Адамның жыныстық дамуының бұзылуына цитогенетикалық талдау
КІРІСПЕ
1 ӘДЕБИЕТКЕ ШОЛУ
1.1 Жыныстық дамудың дифференциациясы
1.2 Жыныстық дамудағы ауытқулар
1.3 Адамдағы хромосомалық аурулардың пайда болу механизмдері
1.4 Жыныс хромосомаларының сандық және құрылымдық аберрациялары
1.5 Репродуктивті жүйенің дамуына маркерлік хромосомалардың әсері
1.6 Хромосомалық патологияның молекулалық.цитогенетикалық диагностикасы
1.7 Клайнфельтер синдромының клиникалық және цитогенетикалық сипаттамасы
1.8 Х. және У.хромосома бойынша полисомды Клайнфельтер синдромының түрі
1.9 Шерешевский.Тернер синдромы
1.9.1 Шерешевский.Тернер синдромының клиникасы
1.9.2 Шерешевский.Тернер синдромының цитогенетикалық сипаттамасы
1.9.3 Қысқа иықты Х.хромасоманың делециясы
1.9.4 45,Х/46,ХХ мозаицизм
1.9.5 45,Х/46,ХУ мозаицизм
1.10 Тестикулярлы феминизация
1.11 Жыныс пен жыныс хромосомаларының құрамында болатын ауытқушылықтар арасындағы қатынастар
1.12 Пренатальді диагностика
2 ЭКСПЕРИМЕНТТІК БӨЛІМ
2.1 Материалдар мен әдістер
2.1.1 Қан клеткаларын өсірудің жартылай микроәдісі
2.1.2 Хромосома препараттарын дайындау
2.1.3 Препараттарды бояу әдісі
2.1.4 Хромосомалық жиынтықты талдау принциптері
3 НӘТИЖЕЛЕР МЕН ТАЛҚЫЛАУЛАР
3.1 Ұл балалардың жыныстық дамуының зақымдалуындағы метафазалық клеткаларын талдау
3.2 Қыз балалардың жыныстық дамуының зақымдалуындағы метафазалық клеткаларын талдау
3.3 Ретроспективті талдау
3.3.1 Клайнфельтер синдромына ретроспективті талдау
3.3.2 Шерешевский . Тернер синдромына ретроспективті талдау
4 ҚОРЫТЫНДЫ
5 ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
1 ӘДЕБИЕТКЕ ШОЛУ
1.1 Жыныстық дамудың дифференциациясы
1.2 Жыныстық дамудағы ауытқулар
1.3 Адамдағы хромосомалық аурулардың пайда болу механизмдері
1.4 Жыныс хромосомаларының сандық және құрылымдық аберрациялары
1.5 Репродуктивті жүйенің дамуына маркерлік хромосомалардың әсері
1.6 Хромосомалық патологияның молекулалық.цитогенетикалық диагностикасы
1.7 Клайнфельтер синдромының клиникалық және цитогенетикалық сипаттамасы
1.8 Х. және У.хромосома бойынша полисомды Клайнфельтер синдромының түрі
1.9 Шерешевский.Тернер синдромы
1.9.1 Шерешевский.Тернер синдромының клиникасы
1.9.2 Шерешевский.Тернер синдромының цитогенетикалық сипаттамасы
1.9.3 Қысқа иықты Х.хромасоманың делециясы
1.9.4 45,Х/46,ХХ мозаицизм
1.9.5 45,Х/46,ХУ мозаицизм
1.10 Тестикулярлы феминизация
1.11 Жыныс пен жыныс хромосомаларының құрамында болатын ауытқушылықтар арасындағы қатынастар
1.12 Пренатальді диагностика
2 ЭКСПЕРИМЕНТТІК БӨЛІМ
2.1 Материалдар мен әдістер
2.1.1 Қан клеткаларын өсірудің жартылай микроәдісі
2.1.2 Хромосома препараттарын дайындау
2.1.3 Препараттарды бояу әдісі
2.1.4 Хромосомалық жиынтықты талдау принциптері
3 НӘТИЖЕЛЕР МЕН ТАЛҚЫЛАУЛАР
3.1 Ұл балалардың жыныстық дамуының зақымдалуындағы метафазалық клеткаларын талдау
3.2 Қыз балалардың жыныстық дамуының зақымдалуындағы метафазалық клеткаларын талдау
3.3 Ретроспективті талдау
3.3.1 Клайнфельтер синдромына ретроспективті талдау
3.3.2 Шерешевский . Тернер синдромына ретроспективті талдау
4 ҚОРЫТЫНДЫ
5 ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
Дүниежүзілік Денсаулық Сақтау Ұйымының мәліметтері бойынша, қоршаған ортаның ластануына биологиялық тұрғыдан бес деңгейде жауап қайтарылады: өлім, ауру, аурудың физиологиялық белгілері, организмде табиғаты белгісіз ауытқулар, мүшелер мен ұлпаларда ластаушы заттардың жиналуы. Сыртқы ортаның ластануына байланысты нәрестелерде көптеген хромосомалық аурулар жиілігінің өсуі байқалып отыр.
1956 жылы адам хромосомасын талдау әдістері өңделгеннен кейін, қысқа уақытта хромосомалық аурулар анықтала бастады. Хромосомалық аурулар геномдық мутацияға немесе жекелеген хромосомалардағы құрылымдық өзгерістерге байланысты болады. Хромосомалық аурулар ата-аналардың біреуінің жыныс клеткасындағы мутацияның нәтижесінде пайда болады. Олардың 3 – 5%-ы ұрпақтан ұрпаққа беріліп отырады. Кездойсоқ түсік тастауда 50% шамасы және барлық өлі туатындардың 7% хромосомалық өзгерістерге байланысты болады. Хромосомалық аурулар екі топқа бөлінеді: 1 – хромосома санының өзгеруіне байланысты (полиплоидия, анеуплоидия); 2 – хромосомалардың құрылымдық өзгерісіне байланысты (транслокация, делеция, инверсия және т.б.) [1].
Қазіргі кезде, 1000–ға жуық хромосомалық синдромдар анықталған. Олардың себебі: спонтандық аборттар, неонаталдық өлім және белгілі хромосомалық аурулар. Барлық спонтандық аборттардың 50%-ы хромосомалық мутация әсері, оның ішінде жаңа туған нәрестелер арасындағы хромосомалық ауытқулар жиілігі 0,8% болса, ал өлі туатындар 5%-ын құрайды [2].
Соңғы жылдарда, медициналық генетикада адамның хромосомалық патологиясын зерттеуде цитогенетикалық әдіс кеңінен қолданылады. Бұл адам популяциясында хромосомалық аберрацияларға негізделген аурулар жиілігінің көбеюіне байланысты болып отыр.
Кейбір патологиялар организмнің фенотиптік көрінісінде байқалады. Жыныстық дамудың зақымдалуы жыныстық белгілердің жетілмеуімен анықталады. Организмнің патологиялық күйі тұқым қуалайтын аурулармен түсіндіріледі, яғни организмнің дамуы негізінен генотипке байланысты болып келеді [1].
Көптеген хромосомалық аурулар дені сау ата-ананың гаметасында немесе зиготаның бірінші бөлінуінде пайда болатын геномдық (хромосомалық) мутацияларға байланысты болып келеді. Хромосомалық аурулардың фенотиптік негізін ерте эмбриональдық дамудағы бұзылыстар құрайды. Сондықтан патологиялық өзгерістер организмнің пренатальды даму кезеңінде қалыптасады, және де не эмбрионның немесе ұрықтың өліміне әкеледі, не жаңа туған нәресте ауруының негізгі клиникалық көрінісін қалыптастырады. Жыныстық дамудағы бұзылыстар негізінен жыныстық жетілу кезеңінде қалыптасады [3,4].
Хромосомалық аномалиялар ақыл–ойдың дұрыс дамымауы мен психологиялық жетілудің кешігуімен сипатталады. Жаңа туылғандардың хромосомалық аномалиялар жиілігі 5-7:1000 құрайды, ал 25%-ға жуығы аутосомды трисомиялар, 35%-ға жуығы гоносомды патология және 40%-ы құрылымдық хромосомалық аномалиялар. Бір жағынан, ақыл–ойы дұрыс дамымаған балалардағы хромосомалық аномалиялар жиілігі 8-ден 20%-ға дейін, оның 80%-ы Даун синдромы болып отыр, 4,5%-ы басқа аутосомдық трисомиялар, 9%-ы гоносомды аномалиялар және 6,5%-ы әр түрлі хромосомалық аномалиялар [5,6].
1956 жылы адам хромосомасын талдау әдістері өңделгеннен кейін, қысқа уақытта хромосомалық аурулар анықтала бастады. Хромосомалық аурулар геномдық мутацияға немесе жекелеген хромосомалардағы құрылымдық өзгерістерге байланысты болады. Хромосомалық аурулар ата-аналардың біреуінің жыныс клеткасындағы мутацияның нәтижесінде пайда болады. Олардың 3 – 5%-ы ұрпақтан ұрпаққа беріліп отырады. Кездойсоқ түсік тастауда 50% шамасы және барлық өлі туатындардың 7% хромосомалық өзгерістерге байланысты болады. Хромосомалық аурулар екі топқа бөлінеді: 1 – хромосома санының өзгеруіне байланысты (полиплоидия, анеуплоидия); 2 – хромосомалардың құрылымдық өзгерісіне байланысты (транслокация, делеция, инверсия және т.б.) [1].
Қазіргі кезде, 1000–ға жуық хромосомалық синдромдар анықталған. Олардың себебі: спонтандық аборттар, неонаталдық өлім және белгілі хромосомалық аурулар. Барлық спонтандық аборттардың 50%-ы хромосомалық мутация әсері, оның ішінде жаңа туған нәрестелер арасындағы хромосомалық ауытқулар жиілігі 0,8% болса, ал өлі туатындар 5%-ын құрайды [2].
Соңғы жылдарда, медициналық генетикада адамның хромосомалық патологиясын зерттеуде цитогенетикалық әдіс кеңінен қолданылады. Бұл адам популяциясында хромосомалық аберрацияларға негізделген аурулар жиілігінің көбеюіне байланысты болып отыр.
Кейбір патологиялар организмнің фенотиптік көрінісінде байқалады. Жыныстық дамудың зақымдалуы жыныстық белгілердің жетілмеуімен анықталады. Организмнің патологиялық күйі тұқым қуалайтын аурулармен түсіндіріледі, яғни организмнің дамуы негізінен генотипке байланысты болып келеді [1].
Көптеген хромосомалық аурулар дені сау ата-ананың гаметасында немесе зиготаның бірінші бөлінуінде пайда болатын геномдық (хромосомалық) мутацияларға байланысты болып келеді. Хромосомалық аурулардың фенотиптік негізін ерте эмбриональдық дамудағы бұзылыстар құрайды. Сондықтан патологиялық өзгерістер организмнің пренатальды даму кезеңінде қалыптасады, және де не эмбрионның немесе ұрықтың өліміне әкеледі, не жаңа туған нәресте ауруының негізгі клиникалық көрінісін қалыптастырады. Жыныстық дамудағы бұзылыстар негізінен жыныстық жетілу кезеңінде қалыптасады [3,4].
Хромосомалық аномалиялар ақыл–ойдың дұрыс дамымауы мен психологиялық жетілудің кешігуімен сипатталады. Жаңа туылғандардың хромосомалық аномалиялар жиілігі 5-7:1000 құрайды, ал 25%-ға жуығы аутосомды трисомиялар, 35%-ға жуығы гоносомды патология және 40%-ы құрылымдық хромосомалық аномалиялар. Бір жағынан, ақыл–ойы дұрыс дамымаған балалардағы хромосомалық аномалиялар жиілігі 8-ден 20%-ға дейін, оның 80%-ы Даун синдромы болып отыр, 4,5%-ы басқа аутосомдық трисомиялар, 9%-ы гоносомды аномалиялар және 6,5%-ы әр түрлі хромосомалық аномалиялар [5,6].
1. Основы цитогенетики человека. Под.ред. А.А.Прокофьевой-Бельговской.
- М., 1969. - 544 с.
2. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. – М.: Медицина, 2003. – 448 с.
3. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГОЭТАР-МЕД, 2002. - 488 с.
4. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. - М.:Медицина, 1984. - 368 с.
5. Zhang S.Z., Xіe T., Tang Y.C., Zhang S., Xu Y. The prevalence of chromosome dіseases іn the general populftіon of Sіchuan, Chіna // Clіn. Genet. 1991. - V.39. - P.81-89.
6. Lespіnasse J., Gіcguel C., Robert M., Le Bous Phenotypіc and varіabіlіty іn monozygotіctrіples wіth Turner syndrome // Clіn. Genet. 1998. - V.54. - P.56-59.
7. Гуськов Е.П., и др. Клинический полиморфизм синдрома Шерешевского – Тернера у жителей Ростовской области и Северного Кавказа ( 1978-1998 гг.). Генетика, 2001. -Т. 37. -№ 6. - C.817-824.
8. Козлова С.И., Демидкова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М: Практика 1996. № 2. - С.306-307.
9. Л.Ф. Курило. Некоторые этапы дифференцировки пола, развития половых клеток и органов половой системы человека. Проблемы репродукции, 1996. №2. - С.62-70.
10. Васюкова Е.А., Касаткина Э.П. Новое в дифференциальной диагностике гермафродитизма // Тер. Архив. 1980. Т.52. № 7. - С.100-105.
11. Conte F.A., Grumbach M.M. Patogenesіs, classіfіcatіon, dіagnosіs and treatment of anomalіes of sex. Endokrіnology / Ed. Degroot L. J. 1989. - V.3. - P. 1810-1848.
12. Jones H. W., Scott W.W. Hermaphrodіtіsm. Genіtal anomalіes and related endokrіne desoders. Baltіmor: Wіllіams and Wіlkіns Co., 1971.
13. Фогель Ф., Мотульский А. Генетика человека. Т.1. М., 1989.
14. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Соловьев И.В., Юров Ю.Б.Молекулярная цитогенетика в диагностике хромосомных и генных болезней у детей. Рос вестн перинатол и педиат. 2006. №6. C.23-29.
15. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Молекулярно цитогенетическая пре- и постнатальная диагностика хромосомной патологии. Вестн РАМН 1999. №11. С.12-15.
16. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышев В.Н. Медицинская цитогенетика. М: МедПрактика 2006. - 300.
17. Liehr T., Claussen U. Current developments in molekular cytogenetic techniques. Curr Mol Med 2002. – V.2. – P.283-297.
18. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal variation in mammalian neuronal cells: known facts and attractive hypotheses. Int Rev Cytol 2006. - V.249. - P.143-191.
19. Levsky J.M., Shenoy S.M., Pezo P.C., Singer R.H. Single-cell gene expression hrofiling. Science 2002. – V.297. – P.836-840.
20. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Kolotii A.D., Soloviev I.V. FISH analysis of replication and transcription of chromosome X loci: new approach for genetic analysis of Rett syndrome. Brain Dev 2001. – V.23. – P.191-195.
21. Soloviev I.V., Yurov Y.B., Ioannou P. et al. Identification and molecular-cytogenetic characterization of large subset of human plasmids, cosmids PAC and Yac clones: the search of DNA probes for pre- and postnatal diagnosis. Ceska Pediatrie 1997. - V52. – P.529-538.
22. Соловьев И.В., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г. и др. Исследование альфасателлитных ДНК в составе космидных библиотек, специфичных для хромосом 13, 21 и 22, с помощью флюоресцентной гибридизации in situ. Генетика 1998. - V.11. - P.1470-1479.
23. Iourov I.Y., Soloviev I.V., Vorsanova S.G. et al. An approach for quantitative assessment of fluorescence in situ hybridization (FISH) signals for applead human moltcular cytogenetics. J Histochem Cytochem 2005. – V.53. – P.401-408.
24. Ogata T., MatsuoN. Turner syndrome and female sex-chromosome aberratіon deductіon of the prіncіpal factorsіnvolved іn the development of clіnіcal-features – Human Genetіc. 1995. - V.95. - P.607-629.
25. Prandstraller D., Mazzanti L., Picchio F.M.et al. Turner`s syndrome:cardiologic profile according to the different chromosomal patterns and long-term clinical follow-up of 136 nonpreselected patients. Pediat Cardiol 1999. – V. 20-2. – P.108-112.
26. Sybert V.P. Cardiovascular malformftions and complications in Turner syndrome. Pediatrics 1998. – V.101. – P.11.
27. Couceiro Gianzo J.A., Perez Cobeta R., Fuster Siebert M. et al. The turner syndrome and cardiovascular changes. An Esp Pediat 1996. – V.44-3. – P.242-244.
28. Gotzsche C.O., Krag-Olsen B., Nielsen J. et al. Prevalence of cardiovascular malformations and association with karyotypes in Turner`s syndrome. Arch Dis Child 1994. – V.71-5. – P.433-436.
29. Park J.P., Brothman A.R., Butler M.G. Extensіve Analusіs of Mosaіcіsm іn a Case of Turner Syndrome // Arch. Patha Lab. Med. 1999. - V.123. - P.381-385.
30. Проблемы медицинской генетики / Под ред. Эфроимсона В.П. - М: Медицина. 1970. - 560 c.Sybert
31. Лазюк Г.И. Тератология человека. М.: Медицина, 1991. – 440 c.
32. Давиденкова Е.И., Либерман И.С. Клиническая генетика. - Л.:Медицина, 1975. - 431 c. kurtu
33. Ворсанова С.Г. Хромосомные аномалии у детей с недифференцированной олигофренией и супружеских пар с отягощенным акушерским анамнезом по данным молекулярно-цитогенетических исследований: Автореф. Дисс. J. Док. Биол. Наук. Киев 1991. - C.52.
34. Gravholt C.H., Juuls., Naera R.W., Hansen J. Morbіdіty іn Turner syndrome // J.Clіn. Epіdemіology. 1998. - V.51. - P.147-158.
35. Keller Kory, Wіllіams Charles, Scagle Brent // Amer. І. Med. Genet. 2001. - V.3. - P. 249-251.
36. Вяткина С.И., Логинова Ю.А.Б Кузнецова Т.Б., / 2съезд Вавиловского общенства генетиков и селекционеров. Санкт-Петербург, 1-5 февр., 2000: Тезисы докладов. Т.2-СПб, 2000. – 256 c.
37. Старикова Л.Т., Хоборова Ф.Г. / Вестник нов. Мед. технол.-2002. №1. – C. 65-66.
38. Олейников Н.И., Маринина Г.П. Алкогольная болезнь. "Новости науки и техники. Серия медицина. ВИНИТИ, 1997. №11. -C.23-32.
- М., 1969. - 544 с.
2. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. – М.: Медицина, 2003. – 448 с.
3. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГОЭТАР-МЕД, 2002. - 488 с.
4. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. - М.:Медицина, 1984. - 368 с.
5. Zhang S.Z., Xіe T., Tang Y.C., Zhang S., Xu Y. The prevalence of chromosome dіseases іn the general populftіon of Sіchuan, Chіna // Clіn. Genet. 1991. - V.39. - P.81-89.
6. Lespіnasse J., Gіcguel C., Robert M., Le Bous Phenotypіc and varіabіlіty іn monozygotіctrіples wіth Turner syndrome // Clіn. Genet. 1998. - V.54. - P.56-59.
7. Гуськов Е.П., и др. Клинический полиморфизм синдрома Шерешевского – Тернера у жителей Ростовской области и Северного Кавказа ( 1978-1998 гг.). Генетика, 2001. -Т. 37. -№ 6. - C.817-824.
8. Козлова С.И., Демидкова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М: Практика 1996. № 2. - С.306-307.
9. Л.Ф. Курило. Некоторые этапы дифференцировки пола, развития половых клеток и органов половой системы человека. Проблемы репродукции, 1996. №2. - С.62-70.
10. Васюкова Е.А., Касаткина Э.П. Новое в дифференциальной диагностике гермафродитизма // Тер. Архив. 1980. Т.52. № 7. - С.100-105.
11. Conte F.A., Grumbach M.M. Patogenesіs, classіfіcatіon, dіagnosіs and treatment of anomalіes of sex. Endokrіnology / Ed. Degroot L. J. 1989. - V.3. - P. 1810-1848.
12. Jones H. W., Scott W.W. Hermaphrodіtіsm. Genіtal anomalіes and related endokrіne desoders. Baltіmor: Wіllіams and Wіlkіns Co., 1971.
13. Фогель Ф., Мотульский А. Генетика человека. Т.1. М., 1989.
14. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Соловьев И.В., Юров Ю.Б.Молекулярная цитогенетика в диагностике хромосомных и генных болезней у детей. Рос вестн перинатол и педиат. 2006. №6. C.23-29.
15. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Молекулярно цитогенетическая пре- и постнатальная диагностика хромосомной патологии. Вестн РАМН 1999. №11. С.12-15.
16. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышев В.Н. Медицинская цитогенетика. М: МедПрактика 2006. - 300.
17. Liehr T., Claussen U. Current developments in molekular cytogenetic techniques. Curr Mol Med 2002. – V.2. – P.283-297.
18. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal variation in mammalian neuronal cells: known facts and attractive hypotheses. Int Rev Cytol 2006. - V.249. - P.143-191.
19. Levsky J.M., Shenoy S.M., Pezo P.C., Singer R.H. Single-cell gene expression hrofiling. Science 2002. – V.297. – P.836-840.
20. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Kolotii A.D., Soloviev I.V. FISH analysis of replication and transcription of chromosome X loci: new approach for genetic analysis of Rett syndrome. Brain Dev 2001. – V.23. – P.191-195.
21. Soloviev I.V., Yurov Y.B., Ioannou P. et al. Identification and molecular-cytogenetic characterization of large subset of human plasmids, cosmids PAC and Yac clones: the search of DNA probes for pre- and postnatal diagnosis. Ceska Pediatrie 1997. - V52. – P.529-538.
22. Соловьев И.В., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г. и др. Исследование альфасателлитных ДНК в составе космидных библиотек, специфичных для хромосом 13, 21 и 22, с помощью флюоресцентной гибридизации in situ. Генетика 1998. - V.11. - P.1470-1479.
23. Iourov I.Y., Soloviev I.V., Vorsanova S.G. et al. An approach for quantitative assessment of fluorescence in situ hybridization (FISH) signals for applead human moltcular cytogenetics. J Histochem Cytochem 2005. – V.53. – P.401-408.
24. Ogata T., MatsuoN. Turner syndrome and female sex-chromosome aberratіon deductіon of the prіncіpal factorsіnvolved іn the development of clіnіcal-features – Human Genetіc. 1995. - V.95. - P.607-629.
25. Prandstraller D., Mazzanti L., Picchio F.M.et al. Turner`s syndrome:cardiologic profile according to the different chromosomal patterns and long-term clinical follow-up of 136 nonpreselected patients. Pediat Cardiol 1999. – V. 20-2. – P.108-112.
26. Sybert V.P. Cardiovascular malformftions and complications in Turner syndrome. Pediatrics 1998. – V.101. – P.11.
27. Couceiro Gianzo J.A., Perez Cobeta R., Fuster Siebert M. et al. The turner syndrome and cardiovascular changes. An Esp Pediat 1996. – V.44-3. – P.242-244.
28. Gotzsche C.O., Krag-Olsen B., Nielsen J. et al. Prevalence of cardiovascular malformations and association with karyotypes in Turner`s syndrome. Arch Dis Child 1994. – V.71-5. – P.433-436.
29. Park J.P., Brothman A.R., Butler M.G. Extensіve Analusіs of Mosaіcіsm іn a Case of Turner Syndrome // Arch. Patha Lab. Med. 1999. - V.123. - P.381-385.
30. Проблемы медицинской генетики / Под ред. Эфроимсона В.П. - М: Медицина. 1970. - 560 c.Sybert
31. Лазюк Г.И. Тератология человека. М.: Медицина, 1991. – 440 c.
32. Давиденкова Е.И., Либерман И.С. Клиническая генетика. - Л.:Медицина, 1975. - 431 c. kurtu
33. Ворсанова С.Г. Хромосомные аномалии у детей с недифференцированной олигофренией и супружеских пар с отягощенным акушерским анамнезом по данным молекулярно-цитогенетических исследований: Автореф. Дисс. J. Док. Биол. Наук. Киев 1991. - C.52.
34. Gravholt C.H., Juuls., Naera R.W., Hansen J. Morbіdіty іn Turner syndrome // J.Clіn. Epіdemіology. 1998. - V.51. - P.147-158.
35. Keller Kory, Wіllіams Charles, Scagle Brent // Amer. І. Med. Genet. 2001. - V.3. - P. 249-251.
36. Вяткина С.И., Логинова Ю.А.Б Кузнецова Т.Б., / 2съезд Вавиловского общенства генетиков и селекционеров. Санкт-Петербург, 1-5 февр., 2000: Тезисы докладов. Т.2-СПб, 2000. – 256 c.
37. Старикова Л.Т., Хоборова Ф.Г. / Вестник нов. Мед. технол.-2002. №1. – C. 65-66.
38. Олейников Н.И., Маринина Г.П. Алкогольная болезнь. "Новости науки и техники. Серия медицина. ВИНИТИ, 1997. №11. -C.23-32.
ӘЛ – ФАРАБИ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ УНИВЕРСИТЕТІ
БИОЛОГИЯ ФАКУЛЬТЕТІ
МАГИСТРАТУРА
Генетика және молекулалық биология кафедрасы
МАГИСТРЛІК ДИССЕРТАЦИЯ
Адамның жыныстық дамуының бұзылуына цитогенетикалық талдау
Орындаушы__________________________ ____________ Ашабаева Ж.Е.
"_____" ___________2011 ж.
Ғылыми жетекшісі б.ғ.к., доцент __________________ Қалимағамбетов А.М.
"_____" ___________2011 ж.
Қорғауға жіберілді:
кафедра меңгерушісі б.ғ.д. ___________________ Айташева З.Г.
"______" __________2011 ж.
Алматы, 2011
РЕФЕРАТ
Магистрлік диссертация компьютермен терілген 46 беттен, 4 суреттен, 6
кестеден тұрады. Қолданылған әдебиеттерге 60 еңбек көздері кірді.
Магистрлік диссертация Алматы қаласындағы Адам ұрпағын өрбіту
орталығындағы медико-генетикалық бөлімінің цитогенетика зертханасында
орындалды.
Кілтті сөздер: кариотип, метафазалық клетка, хромосомалардың
аберрациялары, Клайнфельтер синдромы, гипогонадизм, гермофродитизм,
аспермия, сперматогенез, Шерешевский-Тернер синдромы, тестикулярлы
феминизация, аплазия, гипоплазия.
Зерттеу объектісі: Адамның перифериялық қан клеткаларының
(лимфоциттердің) метафазалық клеткалары.
Жұмыстың негізгі мақсаты: Жыныстық дамуында бұзылыстары бар адамдардың
метафазалық клеткаларын зерттеу.
Міндеттер:
1. Жыныстық дамуында бұзылысы бар қыз балалардың кариотиптерін зерттеу.
2. Жыныстық дамуында бұзылысы бар ұл балалардың кариотиптерін зерттеу.
3. Клайнфельтер синдромының сандық теңселуіне ретроспективті талдау
жасау.
4. Шерешевский – Тернер синдромының сандық теңселуіне ретроспективті
талдау жасау.
Жұмыстың нәтижесі:
1.Клайнфельтер синдромы қойылған диагноз 4 ұл баланың 3-де цитогенетикалық
зерттеуде анықталған нәтижемен сәйкес келді – кариотип 47,ХХУ, 1-де
кариотип қалыпты – 46,XУ.
2. Аспермия диагнозы қойылған ұл балада және тексерілуге келген 1 ұл балада
47,ХХУ кариотипі, гермофродитизм диагнозы қойылғандардың 1-де әйел адамдар
хромосомасы жиынтығымен сәйкес екендігі айқындалды, кариотип - 46, ХХ.
3. Шерешевский – Тернер синдромы диагнозы қойылған 14 қыз баланың 1-де
диагноз дәлелденді, кариотип – 45,X.
4. Тексерілуге келген қыз балалар арасынан 49,XXXXX (1), 46,XУ (1) және 1-
де Шерешевский – Тернер синдромына сәйкес моносомия анықталды, кариотипі –
45,Х. Жыныс мүшелерінің гипоплазиясы диагнозы қойылған қыз балада 46,XУ
кариотипі айқындалды.
