанестезирующей активностью // Пралиев К.Д., Ю В.К., Курбат Н.М. и др.; опубл. 01.06.90, Бюл. - №1.
29 Goodman L.S., Gilman A. The pharmacological basis of therapeutics, N.Y., 1975. - P.947-1027.
30 Меди-Полимерные // Химическая энциклопедия в 5 томах. М., Большая Российская Энциклопедия, 1992. - T.3, - C.367-639.
31 Жоров И.С. Общее обезболивание, М., 1964. - C.251-273.
32 Орехов А.П. "Химия алкалоидов", М., ИАН СССР, 1955. - C.36-80.
33 Kamali F. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2001 July, 2(7). - P.645-950.
34 Samborski W., Lezanska-Szpera M., Rybakowski J.K. Open trial of mirtazapine in patients with fibromyalgia // Pharmacopsychiatry. 2004. – Vol.37, - №4. – P.168-170.
35 Harke H., Gretenkort P., Ladleif H.U. et al. The response of neuropathic pain and pain in complex regional pain syndrome I to carbamazepine and sustained-release morphine in patients pretreated with spinal cord stimulation: a double-blinded randomized study // Anesth. Analg. 2001. – Vol.92, - №2. – P.488-495.
36 Jiang L.Y., Li S.R., Zhao F.Y. et al. Norepinephrine can act via alpha(2)-adrenoceptors to reduce the hyper-excitability of spinal dorsal horn neurons following chronic nerve injury // J. Formos. Med. Assoc. 2010. – Vol. 109. - №6. – P. 438-445.
37 Gursoy S., Ozdemir E., Bagcivan I. et al. Effects of alpha 2-adrenoceptor agonists dexmedetomidine and guanfacine on morphine analgesia and tolerance in rats // Ups. J. Med. Sci. 2011. – Vol.116. - № 4. – P.238-246.
38 Ozdemir E, Gursoy S, Bagcivan I.The effects of serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors and serotonin receptor agonist on morphineanalgesia and tolerance in rats // J. Physiol. Sci. 2012. – Vol.62. - №4. – P.317-323.
39 Hayashida K., Kimura M., YoshizumiM., et al. Ondansetron reverses antihypersensitivity from clonidine in rats after peripheral nerve injury: role of γ-aminobutyric acid in α2-adrenoceptor and 5-HT3 serotonin receptoranalgesia // Anesthesiology. 2012. – Vol. 117. - № 2. – P.389-398.
40 Brenchat A., Ejarque M., Zamanillo D. Potentiation of morphine analgesia by adjuvant activation of 5-HT7 receptors // J. Pharmacol. Sci. 2011. – P. 116. - №4. – P.388-391.
41 Vale C, Oliveira F, Assunção J, et al. Co-administration of ondansetron decreases the analgesic efficacy of tramadol in humans Pharmacology. 2011. – Vol.88, - №3-4. – P.182-187.
42 Knabl J., Witschi R., Hösl K. et al. Reversal of pathological pain through specific spinal GABAA receptor subtypes // Nature. 2008. – Vol.451. – P.330-334.
43 Nishikawa K. Roles of glutamatergic and GABAergic nervous system in hypnotic and analgesic actions of general anesthetics // Masui. 2011. – Vol.60. - №5. – P.534-543.
44 Kraft B. Is there any clinically relevant cannabinoid-induced analgesia? // Pharmacology. 2012. – Vol. 89. - № 5-6. – P.237-246.
45 Lichtman A.H., Martin B.R. Spinal and supraspinal components of cannabinoid-induced antinociception // J. Pharmacol. Ther. 1991. – Vol.258. – P.517-523.
46 Nieto F.R., Cobos E.J., Tejada M.A. Tetrodotoxin (TTX) as a Therapeutic Agent for Pain // Mar. Drugs. 2012. – Vol.10. – P.281-305.
47 Tzschentke T. M., Christoph T. Kögel B. et al.. (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol Hydrochloride (Tapentadol HCl): A Novel μ-Opioid Receptor Agonist / Norepinephrine Reuptake Inhibitor with Broad-Spectrum Analgesic Properties. // J. Pharmacol. and Exp. Ther. 2007. – Vol.323. - №1. – P.265-267.
48 Wiese C., Grosse Maestrup E., Schepmann D. et al. Pharmacological and metabolic characterisation of the potent sigma1 receptor ligand 1'-benzyl-3-methoxy-3H-spiro[[2]benzofuran-1,4'-piperidine] // J. Pharm. Pharmacol. 2009. – Vol.61. - №5. – P.631-640.
49 Le Bourdonnec B., Windh R.T., Leister L.K. et al. Spirocyclic delta opioid receptor agonists for the treatment of pain: discovery of N,N-diethyl-3-hydroxy-4-(spiro[chromene-2,4'-piperidine]-4-yl) benzamide (ADL5747) // J. Med. Chem. 2009. – Vol.52, - №18. – P. 5685-5702.
50 Swahn B.M., Edvinsson K.M., Kallin E. et al. Two non-racemic preparations of a piperidine-based NMDA antagonist with analgesic activity Bioorg Med Chem // 1997. – Vol.5, - №7. – P.1293-1299.
51 Бабаян Э.А. «Просидол» – оригинальный отечественный синтетический анальгетик центрального действия // Новые лекарственные препараты. 2006. – № 7. – С.3–6.
52 Коршак Т.А. Нейротропная активность некоторых новых производных пиперидина: дис. канд. мед.наук. Гродно,1990. – C.159.
2 Hahn F. Analeptics, Pharmacological Review, 1980. - Р.412-447.
3 Peanton M.J.T. Respiratory stimulants Practitioner, 196. - Р.13-45.
4 Вальдман А.В. Нейрофармакология процессов центральной регулировании, Л., 1989. - С.245-364.
5 Арбузов С.Я. Пробуждающее и антинаркотическое действие стимуляторов нервной системы, Л., 1990. - С.132-245.
6 Султанова М.Б. Фармакология алкалоидов и сердечных гликозидов, Ташкент, 1971, - С.165-273.
7 Liebeskind J.C."Pain can kill". Pain, 1991. - Р.34-44.
8 Krueger H.M., Eddy N.B. A. Sumwalt M. The pharmacology of the opim alkaloids, Washington, 1941-1943, - Vol.1-2.
9 Федюкович Н.И. Современные зарубежные лекарственные препараты, Справочник - Растов-на-Дону: Феникс; Мн :Интерпрессервис; Книжный дом, 2002. - C.416-688.
10 Волынский Б.Г., Бендер К.И., Фрейдман С.Л. Действие лекарственных веществ при боли, наркозе и гипотермии, Саратов: издательство университета, 1985. - C.134-257.
11 Иванов В.Н. Синтез и исследование лекарственных веществ, Ленинград: Госхимиздат, 1978. - C.45-104.
12 Ахметсадыков Н.Н., Хусаинов Д.М. Технология лекарственных веществ, Алматы, 2004. - C.56-121.
13 .Кукеса В.Г. Клиническая фармакология: учебник для вузов, М., ГЭОТАР-МЕД, 2004. – C.640.
14 Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начало органической химии, т. 1, М., 1969, - C.82-369.
15 Маркова И.В., Абезгауз А.М. Отравления в детском возрасте, М., 1971, - C 46-83.
16 Jente B, Antoon B, Joachim N, Lieselotte V, Guy De Tre, Bart De Spiegeleer – Alkamid database: Chemistry, occurrence and functionality of plant N-alkylamides, Belgium.
17 March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (3rd ed.), New York: Wiley, 1985. - P.124-298.
18 Назаров И.Н., Простаков Н.С., Швецов Н. Шаврыгина О.А. Сложные эфиры 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пиперидолов с ароматическими кислотами // Ж. общей химии. 1976. – Т. 26. – С.2812-2820.
19 Назаров И.Н., Простаков Н.С., Швецов Н.И. Сложные эфиры 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пиперидолов с алифатическими кислотами //Ж. общей химии. 1976. – Т. 26. – С.2798.
20 Атлас лекарственных веществ. Москва, ТФ «Мир», Оникс 21 век, 2003. - C.587-676.
21 Кукушкин М.Л. Хроническая боль, 2010. - № 3. - C.80-86.
22 Woolf CJ. What is this thing called pain?, J. Clin. Invest. 2010. – Vol.120. - № 11. – P,3740-3744.
23 Chou R., Fanciullo G.J., Fine P.G. Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain, J Pain., 2009. - Vol.10. - №2. - P.113-130.
24 Hoskin P.J., Hanks G.W. Opioid agonist-antagonist drugs in acute and chronic pain states, Drugs, 1991. - Vol.41. - №3. - P.326-344.
25 Wang Juan, Li Meiling, Chen Li-gong, Li Yang, Yan Xi-long, Wang Dong-hua. Synthesis of (S)-1-(1-phenylethyl)-4-piperidone //Jingxi huagong = Fine Chem. 2007. – Vol.24, - №11. – P.1109-1111.
26 Praliyev K.D., Yu V.K. N-Alkoxyalkyl-, arylalkyl-4-jxopiperidines in Pharmacologically Active Molecule Synthesys // 39th IUPAC Congress, 86th Conference of the Canadian Society for Chemistry6 Abdst. Book. – Ottava. – Canada. 2003. – P. 203.
27 Патент РК №527. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-пропионилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью // Пралиев К.Д., Ю В.К., Соколов Д.В.,Босяков Ю.Г., Куриленко В.М., Хлиенко Ж.Н., Моисеева Л.М.,Четвериков В.Н.,Тетеньчук Э.В., Нурахов С.Н.; опубл. 27.07.93. Бюлл.изобр. - №1.
28 Патент №15966707 СССР. Гидрохлорид 1-(2 - этоксиэтил)-4-фенилэтинил-4-пропионилоксипиперидина, обладающий местноанестезирующей активностью // Пралиев К.Д., Ю В.К., Курбат Н.М. и др.; опубл. 01.06.90, Бюл. - №1.
29 Goodman L.S., Gilman A. The pharmacological basis of therapeutics, N.Y., 1975. - P.947-1027.
30 Меди-Полимерные // Химическая энциклопедия в 5 томах. М., Большая Российская Энциклопедия, 1992. - T.3, - C.367-639.
31 Жоров И.С. Общее обезболивание, М., 1964. - C.251-273.
32 Орехов А.П. "Химия алкалоидов", М., ИАН СССР, 1955. - C.36-80.
33 Kamali F. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2001 July, 2(7). - P.645-950.
34 Samborski W., Lezanska-Szpera M., Rybakowski J.K. Open trial of mirtazapine in patients with fibromyalgia // Pharmacopsychiatry. 2004. – Vol.37, - №4. – P.168-170.
35 Harke H., Gretenkort P., Ladleif H.U. et al. The response of neuropathic pain and pain in complex regional pain syndrome I to carbamazepine and sustained-release morphine in patients pretreated with spinal cord stimulation: a double-blinded randomized study // Anesth. Analg. 2001. – Vol.92, - №2. – P.488-495.
36 Jiang L.Y., Li S.R., Zhao F.Y. et al. Norepinephrine can act via alpha(2)-adrenoceptors to reduce the hyper-excitability of spinal dorsal horn neurons following chronic nerve injury // J. Formos. Med. Assoc. 2010. – Vol. 109. - №6. – P. 438-445.
37 Gursoy S., Ozdemir E., Bagcivan I. et al. Effects of alpha 2-adrenoceptor agonists dexmedetomidine and guanfacine on morphine analgesia and tolerance in rats // Ups. J. Med. Sci. 2011. – Vol.116. - № 4. – P.238-246.
38 Ozdemir E, Gursoy S, Bagcivan I.The effects of serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors and serotonin receptor agonist on morphineanalgesia and tolerance in rats // J. Physiol. Sci. 2012. – Vol.62. - №4. – P.317-323.
39 Hayashida K., Kimura M., YoshizumiM., et al. Ondansetron reverses antihypersensitivity from clonidine in rats after peripheral nerve injury: role of γ-aminobutyric acid in α2-adrenoceptor and 5-HT3 serotonin receptoranalgesia // Anesthesiology. 2012. – Vol. 117. - № 2. – P.389-398.
40 Brenchat A., Ejarque M., Zamanillo D. Potentiation of morphine analgesia by adjuvant activation of 5-HT7 receptors // J. Pharmacol. Sci. 2011. – P. 116. - №4. – P.388-391.
41 Vale C, Oliveira F, Assunção J, et al. Co-administration of ondansetron decreases the analgesic efficacy of tramadol in humans Pharmacology. 2011. – Vol.88, - №3-4. – P.182-187.
42 Knabl J., Witschi R., Hösl K. et al. Reversal of pathological pain through specific spinal GABAA receptor subtypes // Nature. 2008. – Vol.451. – P.330-334.
43 Nishikawa K. Roles of glutamatergic and GABAergic nervous system in hypnotic and analgesic actions of general anesthetics // Masui. 2011. – Vol.60. - №5. – P.534-543.
44 Kraft B. Is there any clinically relevant cannabinoid-induced analgesia? // Pharmacology. 2012. – Vol. 89. - № 5-6. – P.237-246.
45 Lichtman A.H., Martin B.R. Spinal and supraspinal components of cannabinoid-induced antinociception // J. Pharmacol. Ther. 1991. – Vol.258. – P.517-523.
46 Nieto F.R., Cobos E.J., Tejada M.A. Tetrodotoxin (TTX) as a Therapeutic Agent for Pain // Mar. Drugs. 2012. – Vol.10. – P.281-305.
47 Tzschentke T. M., Christoph T. Kögel B. et al.. (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol Hydrochloride (Tapentadol HCl): A Novel μ-Opioid Receptor Agonist / Norepinephrine Reuptake Inhibitor with Broad-Spectrum Analgesic Properties. // J. Pharmacol. and Exp. Ther. 2007. – Vol.323. - №1. – P.265-267.
48 Wiese C., Grosse Maestrup E., Schepmann D. et al. Pharmacological and metabolic characterisation of the potent sigma1 receptor ligand 1'-benzyl-3-methoxy-3H-spiro[[2]benzofuran-1,4'-piperidine] // J. Pharm. Pharmacol. 2009. – Vol.61. - №5. – P.631-640.
49 Le Bourdonnec B., Windh R.T., Leister L.K. et al. Spirocyclic delta opioid receptor agonists for the treatment of pain: discovery of N,N-diethyl-3-hydroxy-4-(spiro[chromene-2,4'-piperidine]-4-yl) benzamide (ADL5747) // J. Med. Chem. 2009. – Vol.52, - №18. – P. 5685-5702.
50 Swahn B.M., Edvinsson K.M., Kallin E. et al. Two non-racemic preparations of a piperidine-based NMDA antagonist with analgesic activity Bioorg Med Chem // 1997. – Vol.5, - №7. – P.1293-1299.
51 Бабаян Э.А. «Просидол» – оригинальный отечественный синтетический анальгетик центрального действия // Новые лекарственные препараты. 2006. – № 7. – С.3–6.
52 Коршак Т.А. Нейротропная активность некоторых новых производных пиперидина: дис. канд. мед.наук. Гродно,1990. – C.159.
Қазақстан Республикасының білім және ғылым министрлігі
Әл-Фараби атындағы Қазақ ұлттық университеті
Қорғауға жіберілді
Органикалық заттар, табиғи қосылыстар және
полимерлер химиясы мен технологиясы
кафедрасының меңгерушісі,
х.ғ.д., профессор____________ Г.А. Мун
____________2015 ж.
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫС
Тақырыбы: ЦИКЛОПРОПАНКАРБОН ҚЫШҚЫЛЫНЫҢ БИОЛОГИЯЛЫҚ АКТИВТІ ЖАҢА ТУЫНДЫЛАРЫН СИНТЕЗДЕУ
5В060600 - Химия мамандығы бойынша
Орындаған С.Ә. Ұзақбай
Ғылыми жетекшісі
х.ғ.д., профессор О.Т. Жылқыбаев
Норма бақылаушы
х.ғ.к., аға оқытушы Г.Ж. Кайралапова
Алматы, 2015
РЕФЕРАТ
Жұмыстың құрылымы мен көлемі. Дипломдық жұмыс кіріспе, әдеби шолу, нәтижелерді талқылау, тәжірибелік бөлім, тұжырым, пайдаланылған әдебиеттер тізімі және қосымшалардан тұрады. Жұмыстың мәтіні 54 бетке басылған, оған 8 кесте, 18 сурет және 52 әдеби көз кіреді.