5. 2004 және 2010 жылдар аралығында Алматы қаласында Клайнфельтер
синдромының сандық теңселуі байқалмады. Синдромның сандық деңгейі
бірқалыпты болды.
6. 2004 және 2010 жылдар аралығында Алматы қаласында Шерешевский-Тернер
синдромының сандық теңселуі байқалады: 2004 ж. – 7, 2005 ж. - 6, 2006 ж. –
1, 2007 ж. – 3, 2008 ж. – 7, 2009 ж – 2 және 2010 ж – 1 ауру.
7. Клайнфельтер және Шерешевский – Тернер синдромдарын дәлелдеуде
цитогенетикалық зерттеу міндетті диагностикалық шара болып табылады.
АНЫҚТАМА
Фенотип – ген мен сыртқы ортаның өзара әсеріне негізделген,
индивидуумның сыртқы көрінісі.
Кариотип – жеке алынған индивидтің диплоидтық клеткаларындағы хромосома
жиынтығының саны мен өлшемінің сәйкес келуі.
Хромосомалық аберрация – хромосома құрылысының немесе санының өзгеруіне
негізделген тұқым қуалайтын аурулар тобына жатады.
Полиплоидия – хромосомалық аномалия, яғни клеткадағы гаплоидты
хромосома санының 3 есе немесе оданда көп рет өсуі.
Анеуплоидия – хромосома санының бірде азайып, бірде көбеюін айтады.
Мысалы, трисомияға немесе моносомияға.
Мозаицизм – жеке индивидуумның клеткасында екі немесе оданда көп
генетикалық әр түрлі линиялардың болуы.
Клайнфельтер синдромы –
Гипогонадизм – организде екіншілік жыныс белгілерінің дамымауы.
Гермофродитизм – дара жынысты организмдердің репродуктивті мүшелерінде
ер адамның да және әйел адамның да жыныс мүшелерінің бір мезгілде немесе
біртіндеп пайда болуы болып табылады.
Крипторхизм – бұл даму аномалиясы, онда туа пайда болатын ұмадағы бір
немесе қос аталық бездің болмай қалуы.
Шерешевский – Тернер синдромы - әйел адамдарда кездесетін Х хромосома
бойынша моносомияның түрі.
Аменорея – етеккірдің болмау, себебі жыныстық жетілу уақытында аналық
гонадалардың дұрыс дамымауынан немесе мүлдем жетілмеуінен болады.
МАЗМҰНЫ
КІРІСПЕ
1 ӘДЕБИЕТКЕ ШОЛУ
1.1 Жыныстық дамудың дифференциациясы
1.2 Жыныстық дамудағы ауытқулар
1.3 Адамдағы хромосомалық аурулардың пайда болу механизмдері
1.4 Жыныс хромосомаларының сандық және құрылымдық аберрациялары
1.5 Репродуктивті жүйенің дамуына маркерлік хромосомалардың әсері
1.6 Хромосомалық патологияның молекулалық-цитогенетикалық
диагностикасы
1.7 Клайнфельтер синдромының клиникалық және цитогенетикалық
сипаттамасы
1.8 Х- және У-хромосома бойынша полисомды Клайнфельтер
синдромының түрі
1.9 Шерешевский-Тернер синдромы
1.9.1Шерешевский-Тернер синдромының клиникасы
1.9.2Шерешевский-Тернер синдромының цитогенетикалық сипаттамасы
1.9.3Қысқа иықты Х-хромасоманың делециясы
1.9.445,Х46,ХХ мозаицизм
1.9.545,Х46,ХУ мозаицизм
1.10 Тестикулярлы феминизация
1.11 Жыныс пен жыныс хромосомаларының құрамында болатын
ауытқушылықтар арасындағы қатынастар
1.12 Пренатальді диагностика
2 Эксперименттік бөлім
2.1 Материалдар мен әдістер
2.1.1Қан клеткаларын өсірудің жартылай микроәдісі
2.1.2Хромосома препараттарын дайындау
2.1.3Препараттарды бояу әдісі
2.1.4Хромосомалық жиынтықты талдау принциптері
3 Нәтижелер мен талқылаулар
3.1 Ұл балалардың жыныстық дамуының зақымдалуындағы метафазалық
клеткаларын талдау
3.2 Қыз балалардың жыныстық дамуының зақымдалуындағы метафазалық
клеткаларын талдау
3.3 Ретроспективті талдау
3.3.1Клайнфельтер синдромына ретроспективті талдау
3.3.2Шерешевский - Тернер синдромына ретроспективті талдау
4 ҚОРЫТЫНДЫ
5 ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР тізімі
КІРІСПЕ
Дүниежүзілік Денсаулық Сақтау Ұйымының мәліметтері бойынша, қоршаған
ортаның ластануына биологиялық тұрғыдан бес деңгейде жауап қайтарылады:
өлім, ауру, аурудың физиологиялық белгілері, организмде табиғаты белгісіз
ауытқулар, мүшелер мен ұлпаларда ластаушы заттардың жиналуы. Сыртқы ортаның
ластануына байланысты нәрестелерде көптеген хромосомалық аурулар жиілігінің
өсуі байқалып отыр.
1956 жылы адам хромосомасын талдау әдістері өңделгеннен кейін, қысқа
уақытта хромосомалық аурулар анықтала бастады. Хромосомалық аурулар
геномдық мутацияға немесе жекелеген хромосомалардағы құрылымдық
өзгерістерге байланысты болады. Хромосомалық аурулар ата-аналардың
біреуінің жыныс клеткасындағы мутацияның нәтижесінде пайда болады. Олардың
3 – 5%-ы ұрпақтан ұрпаққа беріліп отырады. Кездойсоқ түсік
тастауда 50% шамасы және барлық өлі туатындардың 7% хромосомалық
өзгерістерге байланысты болады. Хромосомалық аурулар екі топқа бөлінеді: 1
– хромосома санының өзгеруіне байланысты (полиплоидия, анеуплоидия); 2 –
хромосомалардың құрылымдық өзгерісіне байланысты (транслокация, делеция,
инверсия және т.б.) [1].
Қазіргі кезде, 1000–ға жуық хромосомалық синдромдар анықталған. Олардың
себебі: спонтандық аборттар, неонаталдық өлім және белгілі хромосомалық
аурулар. Барлық спонтандық аборттардың 50%-ы хромосомалық мутация әсері,
оның ішінде жаңа туған нәрестелер арасындағы хромосомалық ауытқулар жиілігі
0,8% болса, ал өлі туатындар 5%-ын құрайды [2].
Соңғы жылдарда, медициналық генетикада адамның хромосомалық
патологиясын зерттеуде цитогенетикалық әдіс кеңінен қолданылады. Бұл адам
популяциясында хромосомалық аберрацияларға негізделген аурулар жиілігінің
көбеюіне байланысты болып отыр.
Кейбір патологиялар организмнің фенотиптік көрінісінде байқалады.
Жыныстық дамудың зақымдалуы жыныстық белгілердің жетілмеуімен анықталады.
Организмнің патологиялық күйі тұқым қуалайтын аурулармен түсіндіріледі,
яғни организмнің дамуы негізінен генотипке байланысты болып келеді [1].
Көптеген хромосомалық аурулар дені сау ата-ананың гаметасында немесе
зиготаның бірінші бөлінуінде пайда болатын геномдық (хромосомалық)
мутацияларға байланысты болып келеді. Хромосомалық аурулардың фенотиптік
негізін ерте эмбриональдық дамудағы бұзылыстар құрайды. Сондықтан
патологиялық өзгерістер организмнің пренатальды даму кезеңінде қалыптасады,
және де не эмбрионның немесе ұрықтың өліміне әкеледі, не жаңа туған нәресте
ауруының негізгі клиникалық көрінісін қалыптастырады. Жыныстық дамудағы
бұзылыстар негізінен жыныстық жетілу кезеңінде қалыптасады [3,4].
Хромосомалық аномалиялар ақыл–ойдың дұрыс дамымауы мен психологиялық
жетілудің кешігуімен сипатталады. Жаңа туылғандардың хромосомалық
аномалиялар жиілігі 5-7:1000 құрайды, ал 25%-ға жуығы аутосомды
трисомиялар, 35%-ға жуығы гоносомды патология және 40%-ы құрылымдық
хромосомалық аномалиялар. Бір жағынан, ақыл–ойы дұрыс дамымаған балалардағы
хромосомалық аномалиялар жиілігі 8-ден 20%-ға дейін, оның 80%-ы Даун
синдромы болып отыр, 4,5%-ы басқа аутосомдық трисомиялар, 9%-ы гоносомды
аномалиялар және 6,5%-ы әр түрлі хромосомалық аномалиялар [5,6].
Құрылымдық аномалиялардың жиілігі жаңа туылған балалардың 3:1000
құрайды [5,7]. Келтірілген сандар хромосомалық патологияның тұқым қуалайтын
және туа пайда болатын ауруларда елеулі орын алып отырғанын айтып отыр [8].
Жиі кездесетін хромосомалық ауруларға ер адамдарда болатын
Клайнфельтер синдромы және қыз балаларда кездесетін Шерешевский – Тернер
синдромдары жатады. Клайнфельтер синдромы хромосома жиынтығы 47,ХХУ жаңа
туған нәрестелер арасында 1:750-1:1000 жиілік ретінде кездеседі.
Шерешевский–Тернер синдромында Х - жыныс хромосомасының конституциясымен
бірге аналық жыныс бездерінің жетілмеуі байқалады[4,9].
Шерешевский-Тернер синдромында әртүрлі хромосомалық аберрациялардың
түрлері кездеседі. Көпшілік жағдайда Шерешевский-Тернер синдромы Х-
хромосомалы моносомия күйінде жаңа туған қыз балаларда 1:2000 – 1:5000
жиілік ретінде кездеседі. Бұл синдромның толық моносомиясы (45,Х) 50%-ға
дейін барады, қалған типтері мозаикалық және басқа аберрациялар түрінде
кездеседі [10]. Шрешевский-Тернер синдромы (Х-хромосомасының моносомиясы)
2:10000 жиілікте кездеседі [11]. Барлық аурулар - әйел адамдар.
Жұмыстың мақсаты – жыныстық дамуында бұзылыстары бар жасөспірімдердің
метафазалық клеткаларына цитогенетикалық талдау жасау.
1 ӘДЕБИЕТКЕ ШОЛУ
1.1 Жыныстық дамудың дифференциациясы
Диагностиканың және репродукция бұзылыстарын емдеудің негізгі мәселесі
патологиялық процесс тудыратын аурулардың патогенезін және түйінін анықтау
болып табылады. Түйінін анықтау дифференциалды диагноз қойып, емдеу және
болжам жасап, сәйкес профилактикалық шаралар қолданып қана қоймай, сонымен
бірге адам репродукциясы жүйесінің реттелуі кезеңдері мен түйіндері жөнінде
жаңа ақпарат алуға мүмкіндік береді.
Аталық индивидтің қалыпты дамуы үшін жыныс У-хромосомасы қажет.
Сондықтан мейоз процесінде Х-хромосома мен У-хромосома гендерінің кездейсоқ
транслокациясы кезінде (мейоздың профаза І кезеңінің зиготена стадиясында
сперматоцитте Х және У хромосоманың жанама конъюгациясында) индивидте 46,ХХ
кариотипті аталық фенотип дамиды (организмде сперматогенез және
фертильділіктің бұзылуымен бірге маскулинизация жүреді). Инактивация немесе
жыныс-детерминациялаушы геннің жоғарлауы кезінде У-хромосомада кариотипі
46,ХУ индивидуумда маскулинизация болмайды және феминизация дамиды [12].
Егер У-хромосома болмаса, онда гонаданың бастамасы аналық безде дамиды.
Аналық безде өндірілетін эстрогендер қынаптағы мюллеров құйылысының, жатыр
мойынының және жатырдың дамуын қамтамасыз етеді. Ал У-хромосома болған
кезде, ол жұмыртқа жолындағы жыныс безінің дамуын детерминациялаушы
фактордың қалыптасуын реттейді, яғни дамып келе жатқан гонаданы аналық
безінде емес жыныс безінде дамуға мәжбүр етеді. Егер осылай болған жағдайда
қалыптасқан жыныс безі екі негізгі гормонды секрециялайды. Біріншісі –
мюллеров құйылысына қарсы бағытталған гормон немесе антимюллеров гормоны
(АМГ) альтернативті жағдайда жатырдың, жұмыртқа жолының, жатыр мойнының
және қынаптың жоғарғы бөлігінің бастамасын беретін ұлпаны бұзады. Басқа
екінші гормон – тестестерон - ұманың, енектің және ер адам анатомиясының
басқа бөліктерінің қалыптастыруға түрткі болады. Егер ұрықты жыныс
мүшесінде бөлінетін екі гормон өзгертпесе, онда организм әйелдік фенотипте
қалады [13].
Адам популяциясында кариотипі - ХХ ер адам да (шамамен 20000 ішінде
біреуі, 1:20000) және кариотипі – ХУ әйелдер де кездеседі. ДНК
гибридизациясы бойынша жүргізілген эксперимент нәтижелері кариотипі – ХХ
еркектерде 1 У -хромосомасы аймағындағы У-спецификалық ДНК солардың
хромосомасының біреуінде транслокацияланғандығын көрсетті. Сондықтан жыныс
безін детерминациялайтын ген факторы 1 У-хромосомасының қысқа иығының ұшына
жақын аймақта карталанған [13].
Ер адам фенотипінің қалыптасуы вольф каналының және мюллеров
атрофиясының дамуын қамтамасыз ететін тестикулярлы гормондардың
секрециясымен байланысты. Бұл гормондардың біріншісі – антимюллеров гормоны
(АМГ). Бұл Сертоли клеткаларымен секрецияланатын табиғаты жағынан белоктық
гормон, мюллеров каналының дегенерациясын тудырады. Екінші гормон Лейдиг
клеткаларымен өндірілетін стероидты тестестерон. Бұл гормон вольф каналының
жыныс безінің қосымшасына, жыныс жолы каналының жыныс көпіршігіне
дифференциациялануын жүзеге асырады, зәр жыныс бұдырынан (бугарок)
тестестерон әсерінен ұма мен жыныс мүшесі дамиды. Бұл екі тәуелсіз
маскулинизация жүйесі адамдардың андрогендерге сезімтал емес синдромында
көрінеді. ХУ - индивидуумдары жыныс безі детерминациясындағы геном
факторының қасиетіне, және де осыған орай тестестерон және АМГ өндіретін
жыныс безіне ие. Олар сонымен бірге әйел белгілері анық байқалатын бүйрек
үсті эстрогендеріне әсер етеді. Осыған қарай адамдарда тестестеронға әсер
етпей АМГ әсер ететін жыныс бездері болады. Нәтижесінде олардың мюллеров
каналы дегернерацияланады. Бұндай адамдар қалыпты түрде дамиды, бірақ
әйелдерде жатыр мен жұмыртқа жолы жоқ, яғни стерильді болады [13 Grumbach].
Жұмыртқа клеткасының ұрықтануы кезінде хромосомалардың (Х және У)
байланыстырылуына тәуелді эмбрионның аналық (ХХ) немесе аталық (ХУ)
генетикалық жынысы қалыптасады. Аналық жыныс - конститутивті, яғни жынысты
анықтайтын гендер локализациясында У-хромосома жоқ болса, онда эмбрион
аналық типте дамиды [12].
Қазіргі уақытта аталық репродуктивті жүйенің қалыптасуына жауапты У-
хромосомада бірнеше гендердің локализациясы анықталған: SRY – жыныс
детерминациялаушы ген; TDF – тестис детерминациялаушы фактор (кейбір
зерттеушілер бұл екі генді бірдеі деп есептейді ); TSPY – тестис
спецификалық белоктың У- хромосомасымен тіркескен ген; SP -2; SP –3; SP –4
– фертильділік факторы; AZF-емделушінің азооспермиясына қатысты У-
хромосоманың ұзын иығындағы аймақтың жоқ болуы; HYA- және HY–плазматикалық
мембранадағы белоктар өнімін бақылайтын антиген. Гонаданың ми затының
мезодермальды клеткалары Сертоли клеткаларына (олардың шығу тегі)
дифференциацияланады және плазмалық белок HY- антиген және TDF- ген
өнімдерінің әсерінен аталық бездің жыныс жолы (болашақ каналшалары )
қалыптасады деген болжамдар бар. Гонадаларға көшу кезінде оның аталық безге
дифференциациялануына ықпал ететін HY- антиген біріншілік жыныс клеткаларын
түзеді. HY - антиген құрылымдық аутосомды генмен кодталады және У-
хромосомасы жоқ индивидуумдарда репрессияланған болуы мүмкін деген болжам
айтылған. Оның экспрессиясы У-хромосомада орналасқан факторлардың әсеріне
байланысты болуы мүмкін. Констутивті мутациялардың әсерінен У-хромосомасы
жоқ ер адам фенотипінің дамуына әкелетін HY- антиген түзіледі немесе У-
хромосоманың Х-хромосомаға немесе аутосомаға ауысу транслокациясы болуы
мүмкін. HY – антиген 45,Х және 46,ХХ кариотипті емделуші ер адамда жыныс
безінің дифференциациясы үшін HY–антигенінің оптимальды концентрациясы
қажет екені анықталған [12].
1.2 Жыныстық дамудағы ауытқулар
Гендік және гормональдық реттелу жолындағы бұзылыстарда репродуктивті
жүйе мүшелері қалыптасуының және қызметінің дамуында бұзылыстар болады.
Репродуктивті жүйенің қалыптасуы мен қызметіндегі кез-келген бұзылыстар
оның әр түрлі деңгейінде (гендік, хромосомалық, клеткалық, ұлпалық,
мүшелік) ер адам генотипі – псевдогермафродитизм болып келеді де,
индивидуумда ер адам генотипінің толық дамымауына алып келеді [12].
Жыныстық қалыптасудағы патологияның негізгі себептері хромосомалық
немесе геннің нәзік бұзылыстарына байланысты болады. Сонымен қатар жынысты
қалыптастыруға жауап беретін генде жыныс хромосомалары санының немесе
құрылымының бұзылысы мутациялар әсерінен болуы мүмкін.
Гениталия аномалиясымен ауыратын аурулардың негізгі тобын
гермофродитизм ауруы құрайды [14,15]. Өз отанымыздың және шет ел
авторларының көрсетуі бойынша псевдогермафродитизм жиілігі шамамен
әйелдерде және еркектерде 5041-10000 тірі туғандардың ішінде біреуі және
350 өлі туғандардың ішінде біреуі болады [16].
Адамдарда қалыпты күйде болатын ХХ-ХУ жынысты анықтау механизмі митоз
немесе мейоз процесі бұрыс жүрген жағдайда бұзылуы мүмкін. Бұның
нәтижесінде қалыпты жыныс хромосомасының жиынтығынан өзгеше индивидуум
пайда болады. Жыныс хромосома жиынтығының бұзылысы фенотиптік жағынан
қалыпты жыныстық дамудағы әртүрлі дәрежедегі ауытқушылығы бар түрде
көрінеді: ер адамдарда - әйелдер жағына қарай, әйелдерде – ер адамдар
жағына қарай болады. Жыныстың қалыпты емес түрде дамуы жыныс хромосома
жиынтығының ХХ немесе ХУ сыртқы қалыпты күйінде де байқалады, сонымен бірге
аналық генотипке 46,ХХ - аталық фенотип және сол сияқты аталық генотипке
46,ХУ- аналық фенотип сәйкес келуі мүмкін. Аралық гермофродиттік формаға
гермофродит формасына тәуелді аталық сол сияқты аналық генотип жиі сәйкес
келеді [1].
Осыған орай патологиялық жағдайда жыныстың фенотиптік көрінуі олардың
генотиптік құрылымына жиі жауап бермейді. Ішкі гениталиялар мұндай жағдайда
жыныс хромосомасының үнемі шынайы көрсеткіші бола алмайды. Көптеген
фенотиптік көріністер кейбір синдромдарда жыныстық жетілу кезеңдерінде
көрінуі мүмкін, бұл ерте жастағы диагностиканы қиындатады. Интерсексуальды
күйді зерттеу практикасына хромосомалық жынысты анықтаудың нақты әдісін
енгізу жеке синдромдар барысында көптеген фенотиптік түрлер анықталды,
сонымен қатар кейбір синдромдардың клиникалық көріну ауытқушылығының
түрлері кеңейді. Жыныстық дамуы бұзылған индивидуумды кез-келген
нозологиялық формаға жатқызу критерийі клиникалық және цитологиялық
мәліметтер жиынтығы болып табылады. Бірақ әлемдік әдебиеттерде қазіргі
кезге дейін көптеген бақылаулар жиналған. Мысалы: индивидуум фенотипі
бойынша бір топқа, ал генотипі бойынша басқа топқа жатады. Бұл жағдай нақты
классификация жасау барысында туындайтын қиындықтарды түсіндіреді.
Клиникалық сонымен қатар цитологиялық негізде құрылған көптеген ұсынылған
классификациялар интерсексуальдылықтың клиникалық формаларының әртүрлілігін
қамти алмайды.
Қазіргі күні белгілі кез-келген фенотипке көптеген белгілі генотиптер
сәйкес келеді және керісінше белгілі генотиптердің кез-келгені жыныстық
бұзылыстардың әртүрлі формаларында сипатталады. Қалыпты ер адам 46,ХУ
генотипі таза гонада дисгенезиясында, нағыз гермофродитизмде, жалған ер
адам гермофродитизмде, теріс хроматинді Клайнфельтер синдромында
сипатталған [1,3].
Бірақ келтірілген фенотиптердің кез келгеніне белгілі генотип сәйкес
келеді. Нағыз гермофродитизмде 46,ХУ, 47,ХХУ, 46,ХХ, 49,ХХУУУ және басқа
да сирек генотиптік ауытқулармен қатар 46,ХХ генотипі де кездеседі [3].
Бұзылысты зиготаларда жыныс хромосомаларының қалыпты құрамнан ауытқуы
олардың санының артуы немесе азаюы бағытында болуы мүмкін. Жыныс
хромосомалар санының өсуі гомологты локустардың санының артуына,
дупликациясына алып келеді. ХХ және ХУ жыныс хромосомаларының азаю бағытына
ауытқуы Х- хромосомасы бойынша моносомияға, яғни оның барлық гені бойынша
гемизиготалық күйге әкеледі [1].
Жыныс хромосомалар санының бұзылуымен байланысты жыныс бұзылысы екі
топқа бөлінуі мүмкін. Жыныс хромосомалар саны қалыптыдан артық
индивидуумдардағы жыныстық даму бұзылыстары - жыныс хромосомалары бойынша
полисомиялы. Жыныс хромосомалар санын қалыптымен салыстырып қарағанда артық
гаметалардың қосылуы полисомияға әкеледі. Мұндай гаметалар ер адамдарда,
сол сияқты әйел адамдарда да мейоз процестерінің бұзылуы нәтижесінде
туындайды [1].
Екінші топқа жыныс хромосомалар саны қалыптыдан аз индивидуумдар
кіреді, яғни жыныс хромосомалары бойынша – моносомиялы. Бұл бұзылыс
бірқалыпты, ал келесілерінің жыныс хромосомалары жоқ екі гаметалардың
қосылуы барысында туындайды. Егер дұрыс ажырамау әйелдердің мейоз
процесінде орын алса, онда жұмыртқа клеткасында жыныс хромосомалары
болмайды. Осындай жұмыртқа клеткасының қалыпты спермиямен қосылуы
барысында 45,Х және 45,У зигота пайда болады. Дұрыс ажырамау ер адамның
мейоз процесінде орын алса, жыныс хромосомасы жоқ сперма пайда болады,
мұндай спермияның қалыпты жұмыртқа клеткасымен қосылуы да 45,Х зиготаның
пайда болуына әкеледі. Адамдарда жыныс хромосомалары бойынша полисомия
моносомияға қарағанда жиі кездеседі [1,17].
Жыныстың генетикалық зақымдалуы жыныс хромосомаларының құрылымының
өзгеруі арқылы сипатталады. Бұл өзгерістер организмнің барлық клеткаларында
бірдей немесе жеке клеткаларында әр түрлі хромосомалық мозаицизм болуы
мүмкін. Генетикалық аппараттың патологиясы хроматид пен хромосоманың
құрылымы мен санына байланысты болады. Хромосомалардың митозда ажырамауы
немесе нуклеин қышқылдарының редупликациясының зақымдалуы 47,XXУ немесе
48,ХХХУ (Клайнфельтер синдромы) немесе 45,Х (Шерешевский – Тернер синдромы)
кариотиптерінің пайда болуына алып келеді. Хромосома құрылымының өзгеруі
транслокация, делеция немесе нүктелік мутация негізінде жүзеге асады. SRY
генін У-хромосомадан Х-хромосомаға немесе аутосомаға ауыстыру, тіпті У-
хромосомасыз-ақ ер адам фенотипінің дамуына ықпал етеді [18].
Делецияның мысалы ретінде, Х-хромосоманың фрагментінің түсіп қалуы
Шерешевский – Тернер синдромының белгілі бір нұсқасына сәйкес келеді
[кариотип - 46,X(delXp-)]. Генотиптегі нүктелік мутациялар шамадан тыс әр
түрлі және жеткілікті дәрежеде зерттелмеген. Сондай-ақ, жыныстың
генетикалық зақымдалуына бір мысал ретінде Х-хромосоманың біреуіндегі
мутация нәтижесінде аналық бездегі жыныс тәждерінің дифференциалдануына
алып келеді. Мұндай жағдайда 46,XX кариотипті адамдарда ер адамға тән
гонадалық және соматикалық жыныс белгілері қалыптасады [18].
Жыныстық хромосома бойынша мозаицизм нұсқалары да әр түрлі болады.
Гермофродит науқастардағы 46,XXXУ кариотипі және Клайнфельтер синдромымен
ауыратын науқастардағы 46,ХУ47,XXУ кариотипі жалпы науқастардың 20%-нда
кездесіп отыратындығы анықталған [18].
1.3 Адамдағы хромосомалық аурулардың пайда болу механизмдері
1. Ең маңызды механизм ол – ажырамау (бөлінбеу). Қалыпты жағдайдағы
клеткалық бөліну кезінде екіге бөлінетін хромосомалар біріккен күйінде
қалып қояды және анафаза кезінде бір полюске жылжиды. Бұл митозды бөліну
кезінде жүруі мүмкін, бірақ көбінесе мейоз кезінде байқалады. Адамда
белгісіз бір себептердің әсерінен көбінесе акроцентрлік хромосомалары
бөлінбей (ажырамай) қалады. Мейозды ажырамауды Бриджес 1916 жылы
дрозофилалардан анықтаған. Бір қосымша хромосомасы бар әр гаметаға
хромосомасыз басқасы келіп қосылады. Қалыпты хромосома жиынтығы бар гамета
ұрықтанғаннан кейін зигота хромосомасы бойынша трисомиялы немесе
моносомиялы болып қалады. Дамудың ерте кезеңінде митозда бөлінетін
клеткалардың салалық ажырамауы трисомиктер немесе моносомиктердің пайда
болып, қалыпты клеткалардың механизміне әкеліп соғады [19].
2. Геномды мутацияны түсіндіретін екінші механизм – ол анафазалық
қалып қалу кезіндегі жеке хромосоманы жоғалтып алу болып табылады.
Анафазалық қозғалыс кезінде бір хромосома басқаларынан қалып қалуы мүмкін.
Хромосоманың жоқтығы мозаицизмге әкеліп соғады, нәтижесінде бір эуплоидты
және бір моносомиялы клеткалық популяция болады. Тышқандарда, әсіресе,
пронуклеус стадиясы әкелік Х-хромосоманы жоғалтуға ерекше сезімтал. Бұл
период адамда да болуы мүмкін, себебі көптеген мозаикалар дәл осы стадияда
(сатыда) түзіледі [19].