Кілт сөздер: циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, Шоттен-Бауман әдісі.
Зерттеу нысандары: циклды аминдер: морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин және циклопропанкарбонилхлорид.
Жұмыстың мақсаты: бір молекулаға циклопропанкарбонилді фрагмент пен пиперидин, морфолин, пиперазин сияқты фармакофорлы топтарды біріктіру арқылы потенциалды фармакологиялық белсенділікке ие қосылыстардың бағытталған синтезін жүзеге асыру болып табылады.
Жұмыстың міндеттері:
1) Түрлі циклді аминдер - морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазинді Шоттен-Бауман реакциясы бойынша циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеп, оны жүргізудің тиімді жағдайларын анықтау;
2) Синтезделген қосылыстардың құрамын элементтік анализ, ал құрылымы ИҚ спектроскопия әдісімен анықтау;
3) Синтезделген қосылыстар суда еритін гидрохлоридтерге ауыстырылып, анальгетикалық активтілігін анықтауға тапсыру;
4) 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разинді алу әдісінің технологиялық схемасын ChemCad программасында құрастыру.
Зерттеу әдістері: түрлі циклді аминдерді Шоттен-Бауман реакциясы бойынша циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеп, оны жүргізудің тиімді жағдайлары анықталды. Синтезделген қосылыстар жеке күйде бөлініп, құрамы элементтік анализбен, ал құрылымы ИҚ спектроскопия əдістерімен сəйкес жұтылу жолақтары жəне химиялық ығысу сигналдары бойынша анықталды.
Жұмыс нәтижелері: тұңғыш рет циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтері: 1-(циклопропанкарбонил)-морфолин, 1-(циклопропанкарбонил)-пиперидин, 1-(циклопропанкарбонил)-4-метилпипе ридин, 1-(циклопропан-карбонил)-4-метилпип еразин, 1-(циклопропанкарбонил)-4-этилпипер азин, 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разиннің бағытталған синтезі жүзеге асырырылып, оны жүргізудің тиімді жағдайлары анықталды. Синтезделген циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтерінің құрылымы ИҚ спектрлік талдауы көмегімен дәлелденді. Алынған потенциалды биологиялық активті заттарды өндірісте алудың технологиялық схемасы ChemCad программасында құрастырылды.
РЕФЕРАТ
Структура и объем работы. Дипломная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения и экспериментальных результатов, экспериментальной части, заключения, списка использованных источников и приложений. Материал изложен на 54 страницах, содержит 8 таблиц, 18 рисунок, список использованных источников включает 52 наименование.
Ключевые слова: циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, метод Шоттен-Баумана.
Объекты исследования: циклические амины: морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин и циклопропанкарбонилхлорид.
Цель работы: проведение направленного синтеза новых потенциально биологически активных соединеий путем объединения циклопропанкарбонильного фрагмента с такими фармакофорными группами, как пиперидин, морфолин, пиперазин.
Задача работы:
* Осуществлен синтез ряда циклических амидов ацилированием циклопропанкарбоновой кислоты с циклическими амидами - морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазинді по Шоттен-Бауману, найти оптимальные условия проведения реакций;
* Определенить состава синтезированных соединений использовалась - элементный микроанализ, для определения строения синтезированных соединений использованы методы ИК спектроскопии;
* Синтезированные соединения в водорастворимой гидрохлорид замена, чтобы определить анальгетической активности;
* Создать технологическая схема получения 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разин с применением программы ChemCad.
Методы исследования: осуществлен синтез ряда циклических амидов ацилированием циклопропанкарбоновой кислоты с циклическими амидами - морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин по Шоттен-Бауману, найдены оптимальные условия проведения реакций. Для определения состава синтезированных соединений использован - элементный микроанализ, для определения Строения синтезированных соединений использованы методы ИК спектроскопии.
Результат работы: впервые осуществлен синтез новых амидов циклопропан-карбоновой кислоты, найдены оптимальные условия проведения реакций. С помощью анализа ИК спектров доказано строение синтезированных амидов циклопропанкарбоновой кислоты.
Спроектирована технологическая схема получения с применением программы ChemCad.
ABSTRACT
The structure and volume of work. Diploma thesis consists of an introduction, a literature review, a discussion of the experimental results, the experimental part, the conclusion, the list of references and applications. The material is presented in the 54 pages, contains 8 tables, 18 figures, list of references includes 52 name.
Keywords: cyclopropanecarbonyl, morpholine, piperidine, piperazine, method Schotten-Baumann.
Objects of the study: cyclic amines: morpholine, piperidine, methylpiperidine, methylpiperazine, ethylpiperazine, phenylpiperazine and cyclopropanecarbonyl chloride.
Purpose: To conduct directed synthesis of new potentially biologically active compounds by combining cyclopropanecarbonyl fragment with such "pharmacophore" groups such as piperidine, morpholine, piperazine.
Objесtіvеs of thе work:
* Carried out the synthesis of a series of cyclic amides by acylation cyclopropanecarbonyl acid with cyclic amides - morpholine, piperidine, methylpiperidine, methylpiperazine, ethylpiperazin, phenylpiperazin by the Schotten-Bauman, to find optimal conditions for reactions.
To define an composition of the synthesized compounds was used for finite element analysis, to determine the structure of the synthesized compounds used IR spectroscopy
Synthesized compounds in water-soluble hydrochloride replacement to determine analgesic activity;
Create the technological scheme of obtaining 1-(cyclopropanecarbonyl)-4-phenylpi perazin using the program "ChemCad".
Research methods: carried out the synthesis of a series of cyclic amides by acylation cyclopropane carboxylic acid with cyclic amides - morpholine, piperidine, methylpiperidine, methylpiperazine, ethylpiperazine, fenilpiperazin by Schotten-Baumann, found the optimal reaction conditions. For determine the composition of the synthesized compounds was used - elemental microanalysis, for determining the structure of the synthesized compounds used in the methods of IR, NMR 1H and 13C spectroscopy.
The results: first carried out the synthesis of new amides cyclopropane-carboxylic acid: 1-(cylopropanecarbonyl)-morpholin, 1-(cyclopropenecarbonyl)-piperidine , 1-(cyclopropenecarbonyl)-4-methylpi peridine, 1-(cyclopropenecarbonyl)-4-methylpi perazine, 1-(cyclopropenecarbonyl)-4-ethylpip erazine, 1-(cyclopropenecarbonyl)-4-phenylpi perazine, found the optimum conditions for carrying out reactions. By analysis of IR spectra proved the structure of the synthesized amides cyclopropanecarboxylic acid. Designed technological scheme of potentially biologically active substances on the Schotten-Baumann reaction using the program ChemCad.
МАЗМҰНЫ
Нормативтік сілтемелер
7
Қысқартулар мен белгілеулер
Кіріспе
8
9
Негізгі бөлім
1 Әдеби шолу
11
11
1.1
Анальгетикалық заттар
11
1.1.1
Наркотикалық анальгетиктер
11
1.1.2
Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы
13
1.1.3
Наркотикалық емес анальгетиктер
18
1.2
Амидтер
19
1.3
Пиперидин және оның туындыларының қасиеттері
19
1.4
Пипериазин қасиеті және олардың туындысы
25
1.5
Морфолин және оның қасиеттері
26
1.6
Циклопропанкарбонилді фрагменті бар заттардың қасиеті
27
1.7
Әлемдегі анальгетикалық заттардың алынуын зерттеу
28
2
Тәжірибелік бөлім
31
2.1
Бастапқы заттардың сипаттамалары
31
2.2
Зерттеу әдістері
32
2.2.1
Балқу температурасын анықтау
32
2.2.2
ИҚ-спектроскопия
33
2.2.3
Жұқа қабатты хроматография
33
2.2.4
2.2.5
2.2.6
2.3
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4
Қайта кристалдау
Декантация
Роторлы буландырғыш
Циклопропанкарбонил қышқылының туындыларын синтездеу әдісі
Циклопропанкарбонилоксипиперидин гидрохлоридтерін алу
1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-циклопр опанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
1-(3-этоксипропил)-4-этинил-4-цикло пропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
1-(3-децилоксипропил)-4-этинил-4-ци клопропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
1-(3-децилоксипропил)-4-фенил-4-цик лопропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
34
34
34
34
35
35
35
35
36
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
Зерттеу нәтижелері және оларды талдау
1-(циклопропанкарбонил)-морфолин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-пиперидин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-метилпипе ридин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-метилпипе разин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-этилпипер азин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разин синтезі
Циклопропан қышқылының 4-этинилпиперидинді туындыларының синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разин алу қондырғысының технологиялық сызбасы
37
37
39
40
41
43
44
45
47
Қорытынды
Пайдаланылған әдебиеттер тізімі
Қосымшалар
50
51
55
НОРМАТИВТІК СІЛТЕМЕЛЕР
Бұл жұмыста келесідей стандарттарға сілтемелер көрсетілді:
МЖСТ 8.417-81.
Өлшеулердің бірыңғайлығын қамтамасыз ететін мемлекеттік жүйе. Физикалық шамалардың бірлігі.
МЖСТ 7.5-88.
Ақпараттар, кітапхана және баспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Ғылыми−техникалық құжаттарда заттар мен материалдардың қасиеттері туралы сандық мәліметтерді көрсету. Жалпы талаптар .
МЖСТ 7.12-93.
Ақпараттар, кітапхана және баспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Библиографиялық жазба. Орыс тілінде сөздердің қысқартылуы. Жалпы талаптар мен ережелер.
МЖСТ 7.9-95.
Ақпараттар, кітапхана және баспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Реферат және аннотация. Жалпы талаптар .
МЖСТ 7.32-2001
Ғылыми−зерттеу жұмысы бойынша есеп. Дайындаудың құрылымы мен ережесі.
МЖСТ 7.1-2003
Библиографиялық жазба. Құжаттардың библиографиялық сипаттамасы. Құрастырудың ережесі мен жалпы талаптары.
ҚЫСҚАРТУЛАР МЕН БЕЛГІЛЕУЛЕР
Бұл дипломдақ жұмыста келесі қысқартулар мен белгілеулер қолданылды:
ИҚ - инфрақызыл
ЖҚХ - жұқа қабатты хроматография
Tбалқ - балқу температурасы
Тқайнау - қайнау температурасы
ОЖЖ - орталық жүйке жүйесі
с - секунд
мин - минут
сағ - сағат
LD50 - лательді дозасы, мгкг
pН - cутектік көpcеткіш
м - мета-
КІРІСПЕ
Жұмыстың өзектілігі. Тиімділігі жоғары және сапалы отандық дәрілік заттар іздестіру, жасау және өнеркәсіптік өндіруге бағытталған зерттеулер аса өзекті болып табылады. Қолданыстағы дәрілердің алуан түрлілігіне және жаңа препараттарды жасаудың қиындығына қарамастан әлемнің жетекші фармацевтік фирмалары жаңа дәрілер жасауды жалғастыруда. Нақты мәселемен айналысуға түрткі болған себептер әр түрлі: түрлі ауруларды қоздыру резистенттілігі, адамның иммунды жүйесінің әлсіреуі, экологиялық жағдайдың нашарлауы, онкологиялық, вирустық, жүрек-тамырлы және басқа аурулар санының өсуі.
Медициналық практикада ауырсыну синдромы жиі кездесетіні белгілі. Анальгетиктер ішкі мүшелердің қызметінің өзгеруімен байланысты болатын ауыру сезімдерін жояды. Оны жеңілдететін және басатын дәрілік препараттардың түрінің көптігіне қарамастан, тиімділігі жоғары жаңа анальгетиктер мен жергілікті анестетиктерді іздестіру қазіргі органикалық химия мен фармакологияның аса маңызды міндеттері болып табылады.
Бұл қолданыстағы ауырсынуды басатын заттардың бірқатар қосалқы жағымсыз әсерлерінің болуына байланысты практикалық медицинаның талаптарына толық жауап бере алмайды. Анальгетикалық және басқа фармакологиялық қасиеттерге ие органикалық заттардың арасында қаныққан азотты гетероциклдердің орны ерекше. Сонымен, жұмыстың маңызы отандық фармацевтика өнеркәсібінің қауіпсіз, тиімділігі жоғары дәрілік заттарға қажеттілігіне байланысты.
Жұмыстың практикалық маңызы. Анальгетикті, антибактериалды және анестетикті активтілікке ие циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтері медицинада кең қолданыс табуы мүмкін.
Кілт сөздер. Циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, Шоттен-Бауман әдісі.
Зерттеу нысандары. Циклды аминдер: морфолин, пиперидин, метил-пиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин және циклопропанкарбонилхлорид.
Жұмыстың мақсаты. Потенциалды фармакологиялық активті циклопро-панкарбон қышқылының амидтерінің бағытталған синтезін жасау болып табылады.
Жұмыстың міндеттері:
1) Түрлі циклді аминдер - морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазинді Шоттен-Бауман реакциясы бойынша циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеп, оны жүргізудің тиімді жағдайларын анықтау;
2) Синтезделген қосылыстардың құрамын элементтік анализ, ал құрылымы ИҚ спектроскопия әдісімен анықтау;
3) Синтезделген қосылыстар суда еритін гидрохлоридтерге ауыстырылып, анальгетикалық активтілігін анықтауға тапсыру;
4) 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разинді алу әдісінің технологиялық схемасын ChemCad программасында құрастыру.
Зерттеу әдістері. Түрлі циклді аминдерді Шоттен-Бауман реакциясы бойынша циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеп, оны жүргізудің тиімді жағдайлары анықталды. Синтезделген қосылыстар жеке күйде бөлініп, құрамы элементтік анализбен, ал құрылымы ИҚ спектроскопия əдістерімен сəйкес жұтылу жолақтары жəне химиялық ығысу сигналдары бойынша анықталды.
Дипломдық жұмыстың жаңалығы. Бұл жұмыста циклопропан-карбонилхлорид негізінде жаңа қауіпсіз, тиімділігі жоғары, потенциалды активті дәрілік заттар алу жолдары келтірілген.
Жарияланымдар. Дипломдық жұмыстың зерттеy нәтижелері бойынша стyденттер мен жас ғалымдардың Фараби әлемі атты халықаралық конференциясында (Алматы қ., 15-16 сәyір 2015 жыл) баяндама тезисі жинағы (87 бет) жарияланды.
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
1 Әдеби шолу
1.1 Анальгетикалық заттар
Анальгетикалық заттар немесе анальгетиктер (грекш. algos - ауру және an - -сыз) дегеніміз спецификалық қабілетке ие ауру сезімін әлсірететін және жоятын дәрілік заттар, яғни олардың басым әсері анальгезия болып табылады, ол резорбтивті әрекет нәтижесінде пайда болады және терапевтік дозасын енгізгенде сана-сезімінен айырмайды, сонымен қатар, қозғалту функцияларын бұзбайды. Қазіргі анальгетиктер химиялық табиғаты, сипаты және фармакологиялық активтілік механизмі бойынша екі негізгі топқа бөлінеді: наркотикалық және наркотикалық емес анальгетиктер.
Қазіргі медицинада анальгезия мен ауыру сезімдерінің көкейтесті мәселелері орталық орындардың бірін алады. Ауыру сезімдері көптеген жедел және созылмалы аурулардың көрінісі болып табылады. Ол тіндердің қабынуларында және тегіс бұлшық етті тіндердің тарылуы мен байланысты оларға қан арқылы оттегінің аз түсуі немесе мүлдем түспеген жағдайларында болады. Анальгетиктер ішкі мүшелердің қызметінің өзгеруімен байланысты болатын ауыру сезімдерін жояды. Олардың осы әсері ағзаның қорғаныс күшін жоғарылатады, сондықтан ауыру сезімін басатын заттар медицинада кеңінен қолданылады. Наркотикалық анальгетиктер жарақаттық шоктардың алдын алу үшін, операциядан кейінгі, миокард инфарктында, стенокардияда және залалды ісіктерде болатын ауыруларда қолданылады. Бұл топтың препараттары хирургиялық операция алдында жүргізілетін премедикацияда кеңінен қолданылады.
Опий препараттары - 200 жыл бұрын медициналық практикада қолданған анальгетикалық әсері жоғары дәрілік заттардың бірі болып табылады. Опиатты рецепторлармен байланысу сипатына байланысты опиаттар агонисті, меншікті агонисті және агонист-антагонист болып бөлінеді. Аралас механизмі бар опиадті анальгетикте болады, сонымен қатар препараттарды бір бөлігін опииден алады, ал қалған бөлігін синтетикалық жолмен алады [1-3]
1.2.1 Наркотикалық анальгетиктер
Наркотикалық анальгетиктердің наркотикалық емес түрінен келесі негізгі қасиеттерімен ерекшеленеді:
* күшті анальгетикалық белсенділігі, олар тиімділігі жоғары сапалы жансыздандыратын дәрілерді әр түрлі медицина аумағында, әсіресе жарақат пен сырқаттанумен қоса ауыру синдромында пайдалану мүмкіндігін қамтамасыз етеді;
* адамның орталық жүйке жүйесіне ерекше әсер етіп, эйфорияның дамуын көрсетеді, синдромның қайта қолданылуы физикалық және психологиялық тәуелділіктің пайда болуына әкеледі;
* ауыру синдромының дамуы - асқынған науқастарда физикалық синдромды арттыру және психикалық тәуелділік оларды анальгетикалық препараттармен емдеу.
* орталық жүйке жүйесінде туындайтын токсикалық құбылысты жүрек қызметі бұзылуын, сондай-ақ анальгезиялық кері әсерді жою [4].
Фармакологиялық әсерлер наркотикалық анальгетикті қабылдағанда оның механикалық әрекетіне себепші болады. Анальгетикалық әсерінен басқа барлық наркотикалық анальгетиктер немесе басқа дәрежесі ұйықтатын әрекет көрсетеді, еңсені көтертпейтін тыныс және жөтелу рефлексі, ішек тонусы және қуық қалбыршағының көтерілуі, диспепсиялық бұзылу (жүрек айнуы, лоқсу), орталық жүйке жүйесі жағынан бұзылу (елестеушілік) және тағы басқа белгілер пайда болады.
Әр түрлі препараттардың қосымша әсерлері мен айтылған анальгетикалық әрекетінен наркотикалық анальгетиктер тобы өз ішінде айырмашылық жасайды, яғни, олардың химиялық құрамы мен физика-химиялық қасиеттеріне байланысты және оның рецептормен өзара әрекеті олардың фармакологиялық әсерлерін қатыстырып жүзеге асыруына сәйкес келеді [5].
Наркотикалық анальгетиктер алыну көзіне және химиялық құрылысына қарай негізінен 3 топқа бөлінеді:
Табиғи алкалоидтар - морфин және кодеин, құрамында көкнәрдің ұйқы келтіретін күйі(Papaver somniferum) бар;
Жартылай синтетикалық қосылыстар, алыну жолы морфин молекулаларының химиялық түрленуі - этилморфин және т.б.;
Синтетикалық қосылыстар, алыну әдісі толық химиялық синтез және табиғатта кездеспейтін аналогтары - промедол, трамадол, фентанил және т.б.
Наркотикалық анальгетиктер молекуласы химиялық құрамының негізгі бөлігіне байланысты 4 негізгі топқа бөлінеді:
1. фенантренизохинолин туындысы (морфинан) және жақын құрылысты қосылыстары;
2. фенилпиперидин туындысы және N- пропилфенилпиперидин;
3. циклогексан туындысы;
4. ациклді (дифенилэтоксисірке қышқылының туындысы және ұқсас қосылыстары) [6].
Көпшілік синтетикалық және жартылай синтетикалық препараттардың алыну жолы наркотикалық анальгетиктердің тобының негізін салушы - морфиннің құрылысындағы элементтері сақталып немесе жеңілдетіліп молекуласының түр өзгеруі. Бұл жолмен күші әр түрлі анальгетикалық әсерінің деңгейі, дағдылану жылдамдығы мен дәрежесі, құмартушылық және басқа да қосымша әсерлері, орталық жүйке жүйесінің әр түрлі бөліктерінде әсері үшін, ішек функциясы қозғалысының тежелу қабілетінен және басқа әсерлерінен препараттар қатары жасалған. Морфин молекуласының түр өзгеруінің химиялық жолымен оның антагонистерін (налоксан және т.б.) алады.
Қазіргі уақытта наркотикалық анальгетиктер механизмі толық дерлік орнатылған және опиоидты медиаторлар рецепторымен бөлінген, препарат-медиаторлар клиникалық сынақтан өткен және жақын уақыттарда кейбір жағдайға байланысты жартылай наркотикалық анальгетиктерге ауыстырылуда.
Анальгетиктер - ауыру сезімін босаңсытып және жойып өзіне тән ерекше қабілетке ие болатын препараттар. Жансыздандыру әрекеті меншікті анальгетиктерге ғана емес, әр түрлі өзге заттарға, фармакологиялық топтарға (наркоз үшін кейбір заттар, жергілікті анестетиктер, спазмолитиктер, холинолитиктер және т.б.) қатысты.
Көптеген науқаста ауыру туғызатын синдром үлкен мәнге ие болады, негізгі ауруды нашалатады. Кей кезде ауру этиологиялық факторларда есеңгіреп қалғанда пайда болады, аурудың өмірі үшін қауіп-қатерді көрсетеді. Бұрыннан адамзат әр түрлі ауруды басатын әдістер пайдаланған [7].
1.1.2 Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы
Наркотикалық анальгетиктер төмендегідей жіктеледі:
1. опиоидты рецепторлардың агонистері
2. опиоидты рецепторлардың агонист-антагонистері немесе жартылай агонистері.
Ұзақ уақыт қолданғанда наркотикалық анальгетиктер бейімделу, дәрілік тәуелділік, абстиненция синдромын және тағы да басқа құбылыстарды шақыру мүмкін. Жедел улануларда олардың антагонистері қолданылады - налоксон, налтрексон.
Наркотикалық анальгетиктер - дәрілік заттар, ауырудың сезімін жоятын қабілетке ие, орталық жүйке жүйесіне ықпал етеді. Осы топтың препараттарын кейде есірткі деп атайды, оларды пайдаланатын адам нашақор (құмартушы) деп аталады. Наркоз әдісінен айырмашылығы аталмыш топтың затын енгізген кезде терапевтикалық дозасы орталық жүйке жүйесінің элементтеріне қысым түсіреді, ал олардан іріктелген кейбіреулерін наркоз деп атамайды, мысалы ауыру, тыныс және жөтел орталықтарын.
Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы:
* опиоид алкалоидының туындысы (морфин, омнопан, кодеин, гидрохлорид этилморфині);
* фенилпипередин туындысы (промедол, фентанил);
* дифенилметан туындысы (дипидолор);
* бензоморфин туындысы (пентазоцин, ликсир);
* табиғаттағы химиялық алуан түрлі заттар: трамал, деларин, нальбуфил, имодиум.
Алколоидтар - өсімдіктерде кездесетін, органикалық азотты гетероциклды қосылыстар. Олардың көбі өте күшті у болып табылады және аздаған дозасы ағзаға әсерін көрсетеді. Алкалоидтар үшін таңдамалы әрекеті (морфин - ауыру орталығына, папаверин - тегіс бұлшық еттерге, жергілікті кокаин - сезімтал жүйкенің және т.б.) сипатталады. Олар суда нашар ериді, ерігіштігін жақсарту үшін оларды тұзбен ауыстырады.
Апиын (Opium) - ауада құрғаған көкнәрдің түрлі пішінінің піспеген бастарынан кесіп жасайтын ақшыл шырын. Оның құрамы 25 алколоидты, екі химиялық топтарға жататын: фенантреннің туындысы (морфин, кодеин және т.б.) мен изохинолиннің туындысын (папаверин және т.б.) қамтиды. Біріншісі орталық жүйке жүйесіне (ауыру, тыныс және жөтел орталықтары) қысым түсіру әрекетін және тегіс бұлшықет тонусын арттырады, ал екіншісі тегіс бұлшықеттерді әлсіздендіреді (спазмолитиктер, орталық жүйке жүйесіне аз әсер етеді). Апиынның басты алколоиды морфин (11 % шамамен) болып табылады [8].
Омнопон (Omnoponum) - суда ерігіш қоңыр-сары ұнтақ, бұл препарат апиынның барлық алколоидының қоспасында еріген тұз түрінде болады. Морфин мөлшері омнопонда 50% жуық. Омнопон құрамы нәтижесінде папаверин алкалоиды тек ауруды басып коймай, спазмолитикалық әрекетке ие болады, сондай-ақ тегіс бұлшықеттерді босаңсытады [9].
Хлорсутекті морфин (Morphini hydrochloridum). Ақ кристалды ұнтақ, дәмі ащы. Іріктелген морфиннің аз ғана дозасы аурудың шыдамсыздығын басады. Дозаның ұлғаюы сопақша ми мен соңғы ретте жұлынға қысым түсіреді. Морфин тіпті ауыр ауруды жоюға, есеңгіреу мен жарақаттың алдын алып және күресу үшін таптырмас құрал болып табылады. Ол операциядан кейінгі кезеңде миокард инфаркты, қатерлі ісіктер үшін анальгетик агент ретінде пайдаланылады. Морфинді енгізгенде тыныс орнын ауырлатады, өйткені препарат тыныс орталығының сезгіштігін төмендетеді. Морфин эйфория тудырады, яғни жеңіл сезінуін, жағымды әсерленуін, есту мен көру сезгіштігінің асқынуын сипаттайды, өзіндік елестеушілік пайда болады және қоздыратын ішкі және сыртқы сипаттың барлық түрін әлсіретеді. Мұндай күйдің себебі дәрілік тәуелділіктің артуы болуы мүмкін, морфинмен құмартушылық - морфинизм. Бұл өте ауыр нашақорлық, жеке тұлға толық нашарлайды (ерік болмауы, психикалық депрессия, ақыл-парасаттың төмендеуі). Морфинизммен емделу емдеу мекемелерінде жабық түрде жүргізіледі [10].
Морфин туындысы. Морфин молекуласын орын басушы туындысы әр түрлі фармакологиялық әсерлерге тәуелді.
1-сурет. Алкалоидтардың жалпы құрылысы - морфин туындысы
Әрине, наркотикалық анальгетиктің барлық негізгі нәтижелері осы топтың барлық препараттарына тән, бірақ олардың кейбіреулері басым болады. Морфин және этилморфин медицинада гидрохлорид түрінде, ал кодеин - негізгі фосфаттың түрінде қолданылады. Барлық препараттар ауада кристалды біртіндеп бұзып, кристаллизациялық суы жоғалтылған кристаллогидраттар болып табылады [11].
1-кесте.
Морфин тобының алкалоидтары және олардың туындылары
Препарат
Орынбасушы
Фармакологиялық әсері
Физикалық қасиеті
Морфин гидрохлориді
R=OH
R′=OH .HCl.3H2О
Анальгетикалық
Инелі ақ кристалдар немеесе ақ кристалды ұнтақ, сақтау кезінде сәл сұрланады
Кодеин
R=OCH3
R′=OH
H2O
Жөтелге қарсы
Түссіз кристалдар немесе ақ кристалды иіссіз ұнтақ, дәмі ащы; Tбалқ.=154-157 С0.
Кодеин фосфаты
R=OCH3
R′=OH
H3PO4. 1,5H2O
Жөтелге қарсы
Ақ кристалды иіссіз ұнтақ, дәмі ащы.
Этилморфин гидрохлорид (дионин)
R=OC2H5
R′=OH
.HCl.2H2O
Ісіп қызаруға қарсы, жөтелге қарсы
Ақ кристалды иіссіз ұнтақ, дәмі ащы.
Қазіргі заманғы медицинада сапалы жансыздандыратын дәрілер ретінде морфин туындысы қолданылады. Олар ең алдымен морфиннен өзінің терапевтикалық әсері айтарлықтай аз дозага сәйкестігімен және аздаған қосымша әсерлерімен, яғни тыныс алу депрессиясы, жүрек айнуы, құсу және т.б. ажыратылады. Осы топтың препараттары морфин молекуласын химиялық модификациялау жолымен синтетикалық түрде алынған, сондықтан олар өзгеше әсер көрсетеді: бір уақытта агонист және апиын рецептордың атнагонистерімен болады. Осының салдарынан осы препараттар үшін тәуелділік морфинге қарағанда қолданылуы айтарлықтай төмендеді [12].
Осы топтың препараттарына мыналар жатады:
* Налорфин (N-аллилнорморфин гидрохлориді)
* Пентазоцин, Лексир, Фортрал ((+-) 2-Окси-5,9-диметил-2-(3,3-диметилал лил)-6,7-бензоморфинан
* Нальбуфин (17-(Циклобутил)-4,5-эпоксиморфинан -3,6,14-триол гидрохлорид)
* Бупренорфин (17-(Циклогексилпропилметил)-7,8-ди гидро-7-[(1S)-2-гидрокси-3,3-димети лбутил-2]-6-метокси-0-метил-6,17-эт ано-17-норморфин гидрохлорид)
* Буторфанол, Морадол (( - )-17-(Циклобутилметил)-морфинан-3,1 4-диол гидротартрат).
Налорфин химиялық құрылымынан морфинге жақын, тек 17 күйіндегі азот метилдің орнына аллильді ( - CH2 - CH=CH2) қалдық келуімен ерекшеленді. Бұл біршама үлкен емес морфин құрылыстарының модификациясынан алынған қосылыстарды, тек агонист емес, алайда антагонисттің апиынды рецепторларға қатынасын келтірген.
Пентазоцин - морфин тобының қосылыстарына тән оттекті көпірден және үш алты мүшелі ядродан, морфин молекуласының бензоморфонды ядросынан тұратын синтетикалық қосылыс.
2-сурет. Пентазоцин құрылысы
Пиперидин цикліндегі азоттың орнын диметилаллиль радикалымен ( - CH2-CH=C(СН3)2) молекулада антагонистік қасиетті көбейту үшін ауыстырады. Препарат бұрын синтезделген, морфинге жақын, бірақ оттекті көпірлі емес, мынандай леворфанол, леморан (Госреестрадан шығарылған) сияқты, жоғары анальгетикалық белсенділікке ие, морфинде анальгетикалық белсенділік арттырып морфин молекуласының модификация ұстанымы есебімен алады. Диметилаллиль қалдығы налорфин молекуласының маңызды бөлігі, антогонистік қасиетке ие морфиннің біршама өлшемі болып табылады. Морфин молекуласы модификациясын налорфинге қарағанда жоғары анальгетикалық белсенділігі көбірек қосылыстардан алу жорамалданған, бірақ морфинде аз қосымша әсерлер тән. Пентазоцин белгілі дәрежеде осы талаптармен орындалады. Қазіргі уақытта алынған пентазоцин - нальбуфин және т.б. қарағанда агонистер-антагонистер тым әсерлі.
Нальбуфин мен бутарфанол химиялық құрылымы жағынан морфинді еске түсіреді, нальбуфин мен буторфанол молекуласы сипатының өзгешелігі метильді топтың метилциклобутил радикалында азот 17 күйінде болады. Фармакологиялық тұрғыдан нальбуфин апиынды рецептордың агонист-антагонисті болып келеді. Анальгетиикалық әрекет негізінде - рецепторларға агонистік әсерімен байланысты, алайда - рецепторлар антагонистік препаратпен бірге болады, байланысы айтылған эйфориялық әрекетті көрсетпейді. Аз қосымша әсері мен аз қабілетінен физикалық тәуелділік пен төзімділік дамуында препараттың анальгетикалық белсенділігі морфинге орын бермейді.
Наркотикалық анальгетиктердің әсер ету механизмі олпиатты рецепторларымен байланыстыру қабілетімен байланысты. Осындай рецепторлардың бірнеше түрлері болады: мью, капта, дельта, сонымен қатар олардың тип түршелері бар. Бұл рецепторлар ОЖЖ әртүрлі бөліктерінде табылады, бұлар ауырсыну сигналдарының жеткізу анализіне көмектеседі.
Седативті әсер ету наркотикалық анальгетиктерге тән, әсіресе морфинге тән. Ол ұйқы келу, қозғалу белсенділігін төмендетеді. Ой-өрісіндегі тапсырмаларды орындауы төмендейді.
Жөтел орталығына әсер ету - яғни, наркотикалық анальгетиктердің айқын әсері, Морфин, кодеин және тағы да басқа препараттар жөтелу рефлексін басады. Бірақ та жөтелді басатын бронхиальді секреттердің жиналуына әкеледі немесе бронхиальді обструкцияның әлсіреуіне әкеледі.