3. Үшінші механизм ол – полиплоидизация. Бұл кезде әр клеткадағы
геном толығымен көрсетілген. Адамда тек триплоидия байқалған, бұл кезде
хромосома саны 3n = 69-ға тең. Клеткадаға аномальды хромосома саны мынадай
қауіп-қатерді төндіреді, мысалы, клеткалық бөліну – анафазалық артта қалу
кезіндегі хромосоманы жоғалтып алу сияқты. Трисомиялы және эуплоидты
клеткалардың тең пропорциясынан тұратын екі клеткалық популяциясы бар
көптеген мозаицизм жағдайлары үшін мұндай жауап қанағаттанарлық болып
есептеледі [19].
Мұндай жағдайда жұбынан айрылған хромосома екінші басқа гомологтардың
қалыпты конъюгациясына кедергі келтіреді [19].
1.4 Жыныс хромосомаларының сандық және құрылымдық аберрациялары
Адамда сандық және хромосомдық аберрациялар көп жағдайда екінші
мейоздық бөлінуінде бірінші оогенезде хромосоманың бұрыс таралуынан пайда
болады. Постимплатационды эмбрионның және жаңа туған нәрестелердің
анеуплоидия жиілігін зерттеген кезде, ол ана жасының анеуплоидия жиілігінен
жоғарғы көрсеткішті көрсетті [17].
Х-хромосомасының полисомиясы. Х-хромосомасының полисомиясы
синдромының комплексіне трисомия (ХХХ), тетрасомия (ХХХХ) және
пентасомиялар (ХХХХХ) кіреді. Осы формалардың әрқайсысы синдром статусына
ие болса да, ауруларға диагноз цитогенетикалық зерттеуден соң ғана
қойылады. Мұндай жағдайда кариотиптегі артық Х–хромосомасы
инактивавацияланады және айқын патологиялық эффект көрсетпейді [Бочков
2010].
Х-хромосоманың трисомиясы. Х трисомиясы жиі кездесетін (0,65:1000)
және әсіресе психоневрологиялық тұрғыдан жақсы зерттелген Х полисомияның
бір формасы. Х трисомиясының жиі кездесетін симптомдарының бірі
қауқарсыздық кезеңіндегі ақыл-ой кемістігі болып табылады. Айта кету керек,
ақыл-ой кемістігінен зардап шегетін аурулар цитогенетикалық тексерілуге
ересектер психиатриялық емханасынан және мүгедек балалар үйінен келіп
түседі. Цитогенетикалық зерттеу барысында жалпы популяцияға қарағанда әйел
адамдарда Х трисомиясының кездесу жиілігі жоғары болған. Х хромосоманың
артық болуындағы хромосомалық баланстың бұзылуы балалық кезеңде де, ересек
кезеңде де эпилепсияның пайда болуына алып келеді. Қосымша Х хромосоманың
болуы болашақта репродуктивті функцияның бұзылуын тудыратын эндокриндік
дисбаланс пайда болатындығы анықталған. Х трисомиясына мозаикалық форманың
тән еместігі қабылданған [Бочков 2010].
Х-хромосомасының тетрасомиясы. Х тетрасомиясы (кариотип 48,XXXX)
кезінде айтарлықтай ақыл-ой кемістігі, мінез - құлықтағы ауытқулар,
эмоционалдық тұрақсыздық және эпилепсиялық ұстамалардың болуы байқалады.
Мұндай ауруларға жалпы гипокинезия, белсенділіктің төмендігі, қимылдың
үйлесімсіздігі тән. Х трисомиясы кезінде болатын эпикант, гипертелоризм,
клинодактилия, ұзын бойлылық, жынысық дамудың бұзылуы Х тетрасомиясы бар
ауруларда әлдеқайда жиі кездеседі[ворсанова2006].
Х-хромосомасының пентасомиясы. Кариотипте Х хромосоманың жинақталуы
организм дамуында айқын ақаулардың пайда болуына әсер етеді. Х -
хромосомасының пентасомиялық (кариотип - 49,ХХХХХ) жағдайы өте сирек
кездеседі. Аурудың негізгі белгісі айқын көрінетін психомоторлық кемістік
болып табылады. Ауыр олигофрения жағдайында көздің монголоидты болуы,
эпикант, гипертелоризм, көздің ақилығы, желкенің нығыздығы, шаштың төмен
өсуі мен мойынның қысқалығы, шынашақтың клинодактилиясы, алақанда кқлденең
қатпарлардың болуы, микромелия, шынтақ сүйектерінің синостозы байқалады.
Ішкі мүшелердің аномалиялары арасынан туа біткен жүрек ақаулары жиі
кездеседі. Пубертатты және постпубертатты кезеңдегі ауруларда екіншілік
жыныс белгілері, аменорея кездеседі. Жалпы Х пентасомиясы кезінде
максималды түрде интеллектінің және соматикалық айқын зақымдалулармен
сипатталады[ворсанова2006].
У-хромосомасының полисомиясы. У полисомиясы 47,ХУУ – кариотиппен
дисомия түрінде және 48,ХУУУ – кариотиппен трисомия түрінде кездеседі. Бұл
екі синдром өткен ғасырдың 70-жылдарында жақсы жетілген. У полисомияның
алғашқы сипатталған формасы ретінде Клайнфельтер синдромының бір нұсқасы –
48, ХУУУ кариотипті полисомияны ерекше атап өтуге болады [Affara].
Фенотиптік жағынан бұл форма Клайнфельтер синдромынан қатты
айрықшаланбайды.
У-хромосомасының дисомиясы. У дисомиясы синдромы (кариотип – 47,ХУУ)
кезінде клиникалық міндетті белгілер болмайды, бірақ міндетті емес
белгілердің ішінде ұзын бойлылықты, мінез – құлықтың бұзылуы, физикалық
аномалиялар, ақыл-ой кемістігі және жыныстық дифференциацияның бұзылуын
атап өтуге болады. Бұл синдромның жаңа туған нәрестелер арасындағы жиілігі
1,5:1000 болып келеді. Ертедегі зерттеулер бойынша ересек ер адамдарда
бойының ұзындығы 196 см және мінез – құлқындағы ауытқулары айқын ер
адамдардың әрбір төртіншісінің криотипі – 47,ХУУ болған. Қосымша У
хромосомалы ауруларда мінездің психопатиялық күйі, импульсивтілік, қатты
бауыр басушылық сезімінің болмауы, өз – өзін ұстай алмай қалу жағдайларын
байқауға болады. Көптеген аурулардан ақыл –ой кемістігімен қатар, жыныстық
дифференциацияның (крипторхизм, гипогонадизм, гениталияның дисплазиясы)
бұзылуы байқалады [Affara].
У-хромосомасының трисомиясы. У трисомияның толық формасы – кариотип –
48,ХУУУ жайлы жекелеген хабарламалар кездеседі. Ондай жағдайда ақыл-ой
кемістігі, алақандағы көлденең қатпарлар, тіс кіреукесінің гипоплазиясы,
аталық бездің түспей қалуы, ірі тамырлардың аномалиясы (өкпе артериясының
стенозы) болады. Одан басқа, 47,XXУ48,XУУУ кариотипті мозаицизмнің
сипаттамасы кездеседі, сондай-ақ 49,ХУУУУ кариотиппен жеті жасқа дейінгі
мүгедек балаларда ауыр неврологиялық және психологиялық күрделі өзгерістер
болған. Жалпы, осындай әрбір жағдай осы мерзімге дейін толық зерттеу мен
нақты сипаттаманы қажет етеді [Ridler 2001].
45,Х кариотипіне ұқсас емделушілердің 47,ХХУ индивидуумдарын Х-
хромосоманың табиғатына қарай мынандай екі топқа бөледі: 47,ХмХмУ және
47,ХХоУ. Біріншісі – аналық гаметогенезде Х-хромосоманың дұрыс
ажырамауының, екіншісі – аталық гаметогенездің нәтижесінде пайда болады
[1].
Егер әкесінің көзі қалыпты көретін, ал оның баласы 47,ХХУ дальтоник
болса, онда бұл жағдайда баласының бірде-бір хромосомасы әкесінен
берілмеген, себебі әкесінің Х-хромосомасында түсті ажырататын аллель
қалыпты. Бұндай жағдайда индивидуумның екі Х-хромосомасы да шешесінен
беріліп тұр [1].
Толық және мозаикалық формада көрсетілген гоносома бұзылыстарын сандық
(моносомия және полисомия) және құрылымдық (транслокация, делеция,
дупликация, инсерция, инверсия) топтарға бөледі [20-22]. Оның ішінде жиі
кездесетін Клайнфельтер синдромы (кариотипі 47,ХХУ; жиілігі жаңа туған
нәрестелерде 1,5:1000), У -дисомиясы (кариотипі 47,ХУУ; жаңа туған
нәрестелерде 1:1000 жиілікте кездеседі). У-хромосоманың құрылымдық қайта
құрылулары сирек кездеседі [13, 24].
Сперматогенез бұзылысымен байланысты генетикалық негізделген ер
адамдардағы бедеуліктің себебі У-хромосоманың бір локусындағы мутация әсері
болып табылады [25, 26]. Сүтқоректілерде У-хромосоманың қызметі жыныстық
дифференцияциалауды бақылаумен шектеледі [27]. Бірақ 1976 жылы У-
хромосоманың адам сперматогенезі үшін маңызы дәлелденді [28].
Қалыпты фенотипті және азооспермиялы 6 бедеу ер адамның У-
хромосомасының терминальды делециясын талдай отырып, авторлар У-
хромосоманың (Уq11) ұзын иығындағы эухроматин бөлігінің дистальды
аймағындағы ер адам фенотипінің гендік кешені бар деген болжамдар жасаған.
Бұл локусты азооспермия факторы (AZF) деп атады. Молекулалық зерттеулер AZF
локализациясы Уq11 аймағында болғандығын дәлелдеген [26]
Ер адамдарда гаметогенез процесін бақылайтын ген азооспермия факторының
У-хромосомасының ұзын иығының эухроматин бөлігінде орналасқан [29].
Бірақ AZF эритроциттерден басқа клеткалардың барлығында болады, ол тек
Сертоли клеткаларында ғана активті [26,30]. 1996 жылы молекулалық тәсілдер
көмегімен осы геннің біртекті емес құрылымы анықталған. Ер адамдарда
репродкутивті функцияны бұзатын микроделециялар Уq11 әртүрлі үш
суббөліктерінде карталанған. AZF локусына сәйкес келетін суббөліктердің
бірі Уq11 дистальды бөлігінде орналасқан, екіншісі және үшіншісі
біріншіден қарағанда проксимальды карталанған. Осы локустарда
микроделециялары бар емделушіде AZF генініңбелгілі бір аймағының жоғалуына
тәуелді әртүрлі стадияларда сперматогенездің бұзылысы байқалған. Бұзылыстың
себебі ауыр дәрежедегі азооспермия және олигозооспермия болып табылады,
сондықтан осы локустарды AZFa, AZFb және AZFc деп атайды. Олардың
сперматогенез процесіндегі ролі әлі зерттелуде [26].
Адамның У-хромосомасында жыныстық дифференциалануды, аталық бездің
қалыптасуын және сперматогенез процесін бақылайтын гендер орналасқан
[31,32]. Осы гендердің құрылымының бұзылысы немесе жоғалуы жыныс жүйесі
дамуының бұзылысына әкеледі [20,33,34].
Хромосомаларды дифференциалды ретте бояу әдісі пайда болғанға дейін У-
хромосомадағы құрылымдық бұзылыстарды анықтау мүмкін емес болды. Қалыпты
ер адам кариотипіндегі У-хромосома ұзындығының полиморфизмі У-хромосомада
анықталған бұзылыстарға фенотиптік аномалиялар қоюға мүмкіндік бермеді.
Аномальды У-хромосомалар 45,Х клеткалық линияларына сәйкес кездесіп отырды
[35].
1.5 Репродуктивті жүйенің дамуына маркерлік хромосомалардың әсері
Соңғы жылдарда адамда реродуктивті функциялардың бұзыыстары
маркерлік хромосомалардың әсерінен екендігіне аса мән берілуде.Маркерлік
хромосомаларды тасымалдау жиілігі популяцияда 1:1000 және бедеу жанұяда
1,7-1,9:1000 құрайды [38,39].
Маркерлік хромосомалардың құрамындағы генетикалық материалға байланысты
фенотиптік көріністер әртүрлі болуы мүмкін, мысалы ұрықтағы әр түрлі
кемістіктер немесе оның дұрыс дамымауы, туылысымен күрделі клиникалық
көрістердің пайда болуы, тек репродуктивті функцияның бұзылуы немесе кейбір
көріністердің пайда болмай калуы, т.б[39].
Жанұялық жағдайдағы маркерлік хромосоманың тасымалдануы мозаицизммен
сипатталады. Аналық сызықпен тасымалданатын маркерлік хромосомадан ер
адамдарда репродуктивті функцияның бұзылыстары байқалады[39].
Қазіргі таңда маркерлік хромосоманың құрамы және оларды
тасымалдаушылардың генетикалық мүмкіндігі цитогенетика мен
медико–генетикада күрделілік тудырып отыр. Маркерлік хромосомаларды
құрылымдық аномалиялық хромосомалар секілді анықтайды, яғни оларды кәдімгі
стандартты цитогенетикалық әдістермен анықтау мүмкін емес, өйткені олардың
мөлшері 20 хромосомадан да кіші болып табылады [38,40].
Маркерлік хромосомалардың идентификациясын молекулалық цитогенетиканың
тек флюоресцентті гибридтеу in situ (FISH) әдісі мен оның модификациясы
арқылы ғана жүргізу мүмкін. Маркерлік хромосомалардың идентификациясы үшін
мультитүсті FISH (м-FISH) немесе спектральді кариотиптеу (SKY) әдісі,
микродиссекция әдісі мен салыстырмалы геномды гибридтеу әдісі (CGH)
қолданылады [41,42].
SKY технологиясы ауытқулардың идентификациялауда уақытты үнемдеуге
мүмкіндік береді. Ал FISH әдісі аз материалды қолдана отырып, маркерлік
хромосоманы интерфазалық анализдеуде өте тиімді [43].