Құсу орталығына әсері наркотикалық анальгетиктердің хеморецепторлы триггерлі зонасының төртінші бас миына әсер етуімен байланысты. Көзге әсері қарашығының тарылуы (миоз) барлық опиатты рецепторлардың агонистеріне байланысты.
Наркотикалық анальгетиктерге толеранттылығы, яғни олар препараттарды қайта енгізгенде терапевттік дозада дамиды. Эффективтілігі біртіндеп төмендейді, сонымен қатар сол нәтижесіне жету үшін дозасын біртіндеп жоғарылатып отыру керек. Толеранттылығы тез құралады, яғни анальгетиктерге, эйфория дамытушы, жөтелге қарсы әсері бар препараттар, сонымен қатар тыныс алуға тежеуші әсер етеді.
Наркотикалық анальгетиктер, опий алкалоидтары жақсы сіңіріледі. Бауырдан бірнеше рет өткен кезде препараттар метаболизмге ұшырайды. Осымен байланысты биологиялық сіңірілуі ішке қабылдағанда біраз төмен болады, ал кодеинде онша байқалмайды, себебі оның құрылысында метил тобы бар. Морфиннің биотиімділігі ішке қабылдағанда 20 % құрайды. Бауыр ауруларында, циррозда морфиннің метаболизмі бұзылады.
Опиаттар қан плазмасындағы ақуыздармен байланысады: морфин 5%, кодеин 7 %. Морфин және кодеин тез ыдырайды және ұлпаларда түзіледі, яғни жақсы қан алмасу болады. Ең жоғарғы концентрация өкпеде, бауырда, бүйрек те бұл заттардың көбісі қаңқа бұлшықеттерінде жиналады [13].
1.1.2 Наркотикалық емес анальгетиктер
Наркотикалық емес анальгетиктер - ауруды басатын, ісінуге қарсы, қызу түсіретін және ревматизмдік әрекетке қарсы қабілетке ие дәрілік заттар. Наркотикалық анальгетиктерден өзгешелігі олардың ауруды сездірмеу әсері кемдеу, травмалық аурулар, көкірек ауруы және құрсақ қуысына тиімсіз болып табылады және эйфория мен құмартушылықты туғызбайды.
Олар химиялық құрылысы жөнінен келесі топтарға бөлінеді:
* Салицил қышқылы туындысы - ацетилсалицил қышқылы, натрий салицилаты;
* Пиразолон туындысы - анальгин, бутадиен, амидопирин;
* Анилин туындысы - фенацетин, парацетамол, панадол;
* Алканды қышқылдар туындысы (мефенамды және флуфенамды қышқылдар);
* Өзге туындылар - натрофен, пироксикам, димексид, хлотазол [14].
Наркотикалық емес анальгетиктер негізінен - бұлшықет, буынмен, тіспен және баспен ауыратын және т.б. жүйке ауруының қасиеттерінде қолданылады.
Анельгетиктердің әсер ету механизмі қабынуға қарсы әрекетімен байланысты (ісіну төмендеуі, ауыру рецепторларын түршіктіруін тоқтату) және thalamic ауыруы орталықтарын тежеу. Бұл препараттардың қызу түсіретін әрекеті жылу реттегіш орталықтармен әсер етіп, көрсетілгендей осы орталықтардың қозуымен ғана, яғни қалтырап ауруымен байланысты.
Қабынуға қарсы және ревматизмге қарсы әрекетке салицил қышқылы туындылары мен пиразолон туындылары ие болады. Салицилаттың осы әрекеті гипофиз жүйесінің функционалды күйінің стимуляциясынан - бүйрекбез қыртысына тәуелді, ал пиразолондар гиалуронидаз белсенділігін тежейтін - ферменттер, тамыр қабырғасы өткізгіштігін жоғарылатады және ісінудің дамуында маңызды рөл атқарады.
Амидопирин (Amidopyrinum) немесе пирамидон. Ақ, әлсіз ащы дәмді ұнтақ. Ауырғанды басатын сияқты, қызу түсіру және қабынуға қарсы әдістерге, бастың(мигрени), құйымшақ жүйке жүйкесі, үш тармақты жүйкеге, тістің және басқа да ауру түрлеріне, сондай-ақ өткір буын ревматизміне қолданылады.
Анальгин (Analginum). Суда еритін ақ ұнтақ. Қасиеті жағынан амидопиринге ұқсас, бірақ тез әсер етеді, себебі анальгин жақсы ериді. Қалтырау күйінің және ішкі ревматизм, күре тамырдың ішіндегі немесе бұлшық ет ішіндегі ауруларда (невралгиялық, бұлшық ет) беріледі [15].
1.2 Амидтер
Амидтер - оксоқышқыл (карбонды және минералды сияқты) туындылары, өнімдегі орынбасушы ОН-гидроксил тобы амин тобының қышқыл функциясы болып табылады, амин ацилтуындысы ретінде қарастырылады. Қосылыстардың бір, екі немесе үш ацилді азот атомының орынбасарлары біріншілік, екіншік және үшіншілік амидтер деп аталады, екіншілік амидтерді имидтер дейді.
Карбон қышқылының амидтері - карбоксамидтер RCO - NR1R2 (мұндағы R1 и R2 - сутегі, ацил әлде алкильді, арильді немесе басқа көмірсутекті радикал) әдетте амидтер делінген. Олар табиғатта маңызды рөл атқарады. Табиғи пептидтер мен ақуыздар молекулалары α-амин қышқылдарынан амидтік топтың қатысуымен - пептидтік байланыстан құрылған.
Өткен екі он жылдықта N-алкиламидке деген биомедициналық қызығушылық аса ұлғайды. Полипептидтер мен ақуыздардан - C(=O)NH - амидтер байланысы пептидтік деп аталады. Резонанс ерекшелігінен амид байланысы жазық және біршама тұрақты, ішінара қос байланысқа және үлкен диполь моментіне ие.
Игілікті көптеген зерттеулерден бұл физиологиялық белсенді молекулалар кең функционалды спектрлер жәрдемімен көп еселі механизм әрекеттеріне ие болатыны мәлім болды.
Осылайша амидтер жаңа дәрі-дәрмек топтарының (олиго-пептидтер, - сахаридтер және - нуклеотидтер сияқты) әр түрлі қасиеттеріне ие болды. Амидтердің бірнеше функциональды әрекеттері анықталды, олардан тіпті болашақта жаңа препараттар өңдеп жасалынады [16].
1.3 Пиперидин және оның туындыларының қасиеттері
Азотты гетероциклдер, соның ішінде пиперидин туындыларына деген қызығушылық құрамында пиперидин фрагменті бар қосылыстардың кең спектрлі практикалық пайдалы қасиеттерге ие болуына байланысты.
Пиперидин (пентаметиленимин) - азоттың бір атомымен қаныққан алты мүшелі циклді гексагидропиридин. Аммиак иісті түссіз сұйықтық, сумен және көпшілік органикалық еріткіштермен оңай араласады, сумен азеотропты қоспасын құрады (массадағы су 35 %, Тқайнау ═ 92,8°С).
Пиперидин көптеген фармацевтік препараттар мен табиғи алколоидтардың құрылымды фрагменті болып табылады. Алғашқы пиперидинді 1819 жылы Эрстед қара бұрыштан бөліп алған. Ол өз атауын Piper nigrum қара бұрыш атауынан алған (лат. piper - бұрыш), кониин, Conium maculatum-нан L. бөлініп алынған, лобелин, Lobelia inflata-да болады және никотиндік әсері бар, анабазин, Орта азиялық қой бүлдіргеннен - Anabasis aphylla бөлініп алынған.
Пиперин
Кониин
Пельтьерин
3-сурет. Пиперидин туындыларының құрылымдық формулалары
Пиперидин сонымен қатар, басқа да көптеген табиғи алкалоидтардың (лобелин, тропик, анабазин, морфин, т.с.с.) және көптеген дәрілік препараттардың (анальгетиктер, анестетиктер және т.б.) құрылым фрагменті.
1894 жылы Альберт Ладенбург пен Шольцо оның толық синтезін жүзеге асырды. Пиперидин органикалық синтезде альдолды конденсацияның негізгі катализаторлары, Кнёвенагель, Манних реакциясларындағы аминді компонент ретінде және Михаэль реакциясында кең пайдаланылады.
Пиперидин жоғары қайнайтын екіншілік аминдер сияқты алкилденген немесе ацилденген α-жағдайында мүмкін болатын кетондардың енаминдерге айналдыру үшін қолданады (Сторка реакциясы) [17].
Пиперидин синтезінің негізгі әдістері: каталитикалық гидрлеу (Ni, 170-200 °C) немесе пиридиннің электрохимиялық қалпына келуі (соңғы әдіс өнеркәсіпте қолданылады), әр түрлі тәсілдермен циклдің тұйықталуы.
Наркотикалық анальгетиктің, пиперидол туындысының құрылуының идеясы морфин құрылымындағы фенантренизохинолинді және басқа алколоидтарды, апиын құрамын химиялық зерттеу нәтижесінде туындаған. Пиперидинді синтетикалық анальгетиктердің жалпы формуласының негізі морфин молекуласындағы - фенил-N-метилпиперидин фрагменті болып табылады.
Қазіргі кезде пиперидин туындыларының биологиялық активтілігі туралы өте мол материал жинақталған, ол құрылым - активтілік байланысының кейбір заңдылықтарын анықтауға мүмкіндік береді.
Құрылым мен активтілік арасындағы байланысты анықтау 19 ғасырдың аяғында белгілі анестетикті алкалоид кокаинді зерттеуден басталған. Оның құрамында кокаиннің анестетикалық әсеріне жауап беретін анестезиофорлы деп атаған - амин- және бензилокси сияқты функционалды топтары екендігі анықталды.
Алынған фармокофорлы топтар туралы мәліметтер пиперидин және оның туындылары қатарындағы анестетиктерді бағытты синтезінің дамуынада шешуші роль атқарды. Жергілікті анестетикалық әсері бар препараттар үшін антиаритмиктік активтілік те тән. Бұл антиаритмиктер құрылымында ортақ элемент: амин тобы және эфирлі немесе амидті топтары бар ароматты тізбектің болуына байланысты. Антиаритмиктік және анестетикалық заттардың әсер ету механизмі өте ұқсас және ол автономиялы нерв жүйесіне ықпал ететін мембранатұрақтандырғыш әсеріне байланысты.
Анестетикалық препараттарды γ-пиперидин-4-он туындылары қатарынан іздестіру күні бүгінге дейін жалғасын табуда. Фармакологиялық әсердің пиперидин циклындағы орынбасарлардың табиғатына, ацил тобының сипатына байланыстылығын анықтау мақсатында кең ауқымды зерттеулер жүргізілді.
Қазіргі кезде пиперидин туындылары қатарынан промедол, фентанил, просидол, казкаин, фенадон және т.с.с. сияқты пиперидиндік алкалоидтардың синтетикалық аналогтары - наркотикалық алкалоидтар алынды [6 - 11].
4-сурет. Пиперидиннің синтездік туындылары
Пиперидин туындыларының фармакологиялық әсерлері бойынша морфин тобынан бірқатар өзгешеліктері бар.
Анальгетиктік қасиеті бар пиперидиннің синтездік туындылары:
* Промедол - (1,2,5-триметил-4-пропионилокси-4-ф енил-пиперидин гидрохлорид) - терапевтік қасиеттер кешені бойынша аса жоғары активтілікке ие, оның активтілігі морфинге қарағанда жоғары, улылығы төмен және тез тасымалданады. Промедол уытты кезінде ауырсынуды басатын және оны жылдамдататын құнды зат. Хирургияда бұл препаратты түрлі жарақаттар кезіндегі операцияларда және операциядан кейінгі кезеңде ауруды басу үшін қолданады. Құрылыс пен физиологиялық активтіліктің арасындағы байланысты жүйелі түрде зерттеу мақсатында промедолдың көптеген аналогтары мен гомологтары (100-ден астам) синтезделіп, фармокологиялық зерттеулер жүргізілді. Бұл кезде азот атомындағы орынбасарлар, арилді және ацилді қалдықтар алмастырылды [18, 19].
* Фентанил - (1-(2-фенилэтил)-4-(N-пропионилфени ламино)-пиперидин цитрат). Фентанил күшті, бірақ қысқа уақытты әсер көрсетеді, опиоидты анальгетик, μ-опиоидты рецепторлардың қуатты агонисті.
* Лоперамид - (4-(4-хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил --дифенил-1-пиперидин-бутанамид гидрохлорид), диареяға қарсы зат, ішектің опиоидты рецепторларымен байланысу арқылы оның тегіс мускулатурасы мен моторикасын төмендетеді. Ацетилхолин мен простагландиндердің бөлінуін тежеу арқылы ішектің мазмұнының өту уақытын ұзартады және пристальтикасын төмендетеді, сонымен бірге ол ішектің жиырылуын бәсеңдетеді тежейді, бұл бірден-бір опиоид ерекшеліктерінің сипаты болып табылады.
* Пиритрамид (Дипидолор) - (1'-(3-циано-3,3-дифенилпропил)-[1, 4'-дипиперидин]-4′-карбоксамид), жылдам әсер ететін күшті наркотикті анальгетик. Оны табиғаты әртүрлі ауырсынуларда, әсіресе, хирургиялық операциялар кезінде және операциядан кейінгі кезеңдерде қолданады [20].
* Петидин - этил-1-метил-4-фенилпиперидин-4-кар боксилат, күшті наркотиктік анальгетик, ол морфинмен салыстырғанда қауіпсіз болып саналады және оған дағдылану қаупі төмен. Петидинде анальгетиктік әсермен қатар спазмолиттік әсердің болуы оның практикалық маңызын күшейтеді. Оның кемшіліктері: тыныс алу органдарының және қан айналуының жұмысын қиындатады, ұзақ пайдаланған кезде наркотиктік дағдылану қаупінің пайда болуында. Петидин құрылымын түрлендіру арқылы оның туындылары болып табылатын көптеген қосылыстар синтезделді. Егер петидиннің негізгі химиялық құрылымындағы күрделі эфирлі топты кетон тобына ауыстырса, оның анальгезиялық күші біршама төмендеп, қосылыстың спазмолиттік активтілігі күрт күшейеді. Бірақ, петидиндегі карбоэтоксилді топты СН3-СН2-СО - тобына алмастырса және ондағы ароматты сақинаның мета-орнында гидроксил тобы болса ол қосылыстың активтілігі петидиннен 30 есеге жуық артық, алайда оның өткір дағдылану қаупі болғандықтан практикада қолданылмайды.
* Кетобемидон - 1-[4-(3-гидроксифенил)-1-метил-4-пи перидил]-пропан-1-он қуатты опиоидты анальгетик.
* Рихлокаин - N-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол α-изомерінің бензойлы эфирі, 1996 ж. Әл-Фараби атындағы Қазақ ұлттық университетінің органикалық химия кафедрасының профессоры Ш. С. Ахмедова синтездеген. Рихлокаин - жылдам, терең және ұзақ әсер ететін улылығы төмен жергілікті анестетик. Активтілігі эталонды препараттардан (новокаин, лидокаин, тримекаин) жоғары. Сонымен қатар, ол басқа да құнды терапевтік қасиеттерге ие, мысалы: анальгезиялық активтілік, адреналинмен үйлесімді, ішке енгізгенде қан қысымын төмендетеді, тыныс алуды ынталандырады. Рихлокаин қан мен зәрдің морфологиялық құрамына әсер етпейді және оны антибиотиктердің еріткіші ретінде қолдануға болады.
* Низентил - 1-метил-4-фенил-4-пропионоксипипери дин, өте күшті анальгезиялық зат, оның активтілігі морфина активтілігінің 15 % құрайды, оның 3-орнына қосымша метил тобын енгізгенде, оның анальгезиялық активтілігі қатты күшейеді және бұл зат низентил атауымен акушерлікте қолданылады.