1.6 Хромосомалық патологияның молекулярлы–цитогенетикалық диагностикасы
Медицина ғылымының соңғы даму этабында молекулалық цитогенетика саласы
диагностика мен клиникалық, сондай-ақ молекулалық деңгейдегі мутациялық
ауытқу мониторингінде біршама мүмкіндікке ие болып отыр. Осыған байланысты
оның әдістері заманға сай клиникалық–зертханалық диагностиканың ажырамас
бөлігіне айналды. Биотехнологияның, клеткалық биология мен адам
генетикасының дамуы, микроскопиялық техниканың жетілуінің арқасында
көптеген әдістердің шығуы молекулалық–цитогенетикалық диагностиканың негізі
болды[8].
Қазіргі таңда ол хромосоманың сандық және құрылымдық ауытқуларын
анықтауда, бөлінбейтін клеткада берілген аномалияларды пре- және
постнатальді диагностикада анықтауда, сонымен қатар әр түрлі неоплзия
диагностикасында, клеткалық негізгі биохимиялық процестердің мониторингінде
(транскрипциялар, т.б.), яғни клетка ішілік патологияның гендік
синдромдарын анықтау мақсатында кеңінен қолданылады. Көптеген
молекулалық–цитогенетикалық әдістер диагностиканың негізі болып табылатын
басты принцип in situ жағдайында нуклеин қышқылдарының гибридтелуі (бір
тізбекті ДНҚ-ң қайталануы, белгіленуі және зерттелуінің өзара әсері) [8].
Моногенді синдромдардың молекулалық–цитогенетикалық диагностиканың
өнімділігін арттыруда қолданылатын молекулалық–цитогенетикалық,
цитогенетикалық және цитохимиялық әдістердің әртүрлі комбинациялары бар
[5,36,37].
Молекулалық–цитогенетикалық әдіс мутацияны гендік деңгейде қалай
анықтаса, хромосомалық деңгейде солай анықтауға мүмкіндік береді.
Молекулалық–цитогенетикалық әдістердің ішінде негізгілері флюоресцентті
гибридтеу in situ (fluorescence in situ hybridization - FISH),
салыстырмалы геномдық гибридтеу (comparative genomic hybridization - CGH),
in situ жағдайында спецификалық праймерлер (олигонуклеотидтер) қолданылған
полимеразалық реакцияның көмегімен хромосомаларды белгілеу (primed in situ
labeling - PRINS), пептидті–нуклеотидті байланыстардың флюоресцентті
гибридтелуі (peptide nucleic acid labeling - PNA) [5,8].
Молекулалық – цитогенетикалық диагностикада FISH әдісінің арқасында
адам хромосомасындағы және бөлінбейтін клетканың ядросындағы ДНҚ
молекуласының спецификалық қайталануын анықтауға мүмкіндік береді. Бұл
комплекс хромосомалардың сандық аномалияларымен байланысты кең таралған
аурулардың (Даун, Эдвардс, Патау, Шерешевский–Тернер, Клайнфельтер
синдромдары) диагностикасында, дифференциалданбаған тұқым қуалайтын
патологиямен микроделециялық синдромдардың сирек кездесетін құрылымдық
хромосомалық қайта құрылуларда, мозаикалық формалы хромосомалық
патологияда, бірнеше құрылымдық хромосоманың күрделі қайта құрылуы мен
микроаберрацияларда методикалық ыңғайын табуда қолданылады [5,36,37].
FISH диагностика РНҚ молекуласының детекциясын анықтауда да
қолданылады, сонымен қатар бұл әдіс гендердің экспрессиясының
эпигенетикалық бұзылыстарымен байланысты моногенді аурулардың
диагностикасында қолданылуы мүмкін [8].
Хромосома тұтастығының бұзылуын (хромосома бөлігінің сынғыштығы және
декомпактизациясы) және қалыптылығын (репликация) зерттеуге мүмкіндік
беретінін ескере отырып, FISH диагностикасы моногенді синдромдардың
патогенезімен байланысты кемістікті анықтауға мүмкіндік береді [5,8,37].
Хромосомалық патологияның идентификациясы әр түрлі типті ДНҚ зондтарын
пайдалануға, яғни хромосоманы немесе оның жеке бөліктерін маркерлеуге
мүмкіндік туғызуына негізделеді [33,34]. ДНҚ зондтарының метафазалық
хромосомамен немесе интерфазалық клеткамен гибридтелуінде хромосомалық
жиынтықтың ерекшеліктері мен тіпті ескеруге тұрмайтын хромосомалық
бұзылыстарды, классикалық цитогеникалық диагностика әдістері анықтай
алмаған нәтижелерді анықтауға мүмкіндік береді [5,6].
Клиникалық цитогенетикада Даун, Эдвардс, Патау, Клайнфельтер,
Шерешевский–Тернер, Х трисомия, У дисомия синдромдарына, олардың аз
мөлшердегі аномальді мозаикалық формалы клеткасына эффективті диагностика
жүргізу үшін жиі центромерлі хромосомалық–спецификалық ДНҚ зондтар
қолданылады [1,5,6,8,37].
Клайнфельтер синдромының ағымдағы клиникалық белгілеріне ие 14 жасар ұл
балаға цитогенетикалық зерттеу жүргізу нәтижесінде қалыпты ер адам
кариотипі (46,ХУ) табылған. Қалыпты кариотипте синдромның ағымдағы
клиникалық белгілерінің көрінуі молекулалық–цитогенетикалық диагностика
жүргізуге негіз болады. FISH әдісін қолданғаннан кейінгі метафазалық және
интерфазалық клеткаларды талдау барысында және Х-хромосомасына ДНҚ
зондтарын қолдану нәтижесінде – аз мөлшерде Клайнфельтер синдромының
аномальді клеткалары (47,XXУ) клондарының мозаикалық жағдайы анықталған.
Молекулалық–цитогенентикалық диагностиканы қолданғаннан кейінгі анықталған
баланың кариотипі – 47,ХХУ.ish Xp11.1-q11.1(pYAM10-
40x2)[12]46,XУ.ishXp11.1-q11.1(pYA M10-40x1)[82] [5]. Интерфазалық FISH
нәтижесі – nuc ish Xcen(pYAM-40x2)[32]Xcen(pYAM10-40x 1)[169].
1.7 Клайнфельтер синдромының клиникалық және цитогенетикалық
сипаттамасы
Клайнфельтер синдромы ер адамдарда ғана кездеседі. Синдромның негізгі
ерекшелігі – аталық бездің дұрыс дамымауы болып табылады. Жынысты
қалыптастыруда эндокриндік бездердің жетіспеушілігі аурудың клиникалық
көрінуіне негіз болады. Жыныстық жетілу кезеңінде байқалатын аталық бездің
гормональді активтілігінің жетіспеушілігі және осының нәтижесінде болатын
гормональді дисбаланс ер адамның жыныстық және физикалық жағынан дұрыс
дамымауына және онда әйел организміне тән белгілердің пайда болуына
әкеледі[1,4].
Клайнфельтер синдромымен ауыратындарда әдетте бойының ұзындығы, дене
бітімінің евнухоидтылығы, қаңқа құрылысының әйел типтегі
тенденцияланғандылығы, майдың әйелдер денесіндегідей орналасуы, семіздікке
бейімділік, кейде гинекомастия, бұлшық еттер арасындағы ойыстарда
түктіліктің сиректігі байқалады. Бетінде түктің өсушілігі аз немесе мүлдем
жоқ. Жыныс мүшесі қалыпты көлемде немесе аздап кіші, жұмсақ, пальпация
кезінде сперматозоидтарды анықтау мүмкін емес. Аталық бездің гистологиясы
ұрық каналшаларының әр түрлі дәрежедегі гиалинозасымен, каналшалардың
дегенерациясымен, генеративті элементтердің болмауымен немесе бірден
дамымай қалуымен сипатталады. Әдебиетте балалары бар Клайнфельтер
синдромымен ауыратын емделушінің тек бірінші реттік бақылауы сипатталған.
Мұнда Лейдиг клеткаларының көптігі байқалады. 17–кетостероидтардың зәрмен
бірге бөлінуі еркектер үшін қалыптының төменгі шегінде тұр. Жыныстық жетілу
кезеңінен бастап зәрдегі гонадотропиндер титрінің жоғарлауы байқалады
[1,3,4,19].
Клайнфельтер синдромы жыныстық жетілу кезеңіне дейін диагноз қойылуы
өте сирек, себебі сол кезге дейін осыған тән симптомдар көрінбейді. Бұл
аурулардың жыныстық жетілу басталғанға дейінгі дәл сондай жастағы
балалардан аталық безінің гистологиялық көрінісінің азғана айырмашылығы
болады [3,44].
Клайнфельтер синдромды еркектерде ауыз қуысының кілегейлі қабатының
ядросында жыныс хроматинінің денешіктері болады. Осының негізінде 46,ХХ
және 47,ХХУиндивидуумдарында екі Х–хромосома болады деген қорытынды
жасалған. Бұған қалыпты еркектермен салыстырғандағы емделушілердің
дальтонизм ауруының төменгі жиілігі туралы болжам дәлел болды [45].
Қазіргі уақытта денелік клеткадағы және 48,ХХХУ конституциялы жыныс
хромосомасында жыныс хроматинінің екі денешігі бар синдромның түрлері де
белгілі. Бұл индивидуумдар клиникалық жағынан 47,ХХУ айырмашылығы жоқ,
мұнда айтарлықтай дәрежеде санасының жетілмеуі байқалады. 49,ХХХХУ
индивидуумдар үшін сана жетілмеуінің ауыр дәрежесі және аталық бездің күрт
дамымауы тән. Аталық бездер өте кіші, жиі түспей тұрады; гистологтар жас
ерлерде жиі ұрық түтіктері мөлшерінің жеткіліксіздігін және аздаған
сперматозоидтардың дегенеративті формаларын немесе олардың кейде мүлдем
болмай қалатындығын анықтаған. Ересек емделушілерде тубулярлы құрылымның
жоғалуы, бірден көрінетін фибриоз және герминативті элементтердің толық
болмауы анықталған. Сонымен қатар қаңқа жүйесінің дамуында бұзылыстары мен
төменгі жақтың ұлғаюы байқалады [1,46].
Клайнфельтер синдромының 49,ХХХХУ кариотипті түрі он жастағы балада
сипатталған. Оған имбецибельді дәрежедегі олигофрения диагнозы қойылған.
Соматикалық статусты тексеру нәтижесінде ауруда мыналар анықталды:
микроцефалия, шүйденің жуандауы, микроретрогнатия, тістердің бұрыс
орналасуы, таңдайдың жоғарылығы. Шынтақ буындары жуандаған және олардың
қозғалуы бірден шектелген. Шынашағы майысқан және қысқарған.
Рентгенограммада екі жақты проксимальді шынтақ синтозы анықталған. Дене
бітімі евнухоидты. Екі жақты микроорхидизм. Жыныс мүшесі дұрыс емес
формада, кіші көлемді. Бірден көрінетін имфантилизм [47].
1.8 Х- және У- хромосома бойынша полисомды Клайнфельтер синдромының
түрі
1962 жылы S.U.Moldal әріптестерімен бірге 15 жастағы теріс хроматинді
гинекомастиялы және санасы дамымаған баладан 48,ХХУУ кариотипті анықтаған.
Оның бойының ұзындығы 168 см., дене бітімі евнухоидты, бұлшықет
қуыстарында түктенуі болмады, маңдайы әйел типті түктенген, екі жақты
equіnovarus. Рентгенограмма арқылы екі жақты цервикальды қабырға
анықталған. Жыныс мүшесі қалыпты, аталық безі кішірейген көлемде.
Гистологиялық көрінісінде Клайнфельтер синдромды 47,ХХУ варианты аурудың
постпубертантты өзгерісін көрсетті. 47,ХХУ вариантының одан кейінгі де
сипатталған бірқатар жағдайларында да алыптылық (гигантизм) және
акромегалоидты белгілер тенденциясы байқалды: иектің, іштің фронтальды
ұлғаюы. Кейде қаңқаның дамуында аномалиялар кездеседі. Ересек
индивидуумдарда тамыр варикозын және төменгі жақтағы трофикалық жараны
байқауға болады. P.Bray және A.Josephіne 1963 жылы ең алғаш сана сезімі
артта қалған 25 жастағы еркектен 49,ХХХУУ кариотипін анықтады. Емделушінің
бойы ұзын, дене бітімі евнухоидты, маңдайында түктері болды, оған
олигофрения диагнозы қойылды [1].
Қазіргі уақытта ақыл-есі дұрыс емес аурулардардың көп түрі сипатталған,
мысалы терідегі өзгерістер. Тұқым қуалау ауруларындағы терінің және
кілегейлі қабаттың зақымдалуын генодерматозға жатқызады. Клайнфельтер
синдромымен ауырған 21 емделушілердің тері жабындылары және кілегейлі
қабаты зерттелген. Оларда диагноз қоярда аурулардың каритиптікөзгеріс
жағдайларына сүйенді. Барлық аурулардың үлкен салыстырмалы салмағын lіvedo
racemosa, акроционоз, ангиом, телеангиэктазия типіндегі тамыр өзгерістері
құрады. Клайнфельтер синдромындағы тері өзгерістерінің клиникалық,
гистологиялық және гистохимиялық анализдері негізі хромосомалық
бұзылыстарда жатқан гормональдық қозғалысқа негізделген эктодермальды
дисплазияны дәлелдейді [48].
Краснодар қаласындағы мектептің 1-8 сыныптар арасындағы 10011
оқушылардан Клайнфельтер синдромының жиілігін есептегенде ұлдарда оң -
хроматин жиілігі 1:512 көрсетті. Ұлдардағы оң - хроматинді кариологиялық
зерттеу нәтижелері аурулардың 6-да 47,ХХУ кариотипті Клайнфельтер
синдромының негізгі формасы, 4-де 46,ХХ47,ХХУ хромосомдық мозаицизм
анықталды [43].
Қосымша мектептердегі 574 оқушыларға жүргізілген цитогенетикалық
зерттеулер тексерілгендердің ішінде Х-хромосоманың құрылымдық аномалиялар
жиілігі 1:512 көрсетті. Ұлдардағы оң - хроматин жиілігі - 1:45, қыздардағы
екі жыныс хроматиндік жиілік 1:128 болды. Жыныс хроматинінде құрылымдық
аномалиялары бар ұлдарды кариологиялық зерттеу кезінде біреуінде 49,ХХХХУ
кариотипі, 4-де 47,ХХУ кариотипі және екі ауруда 46,ХУ47,ХХУ хромосомдық
мозаицизм анықталған. Клайнфельтер синдромымен ауыратын балалар анасының
орташа жасы 32,6 болды [43].