5-сурет. Пиперидиннің синтездік туындысы - низентилдің құрылымы
Ауырсыну сигнал ретінде маңызды физиологиялық рөл атқарады, қандай да бұзылған факторлардан қорғауға ықпал етеді. Материалдың зақымдануының және ауру рецепторларының қозуынан ауру ноцицепция деп аталады. Ол ережедегідей ноцицептикалық ынта тоқтатылғаннан кейін ғайып болады. Сол уақытта соматосенсорлы жүйке жүйесінің бұзылған функциясына невропатикалық ауру деген атау берілген. Бұл ауру созылмалы сипатта жүреді, ол мынадай ауруларға шалдыққанда ісік сияқты, диабетикалық полиневропатия, остеоартрит және ревматоидты артрит, инсульттар, бас пен жұлын жарақаттарында қаралады. Бұл жағдайда аурудың физиологиялық ыңғайланған реакциясын, депрессия дамуының мүмкіндігін басады, еңбекке жарамдылығын төмендетеді, өз-өзіне қол жұмсау әрекетін туғызады. Қазіргі заманғы медицина үшін осы невропатикалық аурулармен емделу аса маңызды болып табылады [21, 22].
Натрий каналдарын тежей отырып, жергілікті анестетиктер клеткалық мембраналардың функциясын өзгертеді. Жүйке клеткаларының мембраналарының липидтерінде ери отырып, препараттар мембрананың ішкі бетіне енеді. Препараттарға жіңішке жүйке талшықтары сезімтал. Жергілікті жансыздандыру заттарының резорбтивті эффектілерін еске түсіре отырып, мүшелердегі және ұлпалардағы ыдырауларды және олардың систематикалық қан енуіне енгізілуі мүмкін. Препараттар ОЖЖ реттейді, тремор пайда болады, қалтырау дамуы мүмкін. Көп мөлшерде ОЖЖ-не тежеуші әсер көрсетеді.
Миокард клеткасының мембранасына әсер ете отырып, жергілікті анестетиктер қоздыру табалдырығын жоғарылатады, бұл қасиет кейбір препараттардың қолданылуын анықтайды, яғни антиаритмиялық заттардың қолданылуы.
Көп мөлшерде анестетиктер кардиодепрессивті әсер көрсетеді, жүрек ішілік импульстерді төмендетеді. Жүйке-бұлшықетті өткізулері тежелуі мүмкін.
Жергілікті анестетиктер тамырлардың тонусын төмендетеді, жүйелік гипотензия дамуы мүмкін. Дегенмен, кокаин тамыр тарылтқыш әсер көрсетеді. Жергілікті анестетиктер бронхы мен ішектің жазық бұлшықеттерінің тонусын төмндетеді [13].
Анальгетиктердің кең жеткілікті арсеналының барына қарамастан, табиғи алуан түрлі аурудың синдромдарын емдеу мәселесі бұрынғыша өзекті болып табылады. Опиоидты анальгетиктің әсері опиоидтық рецепторлар атауының өзара әрекетімен жүзеге асады. Опиоидты анальгетиктер аурудың жоғары қарқындылығында дәстүрлі пайдаланылады. Соңғы уақыттарда дәрілік әдістің осы тобы жарақат аурулары және ісіктің пайда болуына ғана емес, алайда түзетуі қиын бейімделген невропатикалық ауруларда қолданылады. Сол мезетте опиоидты анальгетиктерді ұзақ қолдану дәрілік тәуелділіктің дамуын, ал сондай-ақ басқада қосымша әсерлермен қатар, емделуші өмірі сапасының: ұйқышылдық, лоқсу, іштің қатуының бұзылуын ассоцирлейді [23]. Басқа жағынан қазіргі уақытта дәрілік тәуелділік дамуының қатерін төмендету үшін араласқан агонистті-антагонистік опиоидты рецепторларды кең қолдану жеткілікті [24].
Осы бағыттағы Ә.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институтында жүргізілген зерттеулер жақсы нәтижелер берді. Қ.Д. Пірәлиев қызметтестерімен 200-ден астам 4-фенилпиперидинді анальгетиктер мен анестетиктер синтезделді. Синтезделген N- және С-орынбасқан 4-фенил-4-пропионилоксипиперидиндер арасынан ауырсынуды басу эффекті бойынша тиімділігі морфин, промедолдан 3-30 есе жоғары препараттар табылды. Олардың фармакологиялық әсері 2-200 есе кең, және де ауырсынуды басатын дозаларында наркотиктік тәуелділік көрсетпейді. Алынған туындылар Новокузнецте ХФҒЗИ-да зерттелді. Ең тиімді анальгетик просидол екендігі анықталды [25].
6-сурет. Активтілігі жоғары пиперидин анальгетиктері
Қазіргі кезде просидол ҚР мен РФ-нда медициналық практикаға енгізілген және препарат ҚР, РФ, Швейцария, Италия, Ұлыбритания, Франция және Германияда патенттелген [26, 27].
Жұмыста фармакологиялық белсенді қосылыстар құрастыру үшін маңызды синтон этинил тобы екендігі және ауырсынуды басатын заттар жасауда γ-пиперидондарды этинилдеу реакциясының маңызды екендігі келтірілген. Түзілген этинилкарбинолдарды жаңа анестетиктер мен анальгетиктер жасау үшін құрылыс блоктары ретінде пайдалануға болады.
Осы жұмыстарды ары қарай жалғастырып, синтезделген жоғарғы жергілікті анестезиялық активтілікке ие келесі препарат - казкаин. Оның барлық көрсеткіштері эталон ретінде алынған - новокаин, тримекаин, лидокаин және пиромекаиннен жоғары.
Азот атомында этоксиэтил радикалы бар пиперидин циклындағы 4 жағдайға фенилэтинил радикалын енгізу просидол анальгетигінің аналогын тиімді анестетикке алып келеді. Оның терминалды, өткізгіштік және беттік анестезия кезіндегі әсер етуінің ұзақтығы барлық эталондық препараттардан асып түседі және улылығы төмен.
Сонымен пиперидин туындыларының фармакологиялық активтілігі пиперидин-4-он туындыларының құрылысына, конфигурациялық және конформациялық ерекшеліктеріне байланысты екендігін көруге болады [28].
1.4 Пиперазин қасиеті және олардың туындысы
Пиперазин (гексагидропиразин, диэтилендиамин) C4H10N2 - алифатикалық циклді аминге қатысты органикалық заттар. Пиперазин түссіз, әдеттегідей амин иісімен қатты гигроскопиялық кристалдарды көрсетеді. Су мен глицеринде жақсы ериді, этанолда нашар ериді.
Гексагидраттың балқу температурасы 44 0С сумен жеңіл әрекеттеседі. Сулы ерітінділері негізгі қасиеттер көрсетеді: pKa1=9,83, pKa2=5,56.
Пиперазин екіншілік алифатикалық аминдердің барлық қасиеттеріне ие: N-H ... жалғасы
Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
Әл-Фараби атындағы Қазақ ұлттық университеті
Қорғауға жіберілді
Органикалық заттар, табиғи қосылыстар және
полимерлер химиясы мен технологиясы
кафедрасының меңгерушісі,
х.ғ.д., профессор____________ Г.А. Мун
____________2015 ж.
ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫС
Тақырыбы: ЦИКЛОПРОПАНКАРБОН ҚЫШҚЫЛЫНЫҢ БИОЛОГИЯЛЫҚ АКТИВТІ ЖАҢА ТУЫНДЫЛАРЫН СИНТЕЗДЕУ
5В060600 - Химия мамандығы бойынша
Орындаған С.Ә. Ұзақбай
Ғылыми жетекшісі
х.ғ.д., профессор О.Т. Жылқыбаев
Норма бақылаушы
х.ғ.к., аға оқытушы Г.Ж. Кайралапова
Алматы, 2015
РЕФЕРАТ
Жұмыстың құрылымы мен көлемі. Дипломдық жұмыс кіріспе, әдеби шолу, нәтижелерді талқылау, тәжірибелік бөлім, тұжырым, пайдаланылған әдебиеттер тізімі және қосымшалардан тұрады. Жұмыстың мәтіні 54 бетке басылған, оған 8 кесте, 18 сурет және 52 әдеби көз кіреді.
Кілт сөздер: циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, Шоттен-Бауман әдісі.
Зерттеу нысандары: циклды аминдер: морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин және циклопропанкарбонилхлорид.
Жұмыстың мақсаты: бір молекулаға циклопропанкарбонилді фрагмент пен пиперидин, морфолин, пиперазин сияқты фармакофорлы топтарды біріктіру арқылы потенциалды фармакологиялық белсенділікке ие қосылыстардың бағытталған синтезін жүзеге асыру болып табылады.
Жұмыстың міндеттері:
1) Түрлі циклді аминдер - морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазинді Шоттен-Бауман реакциясы бойынша циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеп, оны жүргізудің тиімді жағдайларын анықтау;
2) Синтезделген қосылыстардың құрамын элементтік анализ, ал құрылымы ИҚ спектроскопия әдісімен анықтау;
3) Синтезделген қосылыстар суда еритін гидрохлоридтерге ауыстырылып, анальгетикалық активтілігін анықтауға тапсыру;
4) 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разинді алу әдісінің технологиялық схемасын ChemCad программасында құрастыру.
Зерттеу әдістері: түрлі циклді аминдерді Шоттен-Бауман реакциясы бойынша циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеп, оны жүргізудің тиімді жағдайлары анықталды. Синтезделген қосылыстар жеке күйде бөлініп, құрамы элементтік анализбен, ал құрылымы ИҚ спектроскопия əдістерімен сəйкес жұтылу жолақтары жəне химиялық ығысу сигналдары бойынша анықталды.
Жұмыс нәтижелері: тұңғыш рет циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтері: 1-(циклопропанкарбонил)-морфолин, 1-(циклопропанкарбонил)-пиперидин, 1-(циклопропанкарбонил)-4-метилпипе ридин, 1-(циклопропан-карбонил)-4-метилпип еразин, 1-(циклопропанкарбонил)-4-этилпипер азин, 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разиннің бағытталған синтезі жүзеге асырырылып, оны жүргізудің тиімді жағдайлары анықталды. Синтезделген циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтерінің құрылымы ИҚ спектрлік талдауы көмегімен дәлелденді. Алынған потенциалды биологиялық активті заттарды өндірісте алудың технологиялық схемасы ChemCad программасында құрастырылды.
РЕФЕРАТ
Структура и объем работы. Дипломная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения и экспериментальных результатов, экспериментальной части, заключения, списка использованных источников и приложений. Материал изложен на 54 страницах, содержит 8 таблиц, 18 рисунок, список использованных источников включает 52 наименование.
Ключевые слова: циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, метод Шоттен-Баумана.
Объекты исследования: циклические амины: морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин и циклопропанкарбонилхлорид.
Цель работы: проведение направленного синтеза новых потенциально биологически активных соединеий путем объединения циклопропанкарбонильного фрагмента с такими фармакофорными группами, как пиперидин, морфолин, пиперазин.
Задача работы:
* Осуществлен синтез ряда циклических амидов ацилированием циклопропанкарбоновой кислоты с циклическими амидами - морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазинді по Шоттен-Бауману, найти оптимальные условия проведения реакций;
* Определенить состава синтезированных соединений использовалась - элементный микроанализ, для определения строения синтезированных соединений использованы методы ИК спектроскопии;
* Синтезированные соединения в водорастворимой гидрохлорид замена, чтобы определить анальгетической активности;
* Создать технологическая схема получения 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разин с применением программы ChemCad.
Методы исследования: осуществлен синтез ряда циклических амидов ацилированием циклопропанкарбоновой кислоты с циклическими амидами - морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин по Шоттен-Бауману, найдены оптимальные условия проведения реакций. Для определения состава синтезированных соединений использован - элементный микроанализ, для определения Строения синтезированных соединений использованы методы ИК спектроскопии.
Результат работы: впервые осуществлен синтез новых амидов циклопропан-карбоновой кислоты, найдены оптимальные условия проведения реакций. С помощью анализа ИК спектров доказано строение синтезированных амидов циклопропанкарбоновой кислоты.
Спроектирована технологическая схема получения с применением программы ChemCad.
ABSTRACT
The structure and volume of work. Diploma thesis consists of an introduction, a literature review, a discussion of the experimental results, the experimental part, the conclusion, the list of references and applications. The material is presented in the 54 pages, contains 8 tables, 18 figures, list of references includes 52 name.
Keywords: cyclopropanecarbonyl, morpholine, piperidine, piperazine, method Schotten-Baumann.
Objects of the study: cyclic amines: morpholine, piperidine, methylpiperidine, methylpiperazine, ethylpiperazine, phenylpiperazine and cyclopropanecarbonyl chloride.
Purpose: To conduct directed synthesis of new potentially biologically active compounds by combining cyclopropanecarbonyl fragment with such "pharmacophore" groups such as piperidine, morpholine, piperazine.
Objесtіvеs of thе work:
* Carried out the synthesis of a series of cyclic amides by acylation cyclopropanecarbonyl acid with cyclic amides - morpholine, piperidine, methylpiperidine, methylpiperazine, ethylpiperazin, phenylpiperazin by the Schotten-Bauman, to find optimal conditions for reactions.
To define an composition of the synthesized compounds was used for finite element analysis, to determine the structure of the synthesized compounds used IR spectroscopy
Synthesized compounds in water-soluble hydrochloride replacement to determine analgesic activity;
Create the technological scheme of obtaining 1-(cyclopropanecarbonyl)-4-phenylpi perazin using the program "ChemCad".
Research methods: carried out the synthesis of a series of cyclic amides by acylation cyclopropane carboxylic acid with cyclic amides - morpholine, piperidine, methylpiperidine, methylpiperazine, ethylpiperazine, fenilpiperazin by Schotten-Baumann, found the optimal reaction conditions. For determine the composition of the synthesized compounds was used - elemental microanalysis, for determining the structure of the synthesized compounds used in the methods of IR, NMR 1H and 13C spectroscopy.
The results: first carried out the synthesis of new amides cyclopropane-carboxylic acid: 1-(cylopropanecarbonyl)-morpholin, 1-(cyclopropenecarbonyl)-piperidine , 1-(cyclopropenecarbonyl)-4-methylpi peridine, 1-(cyclopropenecarbonyl)-4-methylpi perazine, 1-(cyclopropenecarbonyl)-4-ethylpip erazine, 1-(cyclopropenecarbonyl)-4-phenylpi perazine, found the optimum conditions for carrying out reactions. By analysis of IR spectra proved the structure of the synthesized amides cyclopropanecarboxylic acid. Designed technological scheme of potentially biologically active substances on the Schotten-Baumann reaction using the program ChemCad.
МАЗМҰНЫ
Нормативтік сілтемелер
7
Қысқартулар мен белгілеулер
Кіріспе
8
9
Негізгі бөлім
1 Әдеби шолу
11
11
1.1
Анальгетикалық заттар
11
1.1.1
Наркотикалық анальгетиктер
11
1.1.2
Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы
13
1.1.3
Наркотикалық емес анальгетиктер
18
1.2
Амидтер
19
1.3
Пиперидин және оның туындыларының қасиеттері
19
1.4
Пипериазин қасиеті және олардың туындысы
25
1.5
Морфолин және оның қасиеттері
26
1.6
Циклопропанкарбонилді фрагменті бар заттардың қасиеті
27
1.7
Әлемдегі анальгетикалық заттардың алынуын зерттеу
28
2
Тәжірибелік бөлім
31
2.1
Бастапқы заттардың сипаттамалары
31
2.2
Зерттеу әдістері
32
2.2.1
Балқу температурасын анықтау
32
2.2.2
ИҚ-спектроскопия
33
2.2.3
Жұқа қабатты хроматография
33
2.2.4
2.2.5
2.2.6
2.3
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4
Қайта кристалдау
Декантация
Роторлы буландырғыш
Циклопропанкарбонил қышқылының туындыларын синтездеу әдісі
Циклопропанкарбонилоксипиперидин гидрохлоридтерін алу
1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-циклопр опанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
1-(3-этоксипропил)-4-этинил-4-цикло пропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
1-(3-децилоксипропил)-4-этинил-4-ци клопропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
1-(3-децилоксипропил)-4-фенил-4-цик лопропанкарбонилокси-пиперидин гидрохлориді
34
34
34
34
35
35
35
35
36
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
Зерттеу нәтижелері және оларды талдау
1-(циклопропанкарбонил)-морфолин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-пиперидин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-метилпипе ридин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-метилпипе разин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-этилпипер азин синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разин синтезі
Циклопропан қышқылының 4-этинилпиперидинді туындыларының синтезі
1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разин алу қондырғысының технологиялық сызбасы
37
37
39
40
41
43
44
45
47
Қорытынды
Пайдаланылған әдебиеттер тізімі
Қосымшалар
50
51
55
НОРМАТИВТІК СІЛТЕМЕЛЕР
Бұл жұмыста келесідей стандарттарға сілтемелер көрсетілді:
МЖСТ 8.417-81.