Кариотиптегі Х-хромосома санының көбеюі туа біткен бұзылыстарға және
микроаномалияларға әкеледі. Мысалы, 49,ХХХХУ кариотипінде бірден көрінетін
бұзылыстар байқалады: пренатальды гипотрофия, өсудің тежелуі, беттегі
аномалиялар (гипертелоризм, эпикант, көздің қылилығы т.б.), құлақ
бақалшақтарының аномалиялары, прогнатизм, шынашақклиндактилиясы,
жалпақтабандылық. Жыныс органдары жетілмеген және өзгерген түрде болады,
Барлық ауруларда гипогонадизм және крипторхизм байқалады. Жыныс
клеткаларының гонадаларында интерстициальды клеткалар байқалмайды [42].
Клайнфельтер синдромының классикалық формасы кездесетін аурудағы
қосымша хромосоманың ата-ананың қайсысынан келгендігін зерттеген. 49%
жағдайда артық Х-хромосома әкеден, ал 51% шешеден келген. Қосымша Х-
хромосоманың әкеден келген емделушілер тобын зерттегенде әке жасының
ұлғаюы әсер еткендігі байқалған. Қосымша артық Х-хромосоманың шешеден
келген жағдайында ана жасы одан да жоғары болған, онда 1 мейоздық
бөлінудегі дұрыс ажырамаулар байқалған. Шығу тегіне байланысты қосымша Х-
хромосоманың клиникалық ешқандай айырмашылығы жоқ [49].
Гоносомдар анеуплоидиясының басқа типтері У-хромосоманың полисомиясы
болып табылады. Соңғы жылдары У-хромосоманың полисомиясы бірнеше ондаған
еркектерде анықталған. Еркектер арасындағы синдромның жиілігі 0,75-1:1000
[32]. Бұл хромосомдық патологияға тән сипат аурулардың 35% кездесетін
әртүрлі психологиялық бұзылыстар болып табылады. Әртүрлі психологиялық
ауытқушылықтар бар еркектер арасындағы синдромның жиілігі 0,45-тен 15%-ға
дейін өзгеріп отырады. 30%-дан астам 47,ХУУ кариотипті емделушілерде
репродуктивті функцияның бұзылысы байқалады [50,51].
Кариотипі 47,ХУУ клеткалық линиясы аурулардағы - хромосоманың 45,Х,
46,ХУ, 47,ХХУ және 47,ХУУ48,ХУУУ49,ХУУУ мозаицизмі сипатталған [52].
Гоносомалардың және У-хромосомалардың сандық және құрылымдық
аномалиялары еркектердегі репродуктивті функция бұзылыстарының себебі болып
табылады. Хромосомалық аномалияларды цитогенетикалық және молекулалы-
цитогенетикалық тәсілдермен зерттеу репродуктивті функциясы бұзылған ересек
емделушілердің соматикалық және жыныс клеткасындағы гоносомды аберрация
типтерінің және әртүрлі формадағы жыныстық дамуы бұзылған балалардың
салыстырмалы салмағын анықтауға мүмкіндік береді [53].
Жыныстық дамуы зақымдалған емделушіні қазіргі заманғы цитогенетикалық
және молекулалық-цитогенетикалық тәсілдермен тексеру жыныстың дұрыс
коррекциясына және ауруларды ары қарай зерттеуге мүмкіндік береді. Ер
адамдардағы жыныстық дамудың зақымдалуына себепті хромосомалық
аберрациялардың типтері 1 кестеде көрсетілген.
Кесте 1 Ер адамдардағы жыныстық дамудың зақымдалуына себепті
хромосомалық аберрациялардың типтері [3]
№ Кариотиптер
1. 47,ХУУ
2. 47,ХХУ
3. 46,ХУq-
4. 48,ХХУУ
5. 48,ХУУУ
6. 49,ХХХХУ
7. 49,ХУУУУ
8. 49,ХХХУУ
9. 50,ХХХХХУ
10. 46,ХХ47,ХХУ
1.9 Шерешевский-Тернер синдромы
1.9.1 Шерешевский-Тернер синдромының клиникасы
Бұл аномалия әйел жынысының фенотиптік көрінісінде және жыныстық дамуы
қалыпты сыртқы және жетілмеген ішкі жыныс органдары арқылы бақыланады.
Көпшілігінде гонадалар болмауы мүмкін. Лапоратомия арқылы гонадалардың
орналсқан орнынан стромалардан тұратын примордиальсыз талшықтар немесе
фолликулалардан дамитын ақшыл түсті дифференцияланбаған ұрық тәжісін
табады. Гонада ұлпаларының болмауы жыныстық жетілу уақытында екіншілік
жыныс белгілерінің дұрыс дамымауына немесе мүлдем жетілмеуіне себеп болады.
Жілік майының, жүрек-қан тамырының. Зәр жыныс және басқа жүйелердің
дамуында жетіспеушіліктер байқалады [1].
Тері жамылғысының пигменттері, туғаннан болатын дақтар, жоғарғы қабақ
птозы, көздің қылилығы, астигматизм, төменгі жақтың дамымауы, cubіtas
vaіgus, деформация, қабырғаның бірігіп кетуі, ... жалғасы
Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
БИОЛОГИЯ ФАКУЛЬТЕТІ
МАГИСТРАТУРА
Генетика және молекулалық биология кафедрасы
МАГИСТРЛІК ДИССЕРТАЦИЯ
Адамның жыныстық дамуының бұзылуына цитогенетикалық талдау
Орындаушы__________________________ ____________ Ашабаева Ж.Е.
"_____" ___________2011 ж.
Ғылыми жетекшісі б.ғ.к., доцент __________________ Қалимағамбетов А.М.
"_____" ___________2011 ж.
Қорғауға жіберілді:
кафедра меңгерушісі б.ғ.д. ___________________ Айташева З.Г.
"______" __________2011 ж.
Алматы, 2011
РЕФЕРАТ
Магистрлік диссертация компьютермен терілген 46 беттен, 4 суреттен, 6
кестеден тұрады. Қолданылған әдебиеттерге 60 еңбек көздері кірді.
Магистрлік диссертация Алматы қаласындағы Адам ұрпағын өрбіту
орталығындағы медико-генетикалық бөлімінің цитогенетика зертханасында
орындалды.
Кілтті сөздер: кариотип, метафазалық клетка, хромосомалардың
аберрациялары, Клайнфельтер синдромы, гипогонадизм, гермофродитизм,
аспермия, сперматогенез, Шерешевский-Тернер синдромы, тестикулярлы
феминизация, аплазия, гипоплазия.
Зерттеу объектісі: Адамның перифериялық қан клеткаларының
(лимфоциттердің) метафазалық клеткалары.
Жұмыстың негізгі мақсаты: Жыныстық дамуында бұзылыстары бар адамдардың
метафазалық клеткаларын зерттеу.
Міндеттер:
1. Жыныстық дамуында бұзылысы бар қыз балалардың кариотиптерін зерттеу.
2. Жыныстық дамуында бұзылысы бар ұл балалардың кариотиптерін зерттеу.
3. Клайнфельтер синдромының сандық теңселуіне ретроспективті талдау
жасау.
4. Шерешевский – Тернер синдромының сандық теңселуіне ретроспективті
талдау жасау.
Жұмыстың нәтижесі:
1.Клайнфельтер синдромы қойылған диагноз 4 ұл баланың 3-де цитогенетикалық
зерттеуде анықталған нәтижемен сәйкес келді – кариотип 47,ХХУ, 1-де
кариотип қалыпты – 46,XУ.
2. Аспермия диагнозы қойылған ұл балада және тексерілуге келген 1 ұл балада
47,ХХУ кариотипі, гермофродитизм диагнозы қойылғандардың 1-де әйел адамдар
хромосомасы жиынтығымен сәйкес екендігі айқындалды, кариотип - 46, ХХ.
3. Шерешевский – Тернер синдромы диагнозы қойылған 14 қыз баланың 1-де
диагноз дәлелденді, кариотип – 45,X.
4. Тексерілуге келген қыз балалар арасынан 49,XXXXX (1), 46,XУ (1) және 1-
де Шерешевский – Тернер синдромына сәйкес моносомия анықталды, кариотипі –
45,Х. Жыныс мүшелерінің гипоплазиясы диагнозы қойылған қыз балада 46,XУ
кариотипі айқындалды.
5. 2004 және 2010 жылдар аралығында Алматы қаласында Клайнфельтер
синдромының сандық теңселуі байқалмады. Синдромның сандық деңгейі
бірқалыпты болды.
6. 2004 және 2010 жылдар аралығында Алматы қаласында Шерешевский-Тернер
синдромының сандық теңселуі байқалады: 2004 ж. – 7, 2005 ж. - 6, 2006 ж. –
1, 2007 ж. – 3, 2008 ж. – 7, 2009 ж – 2 және 2010 ж – 1 ауру.
7. Клайнфельтер және Шерешевский – Тернер синдромдарын дәлелдеуде
цитогенетикалық зерттеу міндетті диагностикалық шара болып табылады.
АНЫҚТАМА
Фенотип – ген мен сыртқы ортаның өзара әсеріне негізделген,
индивидуумның сыртқы көрінісі.
Кариотип – жеке алынған индивидтің диплоидтық клеткаларындағы хромосома
жиынтығының саны мен өлшемінің сәйкес келуі.
Хромосомалық аберрация – хромосома құрылысының немесе санының өзгеруіне
негізделген тұқым қуалайтын аурулар тобына жатады.
Полиплоидия – хромосомалық аномалия, яғни клеткадағы гаплоидты
хромосома санының 3 есе немесе оданда көп рет өсуі.
Анеуплоидия – хромосома санының бірде азайып, бірде көбеюін айтады.
Мысалы, трисомияға немесе моносомияға.
Мозаицизм – жеке индивидуумның клеткасында екі немесе оданда көп
генетикалық әр түрлі линиялардың болуы.
Клайнфельтер синдромы –
Гипогонадизм – организде екіншілік жыныс белгілерінің дамымауы.
Гермофродитизм – дара жынысты организмдердің репродуктивті мүшелерінде
ер адамның да және әйел адамның да жыныс мүшелерінің бір мезгілде немесе
біртіндеп пайда болуы болып табылады.
Крипторхизм – бұл даму аномалиясы, онда туа пайда болатын ұмадағы бір
немесе қос аталық бездің болмай қалуы.
Шерешевский – Тернер синдромы - әйел адамдарда кездесетін Х хромосома
бойынша моносомияның түрі.
Аменорея – етеккірдің болмау, себебі жыныстық жетілу уақытында аналық
гонадалардың дұрыс дамымауынан немесе мүлдем жетілмеуінен болады.
МАЗМҰНЫ
КІРІСПЕ
1 ӘДЕБИЕТКЕ ШОЛУ
1.1 Жыныстық дамудың дифференциациясы
1.2 Жыныстық дамудағы ауытқулар
1.3 Адамдағы хромосомалық аурулардың пайда болу механизмдері
1.4 Жыныс хромосомаларының сандық және құрылымдық аберрациялары
1.5 Репродуктивті жүйенің дамуына маркерлік хромосомалардың әсері
1.6 Хромосомалық патологияның молекулалық-цитогенетикалық
диагностикасы
1.7 Клайнфельтер синдромының клиникалық және цитогенетикалық
сипаттамасы
1.8 Х- және У-хромосома бойынша полисомды Клайнфельтер
синдромының түрі
1.9 Шерешевский-Тернер синдромы
1.9.1Шерешевский-Тернер синдромының клиникасы
1.9.2Шерешевский-Тернер синдромының цитогенетикалық сипаттамасы
1.9.3Қысқа иықты Х-хромасоманың делециясы
1.9.445,Х46,ХХ мозаицизм
1.9.545,Х46,ХУ мозаицизм
1.10 Тестикулярлы феминизация
1.11 Жыныс пен жыныс хромосомаларының құрамында болатын
ауытқушылықтар арасындағы қатынастар
1.12 Пренатальді диагностика
2 Эксперименттік бөлім
2.1 Материалдар мен әдістер
2.1.1Қан клеткаларын өсірудің жартылай микроәдісі
2.1.2Хромосома препараттарын дайындау
2.1.3Препараттарды бояу әдісі
2.1.4Хромосомалық жиынтықты талдау принциптері
3 Нәтижелер мен талқылаулар
3.1 Ұл балалардың жыныстық дамуының зақымдалуындағы метафазалық
клеткаларын талдау
3.2 Қыз балалардың жыныстық дамуының зақымдалуындағы метафазалық
клеткаларын талдау
3.3 Ретроспективті талдау
3.3.1Клайнфельтер синдромына ретроспективті талдау
3.3.2Шерешевский - Тернер синдромына ретроспективті талдау
4 ҚОРЫТЫНДЫ
5 ҚОЛДАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР тізімі
КІРІСПЕ
Дүниежүзілік Денсаулық Сақтау Ұйымының мәліметтері бойынша, қоршаған
ортаның ластануына биологиялық тұрғыдан бес деңгейде жауап қайтарылады:
өлім, ауру, аурудың физиологиялық белгілері, организмде табиғаты белгісіз
ауытқулар, мүшелер мен ұлпаларда ластаушы заттардың жиналуы. Сыртқы ортаның
ластануына байланысты нәрестелерде көптеген хромосомалық аурулар жиілігінің
өсуі байқалып отыр.
1956 жылы адам хромосомасын талдау әдістері өңделгеннен кейін, қысқа
уақытта хромосомалық аурулар анықтала бастады. Хромосомалық аурулар
геномдық мутацияға немесе жекелеген хромосомалардағы құрылымдық
өзгерістерге байланысты болады. Хромосомалық аурулар ата-аналардың
біреуінің жыныс клеткасындағы мутацияның нәтижесінде пайда болады. Олардың
3 – 5%-ы ұрпақтан ұрпаққа беріліп отырады. Кездойсоқ түсік
тастауда 50% шамасы және барлық өлі туатындардың 7% хромосомалық
өзгерістерге байланысты болады. Хромосомалық аурулар екі топқа бөлінеді: 1
– хромосома санының өзгеруіне байланысты (полиплоидия, анеуплоидия); 2 –
хромосомалардың құрылымдық өзгерісіне байланысты (транслокация, делеция,
инверсия және т.б.) [1].