Өлшеулердің бірыңғайлығын қамтамасыз ететін мемлекеттік жүйе. Физикалық шамалардың бірлігі.
МЖСТ 7.5-88.
Ақпараттар, кітапхана және баспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Ғылыми−техникалық құжаттарда заттар мен материалдардың қасиеттері туралы сандық мәліметтерді көрсету. Жалпы талаптар .
МЖСТ 7.12-93.
Ақпараттар, кітапхана және баспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Библиографиялық жазба. Орыс тілінде сөздердің қысқартылуы. Жалпы талаптар мен ережелер.
МЖСТ 7.9-95.
Ақпараттар, кітапхана және баспа ісі бойынша стандарттар жүйесі. Реферат және аннотация. Жалпы талаптар .
МЖСТ 7.32-2001
Ғылыми−зерттеу жұмысы бойынша есеп. Дайындаудың құрылымы мен ережесі.
МЖСТ 7.1-2003
Библиографиялық жазба. Құжаттардың библиографиялық сипаттамасы. Құрастырудың ережесі мен жалпы талаптары.
ҚЫСҚАРТУЛАР МЕН БЕЛГІЛЕУЛЕР
Бұл дипломдақ жұмыста келесі қысқартулар мен белгілеулер қолданылды:
ИҚ - инфрақызыл
ЖҚХ - жұқа қабатты хроматография
Tбалқ - балқу температурасы
Тқайнау - қайнау температурасы
ОЖЖ - орталық жүйке жүйесі
с - секунд
мин - минут
сағ - сағат
LD50 - лательді дозасы, мгкг
pН - cутектік көpcеткіш
м - мета-
КІРІСПЕ
Жұмыстың өзектілігі. Тиімділігі жоғары және сапалы отандық дәрілік заттар іздестіру, жасау және өнеркәсіптік өндіруге бағытталған зерттеулер аса өзекті болып табылады. Қолданыстағы дәрілердің алуан түрлілігіне және жаңа препараттарды жасаудың қиындығына қарамастан әлемнің жетекші фармацевтік фирмалары жаңа дәрілер жасауды жалғастыруда. Нақты мәселемен айналысуға түрткі болған себептер әр түрлі: түрлі ауруларды қоздыру резистенттілігі, адамның иммунды жүйесінің әлсіреуі, экологиялық жағдайдың нашарлауы, онкологиялық, вирустық, жүрек-тамырлы және басқа аурулар санының өсуі.
Медициналық практикада ауырсыну синдромы жиі кездесетіні белгілі. Анальгетиктер ішкі мүшелердің қызметінің өзгеруімен байланысты болатын ауыру сезімдерін жояды. Оны жеңілдететін және басатын дәрілік препараттардың түрінің көптігіне қарамастан, тиімділігі жоғары жаңа анальгетиктер мен жергілікті анестетиктерді іздестіру қазіргі органикалық химия мен фармакологияның аса маңызды міндеттері болып табылады.
Бұл қолданыстағы ауырсынуды басатын заттардың бірқатар қосалқы жағымсыз әсерлерінің болуына байланысты практикалық медицинаның талаптарына толық жауап бере алмайды. Анальгетикалық және басқа фармакологиялық қасиеттерге ие органикалық заттардың арасында қаныққан азотты гетероциклдердің орны ерекше. Сонымен, жұмыстың маңызы отандық фармацевтика өнеркәсібінің қауіпсіз, тиімділігі жоғары дәрілік заттарға қажеттілігіне байланысты.
Жұмыстың практикалық маңызы. Анальгетикті, антибактериалды және анестетикті активтілікке ие циклопропанкарбонил карбон қышқылының амидтері медицинада кең қолданыс табуы мүмкін.
Кілт сөздер. Циклопропанкарбонилхлорид, морфолин, пиперидин, пиперазин, Шоттен-Бауман әдісі.
Зерттеу нысандары. Циклды аминдер: морфолин, пиперидин, метил-пиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин және циклопропанкарбонилхлорид.
Жұмыстың мақсаты. Потенциалды фармакологиялық активті циклопро-панкарбон қышқылының амидтерінің бағытталған синтезін жасау болып табылады.
Жұмыстың міндеттері:
1) Түрлі циклді аминдер - морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазинді Шоттен-Бауман реакциясы бойынша циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеп, оны жүргізудің тиімді жағдайларын анықтау;
2) Синтезделген қосылыстардың құрамын элементтік анализ, ал құрылымы ИҚ спектроскопия әдісімен анықтау;
3) Синтезделген қосылыстар суда еритін гидрохлоридтерге ауыстырылып, анальгетикалық активтілігін анықтауға тапсыру;
4) 1-(циклопропанкарбонил)-4-фенилпипе разинді алу әдісінің технологиялық схемасын ChemCad программасында құрастыру.
Зерттеу әдістері. Түрлі циклді аминдерді Шоттен-Бауман реакциясы бойынша циклопропанкарбонилхлоридпен ацилдеп, оны жүргізудің тиімді жағдайлары анықталды. Синтезделген қосылыстар жеке күйде бөлініп, құрамы элементтік анализбен, ал құрылымы ИҚ спектроскопия əдістерімен сəйкес жұтылу жолақтары жəне химиялық ығысу сигналдары бойынша анықталды.
Дипломдық жұмыстың жаңалығы. Бұл жұмыста циклопропан-карбонилхлорид негізінде жаңа қауіпсіз, тиімділігі жоғары, потенциалды активті дәрілік заттар алу жолдары келтірілген.
Жарияланымдар. Дипломдық жұмыстың зерттеy нәтижелері бойынша стyденттер мен жас ғалымдардың Фараби әлемі атты халықаралық конференциясында (Алматы қ., 15-16 сәyір 2015 жыл) баяндама тезисі жинағы (87 бет) жарияланды.
НЕГІЗГІ БӨЛІМ
1 Әдеби шолу
1.1 Анальгетикалық заттар
Анальгетикалық заттар немесе анальгетиктер (грекш. algos - ауру және an - -сыз) дегеніміз спецификалық қабілетке ие ауру сезімін әлсірететін және жоятын дәрілік заттар, яғни олардың басым әсері анальгезия болып табылады, ол резорбтивті әрекет нәтижесінде пайда болады және терапевтік дозасын енгізгенде сана-сезімінен айырмайды, сонымен қатар, қозғалту функцияларын бұзбайды. Қазіргі анальгетиктер химиялық табиғаты, сипаты және фармакологиялық активтілік механизмі бойынша екі негізгі топқа бөлінеді: наркотикалық және наркотикалық емес анальгетиктер.
Қазіргі медицинада анальгезия мен ауыру сезімдерінің көкейтесті мәселелері орталық орындардың бірін алады. Ауыру сезімдері көптеген жедел және созылмалы аурулардың көрінісі болып табылады. Ол тіндердің қабынуларында және тегіс бұлшық етті тіндердің тарылуы мен байланысты оларға қан арқылы оттегінің аз түсуі немесе мүлдем түспеген жағдайларында болады. Анальгетиктер ішкі мүшелердің қызметінің өзгеруімен байланысты болатын ауыру сезімдерін жояды. Олардың осы әсері ағзаның қорғаныс күшін жоғарылатады, сондықтан ауыру сезімін басатын заттар медицинада кеңінен қолданылады. Наркотикалық анальгетиктер жарақаттық шоктардың алдын алу үшін, операциядан кейінгі, миокард инфарктында, стенокардияда және залалды ісіктерде болатын ауыруларда қолданылады. Бұл топтың препараттары хирургиялық операция алдында жүргізілетін премедикацияда кеңінен қолданылады.
Опий препараттары - 200 жыл бұрын медициналық практикада қолданған анальгетикалық әсері жоғары дәрілік заттардың бірі болып табылады. Опиатты рецепторлармен байланысу сипатына байланысты опиаттар агонисті, меншікті агонисті және агонист-антагонист болып бөлінеді. Аралас механизмі бар опиадті анальгетикте болады, сонымен қатар препараттарды бір бөлігін опииден алады, ал қалған бөлігін синтетикалық жолмен алады [1-3]
1.2.1 Наркотикалық анальгетиктер
Наркотикалық анальгетиктердің наркотикалық емес түрінен келесі негізгі қасиеттерімен ерекшеленеді:
* күшті анальгетикалық белсенділігі, олар тиімділігі жоғары сапалы жансыздандыратын дәрілерді әр түрлі медицина аумағында, әсіресе жарақат пен сырқаттанумен қоса ауыру синдромында пайдалану мүмкіндігін қамтамасыз етеді;
* адамның орталық жүйке жүйесіне ерекше әсер етіп, эйфорияның дамуын көрсетеді, синдромның қайта қолданылуы физикалық және психологиялық тәуелділіктің пайда болуына әкеледі;
* ауыру синдромының дамуы - асқынған науқастарда физикалық синдромды арттыру және психикалық тәуелділік оларды анальгетикалық препараттармен емдеу.
* орталық жүйке жүйесінде туындайтын токсикалық құбылысты жүрек қызметі бұзылуын, сондай-ақ анальгезиялық кері әсерді жою [4].
Фармакологиялық әсерлер наркотикалық анальгетикті қабылдағанда оның механикалық әрекетіне себепші болады. Анальгетикалық әсерінен басқа барлық наркотикалық анальгетиктер немесе басқа дәрежесі ұйықтатын әрекет көрсетеді, еңсені көтертпейтін тыныс және жөтелу рефлексі, ішек тонусы және қуық қалбыршағының көтерілуі, диспепсиялық бұзылу (жүрек айнуы, лоқсу), орталық жүйке жүйесі жағынан бұзылу (елестеушілік) және тағы басқа белгілер пайда болады.
Әр түрлі препараттардың қосымша әсерлері мен айтылған анальгетикалық әрекетінен наркотикалық анальгетиктер тобы өз ішінде айырмашылық жасайды, яғни, олардың химиялық құрамы мен физика-химиялық қасиеттеріне байланысты және оның рецептормен өзара әрекеті олардың фармакологиялық әсерлерін қатыстырып жүзеге асыруына сәйкес келеді [5].
Наркотикалық анальгетиктер алыну көзіне және химиялық құрылысына қарай негізінен 3 топқа бөлінеді:
Табиғи алкалоидтар - морфин және кодеин, құрамында көкнәрдің ұйқы келтіретін күйі(Papaver somniferum) бар;
Жартылай синтетикалық қосылыстар, алыну жолы морфин молекулаларының химиялық түрленуі - этилморфин және т.б.;
Синтетикалық қосылыстар, алыну әдісі толық химиялық синтез және табиғатта кездеспейтін аналогтары - промедол, трамадол, фентанил және т.б.
Наркотикалық анальгетиктер молекуласы химиялық құрамының негізгі бөлігіне байланысты 4 негізгі топқа бөлінеді:
1. фенантренизохинолин туындысы (морфинан) және жақын құрылысты қосылыстары;
2. фенилпиперидин туындысы және N- пропилфенилпиперидин;
3. циклогексан туындысы;
4. ациклді (дифенилэтоксисірке қышқылының туындысы және ұқсас қосылыстары) [6].
Көпшілік синтетикалық және жартылай синтетикалық препараттардың алыну жолы наркотикалық анальгетиктердің тобының негізін салушы - морфиннің құрылысындағы элементтері сақталып немесе жеңілдетіліп молекуласының түр өзгеруі. Бұл жолмен күші әр түрлі анальгетикалық әсерінің деңгейі, дағдылану жылдамдығы мен дәрежесі, құмартушылық және басқа да қосымша әсерлері, орталық жүйке жүйесінің әр түрлі бөліктерінде әсері үшін, ішек функциясы қозғалысының тежелу қабілетінен және басқа әсерлерінен препараттар қатары жасалған. Морфин молекуласының түр өзгеруінің химиялық жолымен оның антагонистерін (налоксан және т.б.) алады.
Қазіргі уақытта наркотикалық анальгетиктер механизмі толық дерлік орнатылған және опиоидты медиаторлар рецепторымен бөлінген, препарат-медиаторлар клиникалық сынақтан өткен және жақын уақыттарда кейбір жағдайға байланысты жартылай наркотикалық анальгетиктерге ауыстырылуда.
Анальгетиктер - ауыру сезімін босаңсытып және жойып өзіне тән ерекше қабілетке ие болатын препараттар. Жансыздандыру әрекеті меншікті анальгетиктерге ғана емес, әр түрлі өзге заттарға, фармакологиялық топтарға (наркоз үшін кейбір заттар, жергілікті анестетиктер, спазмолитиктер, холинолитиктер және т.б.) қатысты.
Көптеген науқаста ауыру туғызатын синдром үлкен мәнге ие болады, негізгі ауруды нашалатады. Кей кезде ауру этиологиялық факторларда есеңгіреп қалғанда пайда болады, аурудың өмірі үшін қауіп-қатерді көрсетеді. Бұрыннан адамзат әр түрлі ауруды басатын әдістер пайдаланған [7].
1.1.2 Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы
Наркотикалық анальгетиктер төмендегідей жіктеледі:
1. опиоидты рецепторлардың агонистері
2. опиоидты рецепторлардың агонист-антагонистері немесе жартылай агонистері.
Ұзақ уақыт қолданғанда наркотикалық анальгетиктер бейімделу, дәрілік тәуелділік, абстиненция синдромын және тағы да басқа құбылыстарды шақыру мүмкін. Жедел улануларда олардың антагонистері қолданылады - налоксон, налтрексон.
Наркотикалық анальгетиктер - дәрілік заттар, ауырудың сезімін жоятын қабілетке ие, орталық жүйке жүйесіне ықпал етеді. Осы топтың препараттарын кейде есірткі деп атайды, оларды пайдаланатын адам нашақор (құмартушы) деп аталады. Наркоз әдісінен айырмашылығы аталмыш топтың затын енгізген кезде терапевтикалық дозасы орталық жүйке жүйесінің элементтеріне қысым түсіреді, ал олардан іріктелген кейбіреулерін наркоз деп атамайды, мысалы ауыру, тыныс және жөтел орталықтарын.
Наркотикалық анальгетиктердің классификациясы:
* опиоид алкалоидының туындысы (морфин, омнопан, кодеин, гидрохлорид этилморфині);
* фенилпипередин туындысы (промедол, фентанил);
* дифенилметан туындысы (дипидолор);
* бензоморфин туындысы (пентазоцин, ликсир);
* табиғаттағы химиялық алуан түрлі заттар: трамал, деларин, нальбуфил, имодиум.
Алколоидтар - өсімдіктерде кездесетін, органикалық азотты гетероциклды қосылыстар. Олардың көбі өте күшті у болып табылады және аздаған дозасы ағзаға әсерін көрсетеді. Алкалоидтар үшін таңдамалы әрекеті (морфин - ауыру орталығына, папаверин - тегіс бұлшық еттерге, жергілікті кокаин - сезімтал жүйкенің және т.б.) сипатталады. Олар суда нашар ериді, ерігіштігін жақсарту үшін оларды тұзбен ауыстырады.
Апиын (Opium) - ауада құрғаған көкнәрдің түрлі пішінінің піспеген бастарынан кесіп жасайтын ақшыл шырын. Оның құрамы 25 алколоидты, екі химиялық топтарға жататын: фенантреннің туындысы (морфин, кодеин және т.б.) мен изохинолиннің туындысын (папаверин және т.б.) қамтиды. Біріншісі орталық жүйке жүйесіне (ауыру, тыныс және жөтел орталықтары) қысым түсіру әрекетін және тегіс бұлшықет тонусын арттырады, ал екіншісі тегіс бұлшықеттерді әлсіздендіреді (спазмолитиктер, орталық жүйке жүйесіне аз әсер етеді). Апиынның басты алколоиды морфин (11 % шамамен) болып табылады [8].
Омнопон (Omnoponum) - суда ерігіш қоңыр-сары ұнтақ, бұл препарат апиынның барлық алколоидының қоспасында еріген тұз түрінде болады. Морфин мөлшері омнопонда 50% жуық. Омнопон құрамы нәтижесінде папаверин алкалоиды тек ауруды басып коймай, спазмолитикалық әрекетке ие болады, сондай-ақ тегіс бұлшықеттерді босаңсытады [9].
Хлорсутекті морфин (Morphini hydrochloridum). Ақ кристалды ұнтақ, дәмі ащы. Іріктелген морфиннің аз ғана дозасы аурудың шыдамсыздығын басады. Дозаның ұлғаюы сопақша ми мен соңғы ретте жұлынға қысым түсіреді. Морфин тіпті ауыр ауруды жоюға, есеңгіреу мен жарақаттың алдын алып және күресу үшін таптырмас құрал болып табылады. Ол операциядан кейінгі кезеңде миокард инфаркты, қатерлі ісіктер үшін анальгетик агент ретінде пайдаланылады. Морфинді енгізгенде тыныс орнын ауырлатады, өйткені препарат тыныс орталығының сезгіштігін төмендетеді. Морфин эйфория тудырады, яғни жеңіл сезінуін, жағымды әсерленуін, есту мен көру сезгіштігінің асқынуын сипаттайды, өзіндік елестеушілік пайда болады және қоздыратын ішкі және сыртқы сипаттың барлық түрін әлсіретеді. Мұндай күйдің себебі дәрілік тәуелділіктің артуы болуы мүмкін, морфинмен құмартушылық - морфинизм. Бұл өте ауыр нашақорлық, жеке тұлға толық нашарлайды (ерік болмауы, психикалық депрессия, ақыл-парасаттың төмендеуі). Морфинизммен емделу емдеу мекемелерінде жабық түрде жүргізіледі [10].
Морфин туындысы. Морфин молекуласын орын басушы туындысы әр түрлі фармакологиялық әсерлерге тәуелді.
1-сурет. Алкалоидтардың жалпы құрылысы - морфин туындысы
Әрине, наркотикалық анальгетиктің барлық негізгі нәтижелері осы топтың барлық препараттарына тән, бірақ олардың кейбіреулері басым болады. Морфин және этилморфин медицинада гидрохлорид түрінде, ал кодеин - негізгі фосфаттың түрінде қолданылады. Барлық препараттар ауада кристалды біртіндеп бұзып, кристаллизациялық суы жоғалтылған кристаллогидраттар болып табылады [11].
1-кесте.
Морфин тобының алкалоидтары және олардың туындылары
Препарат
Орынбасушы
Фармакологиялық әсері
Физикалық қасиеті
Морфин гидрохлориді
R=OH
R′=OH .HCl.3H2О
Анальгетикалық
Инелі ақ кристалдар немеесе ақ кристалды ұнтақ, сақтау кезінде сәл сұрланады
Кодеин
R=OCH3
R′=OH
H2O
Жөтелге қарсы
Түссіз кристалдар немесе ақ кристалды иіссіз ұнтақ, дәмі ащы; Tбалқ.=154-157 С0.
Кодеин фосфаты
R=OCH3
R′=OH
H3PO4. 1,5H2O
Жөтелге қарсы
Ақ кристалды иіссіз ұнтақ, дәмі ащы.
Этилморфин гидрохлорид (дионин)
R=OC2H5
R′=OH
.HCl.2H2O
Ісіп қызаруға қарсы, жөтелге қарсы
Ақ кристалды иіссіз ұнтақ, дәмі ащы.
Қазіргі заманғы медицинада сапалы жансыздандыратын дәрілер ретінде морфин туындысы қолданылады. Олар ең алдымен морфиннен өзінің терапевтикалық әсері айтарлықтай аз дозага сәйкестігімен және аздаған қосымша әсерлерімен, яғни тыныс алу депрессиясы, жүрек айнуы, құсу және т.б. ажыратылады. Осы топтың препараттары морфин молекуласын химиялық модификациялау жолымен синтетикалық түрде алынған, сондықтан олар өзгеше әсер көрсетеді: бір уақытта агонист және апиын рецептордың атнагонистерімен болады. Осының салдарынан осы препараттар үшін тәуелділік морфинге қарағанда қолданылуы айтарлықтай төмендеді [12].
Осы топтың препараттарына мыналар жатады:
* Налорфин (N-аллилнорморфин гидрохлориді)
* Пентазоцин, Лексир, Фортрал ((+-) 2-Окси-5,9-диметил-2-(3,3-диметилал лил)-6,7-бензоморфинан
* Нальбуфин (17-(Циклобутил)-4,5-эпоксиморфинан -3,6,14-триол гидрохлорид)
* Бупренорфин (17-(Циклогексилпропилметил)-7,8-ди гидро-7-[(1S)-2-гидрокси-3,3-димети лбутил-2]-6-метокси-0-метил-6,17-эт ано-17-норморфин гидрохлорид)
* Буторфанол, Морадол (( - )-17-(Циклобутилметил)-морфинан-3,1 4-диол гидротартрат).
Налорфин химиялық құрылымынан морфинге жақын, тек 17 күйіндегі азот метилдің орнына аллильді ( - CH2 - CH=CH2) қалдық келуімен ерекшеленді. Бұл біршама үлкен емес морфин құрылыстарының модификациясынан алынған қосылыстарды, тек агонист емес, алайда антагонисттің апиынды рецепторларға қатынасын келтірген.
Пентазоцин - морфин тобының қосылыстарына тән оттекті көпірден және үш алты мүшелі ядродан, морфин молекуласының бензоморфонды ядросынан тұратын синтетикалық қосылыс.
2-сурет. Пентазоцин құрылысы
Пиперидин цикліндегі азоттың орнын диметилаллиль радикалымен ( - CH2-CH=C(СН3)2) молекулада антагонистік қасиетті көбейту үшін ауыстырады. Препарат бұрын синтезделген, морфинге жақын, бірақ оттекті көпірлі емес, мынандай леворфанол, леморан (Госреестрадан шығарылған) сияқты, жоғары анальгетикалық белсенділікке ие, морфинде анальгетикалық белсенділік арттырып морфин молекуласының модификация ұстанымы есебімен алады. Диметилаллиль қалдығы налорфин молекуласының маңызды бөлігі, антогонистік қасиетке ие морфиннің біршама өлшемі болып табылады. Морфин молекуласы модификациясын налорфинге қарағанда жоғары анальгетикалық белсенділігі көбірек қосылыстардан алу жорамалданған, бірақ морфинде аз қосымша әсерлер тән. Пентазоцин белгілі дәрежеде осы талаптармен орындалады. Қазіргі уақытта алынған пентазоцин - нальбуфин және т.б. қарағанда агонистер-антагонистер тым әсерлі.
Нальбуфин мен бутарфанол химиялық құрылымы жағынан морфинді еске түсіреді, нальбуфин мен буторфанол молекуласы сипатының өзгешелігі метильді топтың метилциклобутил радикалында азот 17 күйінде болады. Фармакологиялық тұрғыдан нальбуфин апиынды рецептордың агонист-антагонисті болып келеді. Анальгетиикалық әрекет негізінде - рецепторларға агонистік әсерімен байланысты, алайда - рецепторлар антагонистік препаратпен бірге болады, байланысы айтылған эйфориялық әрекетті көрсетпейді. Аз қосымша әсері мен аз қабілетінен физикалық тәуелділік пен төзімділік дамуында препараттың анальгетикалық белсенділігі морфинге орын бермейді.
Наркотикалық анальгетиктердің әсер ету механизмі олпиатты рецепторларымен байланыстыру қабілетімен байланысты. Осындай рецепторлардың бірнеше түрлері болады: мью, капта, дельта, сонымен қатар олардың тип түршелері бар. Бұл рецепторлар ОЖЖ әртүрлі бөліктерінде табылады, бұлар ауырсыну сигналдарының жеткізу анализіне көмектеседі.
Седативті әсер ету наркотикалық анальгетиктерге тән, әсіресе морфинге тән. Ол ұйқы келу, қозғалу белсенділігін төмендетеді. Ой-өрісіндегі тапсырмаларды орындауы төмендейді.
Жөтел орталығына әсер ету - яғни, наркотикалық анальгетиктердің айқын әсері, Морфин, кодеин және тағы да басқа препараттар жөтелу рефлексін басады. Бірақ та жөтелді басатын бронхиальді секреттердің жиналуына әкеледі немесе бронхиальді обструкцияның әлсіреуіне әкеледі.
Құсу орталығына әсері наркотикалық анальгетиктердің хеморецепторлы триггерлі зонасының төртінші бас миына әсер етуімен байланысты. Көзге әсері қарашығының тарылуы (миоз) барлық опиатты рецепторлардың агонистеріне байланысты.
Наркотикалық анальгетиктерге толеранттылығы, яғни олар препараттарды қайта енгізгенде терапевттік дозада дамиды. Эффективтілігі біртіндеп төмендейді, сонымен қатар сол нәтижесіне жету үшін дозасын біртіндеп жоғарылатып отыру керек. Толеранттылығы тез құралады, яғни анальгетиктерге, эйфория дамытушы, жөтелге қарсы әсері бар препараттар, сонымен қатар тыныс алуға тежеуші әсер етеді.
Наркотикалық анальгетиктер, опий алкалоидтары жақсы сіңіріледі. Бауырдан бірнеше рет өткен кезде препараттар метаболизмге ұшырайды. Осымен байланысты биологиялық сіңірілуі ішке қабылдағанда біраз төмен болады, ал кодеинде онша байқалмайды, себебі оның құрылысында метил тобы бар. Морфиннің биотиімділігі ішке қабылдағанда 20 % құрайды. Бауыр ауруларында, циррозда морфиннің метаболизмі бұзылады.
Опиаттар қан плазмасындағы ақуыздармен байланысады: морфин 5%, кодеин 7 %. Морфин және кодеин тез ыдырайды және ұлпаларда түзіледі, яғни жақсы қан алмасу болады. Ең жоғарғы концентрация өкпеде, бауырда, бүйрек те бұл заттардың көбісі қаңқа бұлшықеттерінде жиналады [13].
1.1.2 Наркотикалық емес анальгетиктер
Наркотикалық емес анальгетиктер - ауруды басатын, ісінуге қарсы, қызу түсіретін және ревматизмдік әрекетке қарсы қабілетке ие дәрілік заттар. Наркотикалық анальгетиктерден өзгешелігі олардың ауруды сездірмеу әсері кемдеу, травмалық аурулар, көкірек ауруы және құрсақ қуысына тиімсіз болып табылады және эйфория мен құмартушылықты туғызбайды.
Олар химиялық құрылысы жөнінен келесі топтарға бөлінеді:
* Салицил қышқылы туындысы - ацетилсалицил қышқылы, натрий салицилаты;
* Пиразолон туындысы - анальгин, бутадиен, амидопирин;
* Анилин туындысы - фенацетин, парацетамол, панадол;
* Алканды қышқылдар туындысы (мефенамды және флуфенамды қышқылдар);
* Өзге туындылар - натрофен, пироксикам, димексид, хлотазол [14].
Наркотикалық емес анальгетиктер негізінен - бұлшықет, буынмен, тіспен және баспен ауыратын және т.б. жүйке ауруының қасиеттерінде қолданылады.
Анельгетиктердің әсер ету механизмі қабынуға қарсы әрекетімен байланысты (ісіну төмендеуі, ауыру рецепторларын түршіктіруін тоқтату) және thalamic ауыруы орталықтарын тежеу. Бұл препараттардың қызу түсіретін әрекеті жылу реттегіш орталықтармен әсер етіп, көрсетілгендей осы орталықтардың қозуымен ғана, яғни қалтырап ауруымен байланысты.
Қабынуға қарсы және ревматизмге қарсы әрекетке салицил қышқылы туындылары мен пиразолон туындылары ие болады. Салицилаттың осы әрекеті гипофиз жүйесінің функционалды күйінің стимуляциясынан - бүйрекбез қыртысына тәуелді, ал пиразолондар гиалуронидаз белсенділігін тежейтін - ферменттер, тамыр қабырғасы өткізгіштігін жоғарылатады және ісінудің дамуында маңызды рөл атқарады.
Амидопирин (Amidopyrinum) немесе пирамидон. Ақ, әлсіз ащы дәмді ұнтақ. Ауырғанды басатын сияқты, қызу түсіру және қабынуға қарсы әдістерге, бастың(мигрени), құйымшақ жүйке жүйкесі, үш тармақты жүйкеге, тістің және басқа да ауру түрлеріне, сондай-ақ өткір буын ревматизміне қолданылады.
Анальгин (Analginum). Суда еритін ақ ұнтақ. Қасиеті жағынан амидопиринге ұқсас, бірақ тез әсер етеді, себебі анальгин жақсы ериді. Қалтырау күйінің және ішкі ревматизм, күре тамырдың ішіндегі немесе бұлшық ет ішіндегі ауруларда (невралгиялық, бұлшық ет) беріледі [15].
1.2 Амидтер
Амидтер - оксоқышқыл (карбонды және минералды сияқты) туындылары, өнімдегі орынбасушы ОН-гидроксил тобы амин тобының қышқыл функциясы болып табылады, амин ацилтуындысы ретінде қарастырылады. Қосылыстардың бір, екі немесе үш ацилді азот атомының орынбасарлары біріншілік, екіншік және үшіншілік амидтер деп аталады, екіншілік амидтерді имидтер дейді.
Карбон қышқылының амидтері - карбоксамидтер RCO - NR1R2 (мұндағы R1 и R2 - сутегі, ацил әлде алкильді, арильді немесе басқа көмірсутекті радикал) әдетте амидтер делінген. Олар табиғатта маңызды рөл атқарады. Табиғи пептидтер мен ақуыздар молекулалары α-амин қышқылдарынан амидтік топтың қатысуымен - пептидтік байланыстан құрылған.
Өткен екі он жылдықта N-алкиламидке деген биомедициналық қызығушылық аса ұлғайды. Полипептидтер мен ақуыздардан - C(=O)NH - амидтер байланысы пептидтік деп аталады. Резонанс ерекшелігінен амид байланысы жазық және біршама тұрақты, ішінара қос байланысқа және үлкен диполь моментіне ие.
Игілікті көптеген зерттеулерден бұл физиологиялық белсенді молекулалар кең функционалды спектрлер жәрдемімен көп еселі механизм әрекеттеріне ие болатыны мәлім болды.
Осылайша амидтер жаңа дәрі-дәрмек топтарының (олиго-пептидтер, - сахаридтер және - нуклеотидтер сияқты) әр түрлі қасиеттеріне ие болды. Амидтердің бірнеше функциональды әрекеттері анықталды, олардан тіпті болашақта жаңа препараттар өңдеп жасалынады [16].
1.3 Пиперидин және оның туындыларының қасиеттері
Азотты гетероциклдер, соның ішінде пиперидин туындыларына деген қызығушылық құрамында пиперидин фрагменті бар қосылыстардың кең спектрлі практикалық пайдалы қасиеттерге ие болуына байланысты.
Пиперидин (пентаметиленимин) - азоттың бір атомымен қаныққан алты мүшелі циклді гексагидропиридин. Аммиак иісті түссіз сұйықтық, сумен және көпшілік органикалық еріткіштермен оңай араласады, сумен азеотропты қоспасын құрады (массадағы су 35 %, Тқайнау ═ 92,8°С).
Пиперидин көптеген фармацевтік препараттар мен табиғи алколоидтардың құрылымды фрагменті болып табылады. Алғашқы пиперидинді 1819 жылы Эрстед қара бұрыштан бөліп алған. Ол өз атауын Piper nigrum қара бұрыш атауынан алған (лат. piper - бұрыш), кониин, Conium maculatum-нан L. бөлініп алынған, лобелин, Lobelia inflata-да болады және никотиндік әсері бар, анабазин, Орта азиялық қой бүлдіргеннен - Anabasis aphylla бөлініп алынған.
Пиперин
Кониин
Пельтьерин
3-сурет. Пиперидин туындыларының құрылымдық формулалары
Пиперидин сонымен қатар, басқа да көптеген табиғи алкалоидтардың (лобелин, тропик, анабазин, морфин, т.с.с.) және көптеген дәрілік препараттардың (анальгетиктер, анестетиктер және т.б.) құрылым фрагменті.
1894 жылы Альберт Ладенбург пен Шольцо оның толық синтезін жүзеге асырды. Пиперидин органикалық синтезде альдолды конденсацияның негізгі катализаторлары, Кнёвенагель, Манних реакциясларындағы аминді компонент ретінде және Михаэль реакциясында кең пайдаланылады.
Пиперидин жоғары қайнайтын екіншілік аминдер сияқты алкилденген немесе ацилденген α-жағдайында мүмкін болатын кетондардың енаминдерге айналдыру үшін қолданады (Сторка реакциясы) [17].
Пиперидин синтезінің негізгі әдістері: каталитикалық гидрлеу (Ni, 170-200 °C) немесе пиридиннің электрохимиялық қалпына келуі (соңғы әдіс өнеркәсіпте қолданылады), әр түрлі тәсілдермен циклдің тұйықталуы.
Наркотикалық анальгетиктің, пиперидол туындысының құрылуының идеясы морфин құрылымындағы фенантренизохинолинді және басқа алколоидтарды, апиын құрамын химиялық зерттеу нәтижесінде туындаған. Пиперидинді синтетикалық анальгетиктердің жалпы формуласының негізі морфин молекуласындағы - фенил-N-метилпиперидин фрагменті болып табылады.
Қазіргі кезде пиперидин туындыларының биологиялық активтілігі туралы өте мол материал жинақталған, ол құрылым - активтілік байланысының кейбір заңдылықтарын анықтауға мүмкіндік береді.
Құрылым мен активтілік арасындағы байланысты анықтау 19 ғасырдың аяғында белгілі анестетикті алкалоид кокаинді зерттеуден басталған. Оның құрамында кокаиннің анестетикалық әсеріне жауап беретін анестезиофорлы деп атаған - амин- және бензилокси сияқты функционалды топтары екендігі анықталды.
Алынған фармокофорлы топтар туралы мәліметтер пиперидин және оның туындылары қатарындағы анестетиктерді бағытты синтезінің дамуынада шешуші роль атқарды. Жергілікті анестетикалық әсері бар препараттар үшін антиаритмиктік активтілік те тән. Бұл антиаритмиктер құрылымында ортақ элемент: амин тобы және эфирлі немесе амидті топтары бар ароматты тізбектің болуына байланысты. Антиаритмиктік және анестетикалық заттардың әсер ету механизмі өте ұқсас және ол автономиялы нерв жүйесіне ықпал ететін мембранатұрақтандырғыш әсеріне байланысты.
Анестетикалық препараттарды γ-пиперидин-4-он туындылары қатарынан іздестіру күні бүгінге дейін жалғасын табуда. Фармакологиялық әсердің пиперидин циклындағы орынбасарлардың табиғатына, ацил тобының сипатына байланыстылығын анықтау мақсатында кең ауқымды зерттеулер жүргізілді.
Қазіргі кезде пиперидин туындылары қатарынан промедол, фентанил, просидол, казкаин, фенадон және т.с.с. сияқты пиперидиндік алкалоидтардың синтетикалық аналогтары - наркотикалық алкалоидтар алынды [6 - 11].
4-сурет. Пиперидиннің синтездік туындылары
Пиперидин туындыларының фармакологиялық әсерлері бойынша морфин тобынан бірқатар өзгешеліктері бар.
Анальгетиктік қасиеті бар пиперидиннің синтездік туындылары:
* Промедол - (1,2,5-триметил-4-пропионилокси-4-ф енил-пиперидин гидрохлорид) - терапевтік қасиеттер кешені бойынша аса жоғары активтілікке ие, оның активтілігі морфинге қарағанда жоғары, улылығы төмен және тез тасымалданады. Промедол уытты кезінде ауырсынуды басатын және оны жылдамдататын құнды зат. Хирургияда бұл препаратты түрлі жарақаттар кезіндегі операцияларда және операциядан кейінгі кезеңде ауруды басу үшін қолданады. Құрылыс пен физиологиялық активтіліктің арасындағы байланысты жүйелі түрде зерттеу мақсатында промедолдың көптеген аналогтары мен гомологтары (100-ден астам) синтезделіп, фармокологиялық зерттеулер жүргізілді. Бұл кезде азот атомындағы орынбасарлар, арилді және ацилді қалдықтар алмастырылды [18, 19].
* Фентанил - (1-(2-фенилэтил)-4-(N-пропионилфени ламино)-пиперидин цитрат). Фентанил күшті, бірақ қысқа уақытты әсер көрсетеді, опиоидты анальгетик, μ-опиоидты рецепторлардың қуатты агонисті.
* Лоперамид - (4-(4-хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил --дифенил-1-пиперидин-бутанамид гидрохлорид), диареяға қарсы зат, ішектің опиоидты рецепторларымен байланысу арқылы оның тегіс мускулатурасы мен моторикасын төмендетеді. Ацетилхолин мен простагландиндердің бөлінуін тежеу арқылы ішектің мазмұнының өту уақытын ұзартады және пристальтикасын төмендетеді, сонымен бірге ол ішектің жиырылуын бәсеңдетеді тежейді, бұл бірден-бір опиоид ерекшеліктерінің сипаты болып табылады.
* Пиритрамид (Дипидолор) - (1'-(3-циано-3,3-дифенилпропил)-[1, 4'-дипиперидин]-4′-карбоксамид), жылдам әсер ететін күшті наркотикті анальгетик. Оны табиғаты әртүрлі ауырсынуларда, әсіресе, хирургиялық операциялар кезінде және операциядан кейінгі кезеңдерде қолданады [20].
* Петидин - этил-1-метил-4-фенилпиперидин-4-кар боксилат, күшті наркотиктік анальгетик, ол морфинмен салыстырғанда қауіпсіз болып саналады және оған дағдылану қаупі төмен. Петидинде анальгетиктік әсермен қатар спазмолиттік әсердің болуы оның практикалық маңызын күшейтеді. Оның кемшіліктері: тыныс алу органдарының және қан айналуының жұмысын қиындатады, ұзақ пайдаланған кезде наркотиктік дағдылану қаупінің пайда болуында. Петидин құрылымын түрлендіру арқылы оның туындылары болып табылатын көптеген қосылыстар синтезделді. Егер петидиннің негізгі химиялық құрылымындағы күрделі эфирлі топты кетон тобына ауыстырса, оның анальгезиялық күші біршама төмендеп, қосылыстың спазмолиттік активтілігі күрт күшейеді. Бірақ, петидиндегі карбоэтоксилді топты СН3-СН2-СО - тобына алмастырса және ондағы ароматты сақинаның мета-орнында гидроксил тобы болса ол қосылыстың активтілігі петидиннен 30 есеге жуық артық, алайда оның өткір дағдылану қаупі болғандықтан практикада қолданылмайды.
* Кетобемидон - 1-[4-(3-гидроксифенил)-1-метил-4-пи перидил]-пропан-1-он қуатты опиоидты анальгетик.
* Рихлокаин - N-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ол α-изомерінің бензойлы эфирі, 1996 ж. Әл-Фараби атындағы Қазақ ұлттық университетінің органикалық химия кафедрасының профессоры Ш. С. Ахмедова синтездеген. Рихлокаин - жылдам, терең және ұзақ әсер ететін улылығы төмен жергілікті анестетик. Активтілігі эталонды препараттардан (новокаин, лидокаин, тримекаин) жоғары. Сонымен қатар, ол басқа да құнды терапевтік қасиеттерге ие, мысалы: анальгезиялық активтілік, адреналинмен үйлесімді, ішке енгізгенде қан қысымын төмендетеді, тыныс алуды ынталандырады. Рихлокаин қан мен зәрдің морфологиялық құрамына әсер етпейді және оны антибиотиктердің еріткіші ретінде қолдануға болады.
* Низентил - 1-метил-4-фенил-4-пропионоксипипери дин, өте күшті анальгезиялық зат, оның активтілігі морфина активтілігінің 15 % құрайды, оның 3-орнына қосымша метил тобын енгізгенде, оның анальгезиялық активтілігі қатты күшейеді және бұл зат низентил атауымен акушерлікте қолданылады.
5-сурет. Пиперидиннің синтездік туындысы - низентилдің құрылымы
Ауырсыну сигнал ретінде маңызды физиологиялық рөл атқарады, қандай да бұзылған факторлардан қорғауға ықпал етеді. Материалдың зақымдануының және ауру рецепторларының қозуынан ауру ноцицепция деп аталады. Ол ережедегідей ноцицептикалық ынта тоқтатылғаннан кейін ғайып болады. Сол уақытта соматосенсорлы жүйке жүйесінің бұзылған функциясына невропатикалық ауру деген атау берілген. Бұл ауру созылмалы сипатта жүреді, ол мынадай ауруларға шалдыққанда ісік сияқты, диабетикалық полиневропатия, остеоартрит және ревматоидты артрит, инсульттар, бас пен жұлын жарақаттарында қаралады. Бұл жағдайда аурудың физиологиялық ыңғайланған реакциясын, депрессия дамуының мүмкіндігін басады, еңбекке жарамдылығын төмендетеді, өз-өзіне қол жұмсау әрекетін туғызады. Қазіргі заманғы медицина үшін осы невропатикалық аурулармен емделу аса маңызды болып табылады [21, 22].
Натрий каналдарын тежей отырып, жергілікті анестетиктер клеткалық мембраналардың функциясын өзгертеді. Жүйке клеткаларының мембраналарының липидтерінде ери отырып, препараттар мембрананың ішкі бетіне енеді. Препараттарға жіңішке жүйке талшықтары сезімтал. Жергілікті жансыздандыру заттарының резорбтивті эффектілерін еске түсіре отырып, мүшелердегі және ұлпалардағы ыдырауларды және олардың систематикалық қан енуіне енгізілуі мүмкін. Препараттар ОЖЖ реттейді, тремор пайда болады, қалтырау дамуы мүмкін. Көп мөлшерде ОЖЖ-не тежеуші әсер көрсетеді.
Миокард клеткасының мембранасына әсер ете отырып, жергілікті анестетиктер қоздыру табалдырығын жоғарылатады, бұл қасиет кейбір препараттардың қолданылуын анықтайды, яғни антиаритмиялық заттардың қолданылуы.
Көп мөлшерде анестетиктер кардиодепрессивті әсер көрсетеді, жүрек ішілік импульстерді төмендетеді. Жүйке-бұлшықетті өткізулері тежелуі мүмкін.
Жергілікті анестетиктер тамырлардың тонусын төмендетеді, жүйелік гипотензия дамуы мүмкін. Дегенмен, кокаин тамыр тарылтқыш әсер көрсетеді. Жергілікті анестетиктер бронхы мен ішектің жазық бұлшықеттерінің тонусын төмндетеді [13].
Анальгетиктердің кең жеткілікті арсеналының барына қарамастан, табиғи алуан түрлі аурудың синдромдарын емдеу мәселесі бұрынғыша өзекті болып табылады. Опиоидты анальгетиктің әсері опиоидтық рецепторлар атауының өзара әрекетімен жүзеге асады. Опиоидты анальгетиктер аурудың жоғары қарқындылығында дәстүрлі пайдаланылады. Соңғы уақыттарда дәрілік әдістің осы тобы жарақат аурулары және ісіктің пайда болуына ғана емес, алайда түзетуі қиын бейімделген невропатикалық ауруларда қолданылады. Сол мезетте опиоидты анальгетиктерді ұзақ қолдану дәрілік тәуелділіктің дамуын, ал сондай-ақ басқада қосымша әсерлермен қатар, емделуші өмірі сапасының: ұйқышылдық, лоқсу, іштің қатуының бұзылуын ассоцирлейді [23]. Басқа жағынан қазіргі уақытта дәрілік тәуелділік дамуының қатерін төмендету үшін араласқан агонистті-антагонистік опиоидты рецепторларды кең қолдану жеткілікті [24].
Осы бағыттағы Ә.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институтында жүргізілген зерттеулер жақсы нәтижелер берді. Қ.Д. Пірәлиев қызметтестерімен 200-ден астам 4-фенилпиперидинді анальгетиктер мен анестетиктер синтезделді. Синтезделген N- және С-орынбасқан 4-фенил-4-пропионилоксипиперидиндер арасынан ауырсынуды басу эффекті бойынша тиімділігі морфин, промедолдан 3-30 есе жоғары препараттар табылды. Олардың фармакологиялық әсері 2-200 есе кең, және де ауырсынуды басатын дозаларында наркотиктік тәуелділік көрсетпейді. Алынған туындылар Новокузнецте ХФҒЗИ-да зерттелді. Ең тиімді анальгетик просидол екендігі анықталды [25].
6-сурет. Активтілігі жоғары пиперидин анальгетиктері
Қазіргі кезде просидол ҚР мен РФ-нда медициналық практикаға енгізілген және препарат ҚР, РФ, Швейцария, Италия, Ұлыбритания, Франция және Германияда патенттелген [26, 27].
Жұмыста фармакологиялық белсенді қосылыстар құрастыру үшін маңызды синтон этинил тобы екендігі және ауырсынуды басатын заттар жасауда γ-пиперидондарды этинилдеу реакциясының маңызды екендігі келтірілген. Түзілген этинилкарбинолдарды жаңа анестетиктер мен анальгетиктер жасау үшін құрылыс блоктары ретінде пайдалануға болады.
Осы жұмыстарды ары қарай жалғастырып, синтезделген жоғарғы жергілікті анестезиялық активтілікке ие келесі препарат - казкаин. Оның барлық көрсеткіштері эталон ретінде алынған - новокаин, тримекаин, лидокаин және пиромекаиннен жоғары.
Азот атомында этоксиэтил радикалы бар пиперидин циклындағы 4 жағдайға фенилэтинил радикалын енгізу просидол анальгетигінің аналогын тиімді анестетикке алып келеді. Оның терминалды, өткізгіштік және беттік анестезия кезіндегі әсер етуінің ұзақтығы барлық эталондық препараттардан асып түседі және улылығы төмен.
Сонымен пиперидин туындыларының фармакологиялық активтілігі пиперидин-4-он туындыларының құрылысына, конфигурациялық және конформациялық ерекшеліктеріне байланысты екендігін көруге болады [28].
1.4 Пиперазин қасиеті және олардың туындысы
Пиперазин (гексагидропиразин, диэтилендиамин) C4H10N2 - алифатикалық циклді аминге қатысты органикалық заттар. Пиперазин түссіз, әдеттегідей амин иісімен қатты гигроскопиялық кристалдарды көрсетеді. Су мен глицеринде жақсы ериді, этанолда нашар ериді.
Гексагидраттың балқу температурасы 44 0С сумен жеңіл әрекеттеседі. Сулы ерітінділері негізгі қасиеттер көрсетеді: pKa1=9,83, pKa2=5,56.
Пиперазин екіншілік алифатикалық аминдердің барлық қасиеттеріне ие: N-H ... жалғасы
Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
Ұқсас жұмыстар
Пәндер
- Іс жүргізу
- Автоматтандыру, Техника
- Алғашқы әскери дайындық
- Астрономия
- Ауыл шаруашылығы
- Банк ісі
- Бизнесті бағалау
- Биология
- Бухгалтерлік іс
- Валеология
- Ветеринария
- География
- Геология, Геофизика, Геодезия
- Дін
- Ет, сүт, шарап өнімдері
- Жалпы тарих
- Жер кадастрі, Жылжымайтын мүлік
- Журналистика
- Информатика
- Кеден ісі
- Маркетинг
- Математика, Геометрия
- Медицина
- Мемлекеттік басқару
- Менеджмент
- Мұнай, Газ
- Мұрағат ісі
- Мәдениеттану
- ОБЖ (Основы безопасности жизнедеятельности)
- Педагогика
- Полиграфия
- Психология
- Салық
- Саясаттану
- Сақтандыру
- Сертификаттау, стандарттау
- Социология, Демография
- Спорт
- Статистика
- Тілтану, Филология
- Тарихи тұлғалар
- Тау-кен ісі
- Транспорт
- Туризм
- Физика
- Философия
- Халықаралық қатынастар
- Химия
- Экология, Қоршаған ортаны қорғау
- Экономика
- Экономикалық география
- Электротехника
- Қазақстан тарихы
- Қаржы
- Құрылыс
- Құқық, Криминалистика
- Әдебиет
- Өнер, музыка
- Өнеркәсіп, Өндіріс
Қазақ тілінде жазылған рефераттар, курстық жұмыстар, дипломдық жұмыстар бойынша біздің қор #1 болып табылады.
Ақпарат
Қосымша
Email: info@stud.kz