Қазіргі кезде, 1000–ға жуық хромосомалық синдромдар анықталған. Олардың
себебі: спонтандық аборттар, неонаталдық өлім және белгілі хромосомалық
аурулар. Барлық спонтандық аборттардың 50%-ы хромосомалық мутация әсері,
оның ішінде жаңа туған нәрестелер арасындағы хромосомалық ауытқулар жиілігі
0,8% болса, ал өлі туатындар 5%-ын құрайды [2].
Соңғы жылдарда, медициналық генетикада адамның хромосомалық
патологиясын зерттеуде цитогенетикалық әдіс кеңінен қолданылады. Бұл адам
популяциясында хромосомалық аберрацияларға негізделген аурулар жиілігінің
көбеюіне байланысты болып отыр.
Кейбір патологиялар организмнің фенотиптік көрінісінде байқалады.
Жыныстық дамудың зақымдалуы жыныстық белгілердің жетілмеуімен анықталады.
Организмнің патологиялық күйі тұқым қуалайтын аурулармен түсіндіріледі,
яғни организмнің дамуы негізінен генотипке байланысты болып келеді [1].
Көптеген хромосомалық аурулар дені сау ата-ананың гаметасында немесе
зиготаның бірінші бөлінуінде пайда болатын геномдық (хромосомалық)
мутацияларға байланысты болып келеді. Хромосомалық аурулардың фенотиптік
негізін ерте эмбриональдық дамудағы бұзылыстар құрайды. Сондықтан
патологиялық өзгерістер организмнің пренатальды даму кезеңінде қалыптасады,
және де не эмбрионның немесе ұрықтың өліміне әкеледі, не жаңа туған нәресте
ауруының негізгі клиникалық көрінісін қалыптастырады. Жыныстық дамудағы
бұзылыстар негізінен жыныстық жетілу кезеңінде қалыптасады [3,4].
Хромосомалық аномалиялар ақыл–ойдың дұрыс дамымауы мен психологиялық
жетілудің кешігуімен сипатталады. Жаңа туылғандардың хромосомалық
аномалиялар жиілігі 5-7:1000 құрайды, ал 25%-ға жуығы аутосомды
трисомиялар, 35%-ға жуығы гоносомды патология және 40%-ы құрылымдық
хромосомалық аномалиялар. Бір жағынан, ақыл–ойы дұрыс дамымаған балалардағы
хромосомалық аномалиялар жиілігі 8-ден 20%-ға дейін, оның 80%-ы Даун
синдромы болып отыр, 4,5%-ы басқа аутосомдық трисомиялар, 9%-ы гоносомды
аномалиялар және 6,5%-ы әр түрлі хромосомалық аномалиялар [5,6].
Құрылымдық аномалиялардың жиілігі жаңа туылған балалардың 3:1000
құрайды [5,7]. Келтірілген сандар хромосомалық патологияның тұқым қуалайтын
және туа пайда болатын ауруларда елеулі орын алып отырғанын айтып отыр [8].
Жиі кездесетін хромосомалық ауруларға ер адамдарда болатын
Клайнфельтер синдромы және қыз балаларда кездесетін Шерешевский – Тернер
синдромдары жатады. Клайнфельтер синдромы хромосома жиынтығы 47,ХХУ жаңа
туған нәрестелер арасында 1:750-1:1000 жиілік ретінде кездеседі.
Шерешевский–Тернер синдромында Х - жыныс хромосомасының конституциясымен
бірге аналық жыныс бездерінің жетілмеуі байқалады[4,9].
Шерешевский-Тернер синдромында әртүрлі хромосомалық аберрациялардың
түрлері кездеседі. Көпшілік жағдайда Шерешевский-Тернер синдромы Х-
хромосомалы моносомия күйінде жаңа туған қыз балаларда 1:2000 – 1:5000
жиілік ретінде кездеседі. Бұл синдромның толық моносомиясы (45,Х) 50%-ға
дейін барады, қалған типтері мозаикалық және басқа аберрациялар түрінде
кездеседі [10]. Шрешевский-Тернер синдромы (Х-хромосомасының моносомиясы)
2:10000 жиілікте кездеседі [11]. Барлық аурулар - әйел адамдар.
Жұмыстың мақсаты – жыныстық дамуында бұзылыстары бар жасөспірімдердің
метафазалық клеткаларына цитогенетикалық талдау жасау.
1 ӘДЕБИЕТКЕ ШОЛУ
1.1 Жыныстық дамудың дифференциациясы
Диагностиканың және репродукция бұзылыстарын емдеудің негізгі мәселесі
патологиялық процесс тудыратын аурулардың патогенезін және түйінін анықтау
болып табылады. Түйінін анықтау дифференциалды диагноз қойып, емдеу және
болжам жасап, сәйкес профилактикалық шаралар қолданып қана қоймай, сонымен
бірге адам репродукциясы жүйесінің реттелуі кезеңдері мен түйіндері жөнінде
жаңа ақпарат алуға мүмкіндік береді.
Аталық индивидтің қалыпты дамуы үшін жыныс У-хромосомасы қажет.
Сондықтан мейоз процесінде Х-хромосома мен У-хромосома гендерінің кездейсоқ
транслокациясы кезінде (мейоздың профаза І кезеңінің зиготена стадиясында
сперматоцитте Х және У хромосоманың жанама конъюгациясында) индивидте 46,ХХ
кариотипті аталық фенотип дамиды (организмде сперматогенез және
фертильділіктің бұзылуымен бірге маскулинизация жүреді). Инактивация немесе
жыныс-детерминациялаушы геннің жоғарлауы кезінде У-хромосомада кариотипі
46,ХУ индивидуумда маскулинизация болмайды және феминизация дамиды [12].
Егер У-хромосома болмаса, онда гонаданың бастамасы аналық безде дамиды.
Аналық безде өндірілетін эстрогендер қынаптағы мюллеров құйылысының, жатыр
мойынының және жатырдың дамуын қамтамасыз етеді. Ал У-хромосома болған
кезде, ол жұмыртқа жолындағы жыныс безінің дамуын детерминациялаушы
фактордың қалыптасуын реттейді, яғни дамып келе жатқан гонаданы аналық
безінде емес жыныс безінде дамуға мәжбүр етеді. Егер осылай болған жағдайда
қалыптасқан жыныс безі екі негізгі гормонды секрециялайды. Біріншісі –
мюллеров құйылысына қарсы бағытталған гормон немесе антимюллеров гормоны
(АМГ) альтернативті жағдайда жатырдың, жұмыртқа жолының, жатыр мойнының
және қынаптың жоғарғы бөлігінің бастамасын беретін ұлпаны бұзады. Басқа
екінші гормон – тестестерон - ұманың, енектің және ер адам анатомиясының
басқа бөліктерінің қалыптастыруға түрткі болады. Егер ұрықты жыныс
мүшесінде бөлінетін екі гормон өзгертпесе, онда организм әйелдік фенотипте
қалады [13].
Адам популяциясында кариотипі - ХХ ер адам да (шамамен 20000 ішінде
біреуі, 1:20000) және кариотипі – ХУ әйелдер де кездеседі. ДНК
гибридизациясы бойынша жүргізілген эксперимент нәтижелері кариотипі – ХХ
еркектерде 1 У -хромосомасы аймағындағы У-спецификалық ДНК солардың
хромосомасының біреуінде транслокацияланғандығын көрсетті. Сондықтан жыныс
безін детерминациялайтын ген факторы 1 У-хромосомасының қысқа иығының ұшына
жақын аймақта карталанған [13].
Ер адам фенотипінің қалыптасуы вольф каналының және мюллеров
атрофиясының дамуын қамтамасыз ететін тестикулярлы гормондардың
секрециясымен байланысты. Бұл гормондардың біріншісі – антимюллеров гормоны
(АМГ). Бұл Сертоли клеткаларымен секрецияланатын табиғаты жағынан белоктық
гормон, мюллеров каналының дегенерациясын тудырады. Екінші гормон Лейдиг
клеткаларымен өндірілетін стероидты тестестерон. Бұл гормон вольф каналының
жыныс безінің қосымшасына, жыныс жолы каналының жыныс көпіршігіне
дифференциациялануын жүзеге асырады, зәр жыныс бұдырынан (бугарок)
тестестерон әсерінен ұма мен жыныс мүшесі дамиды. Бұл екі тәуелсіз
маскулинизация жүйесі адамдардың андрогендерге сезімтал емес синдромында
көрінеді. ХУ - индивидуумдары жыныс безі детерминациясындағы геном
факторының қасиетіне, және де осыған орай тестестерон және АМГ өндіретін
жыныс безіне ие. Олар сонымен бірге әйел белгілері анық байқалатын бүйрек
үсті эстрогендеріне әсер етеді. Осыған қарай адамдарда тестестеронға әсер
етпей АМГ әсер ететін жыныс бездері болады. Нәтижесінде олардың мюллеров
каналы дегернерацияланады. Бұндай адамдар қалыпты түрде дамиды, бірақ
әйелдерде жатыр мен жұмыртқа жолы жоқ, яғни стерильді болады [13 Grumbach].
Жұмыртқа клеткасының ұрықтануы кезінде хромосомалардың (Х және У)
байланыстырылуына тәуелді эмбрионның аналық (ХХ) немесе аталық (ХУ)
генетикалық жынысы қалыптасады. Аналық жыныс - конститутивті, яғни жынысты
анықтайтын гендер локализациясында У-хромосома жоқ болса, онда эмбрион
аналық типте дамиды [12].
Қазіргі уақытта аталық репродуктивті жүйенің қалыптасуына жауапты У-
хромосомада бірнеше гендердің локализациясы анықталған: SRY – жыныс
детерминациялаушы ген; TDF – тестис детерминациялаушы фактор (кейбір
зерттеушілер бұл екі генді бірдеі деп есептейді ); TSPY – тестис
спецификалық белоктың У- хромосомасымен тіркескен ген; SP -2; SP –3; SP –4
– фертильділік факторы; AZF-емделушінің азооспермиясына қатысты У-
хромосоманың ұзын иығындағы аймақтың жоқ болуы; HYA- және HY–плазматикалық
мембранадағы белоктар өнімін бақылайтын антиген. Гонаданың ми затының
мезодермальды клеткалары Сертоли клеткаларына (олардың шығу тегі)
дифференциацияланады және плазмалық белок HY- антиген және TDF- ген
өнімдерінің әсерінен аталық бездің жыныс жолы (болашақ каналшалары )
қалыптасады деген болжамдар бар. Гонадаларға көшу кезінде оның аталық безге
дифференциациялануына ықпал ететін HY- антиген біріншілік жыныс клеткаларын
түзеді. HY - антиген құрылымдық аутосомды генмен кодталады және У-
хромосомасы жоқ индивидуумдарда репрессияланған болуы мүмкін деген болжам
айтылған. Оның экспрессиясы У-хромосомада орналасқан факторлардың әсеріне
байланысты болуы мүмкін. Констутивті мутациялардың әсерінен У-хромосомасы
жоқ ер адам фенотипінің дамуына әкелетін HY- антиген түзіледі немесе У-
хромосоманың Х-хромосомаға немесе аутосомаға ауысу транслокациясы болуы
мүмкін. HY – антиген 45,Х және 46,ХХ кариотипті емделуші ер адамда жыныс
безінің дифференциациясы үшін HY–антигенінің оптимальды концентрациясы
қажет екені анықталған [12].
1.2 Жыныстық дамудағы ауытқулар
Гендік және гормональдық реттелу жолындағы бұзылыстарда репродуктивті
жүйе мүшелері қалыптасуының және қызметінің дамуында бұзылыстар болады.
Репродуктивті жүйенің қалыптасуы мен қызметіндегі кез-келген бұзылыстар
оның әр түрлі деңгейінде (гендік, хромосомалық, клеткалық, ұлпалық,
мүшелік) ер адам генотипі – псевдогермафродитизм болып келеді де,
индивидуумда ер адам генотипінің толық дамымауына алып келеді [12].
Жыныстық қалыптасудағы патологияның негізгі себептері хромосомалық
немесе геннің нәзік бұзылыстарына байланысты болады. Сонымен қатар жынысты
қалыптастыруға жауап беретін генде жыныс хромосомалары санының немесе
құрылымының бұзылысы мутациялар әсерінен болуы мүмкін.
Гениталия аномалиясымен ауыратын аурулардың негізгі тобын
гермофродитизм ауруы құрайды [14,15]. Өз отанымыздың және шет ел
авторларының көрсетуі бойынша псевдогермафродитизм жиілігі шамамен
әйелдерде және еркектерде 5041-10000 тірі туғандардың ішінде біреуі және
350 өлі туғандардың ішінде біреуі болады [16].
Адамдарда қалыпты күйде болатын ХХ-ХУ жынысты анықтау механизмі митоз
немесе мейоз процесі бұрыс жүрген жағдайда бұзылуы мүмкін. Бұның
нәтижесінде қалыпты жыныс хромосомасының жиынтығынан өзгеше индивидуум
пайда болады. Жыныс хромосома жиынтығының бұзылысы фенотиптік жағынан
қалыпты жыныстық дамудағы әртүрлі дәрежедегі ауытқушылығы бар түрде
көрінеді: ер адамдарда - әйелдер жағына қарай, әйелдерде – ер адамдар
жағына қарай болады. Жыныстың қалыпты емес түрде дамуы жыныс хромосома
жиынтығының ХХ немесе ХУ сыртқы қалыпты күйінде де байқалады, сонымен бірге
аналық генотипке 46,ХХ - аталық фенотип және сол сияқты аталық генотипке
46,ХУ- аналық фенотип сәйкес келуі мүмкін. Аралық гермофродиттік формаға
гермофродит формасына тәуелді аталық сол сияқты аналық генотип жиі сәйкес
келеді [1].
Осыған орай патологиялық жағдайда жыныстың фенотиптік көрінуі олардың
генотиптік құрылымына жиі жауап бермейді. Ішкі гениталиялар мұндай жағдайда
жыныс хромосомасының үнемі шынайы көрсеткіші бола алмайды. Көптеген
фенотиптік көріністер кейбір синдромдарда жыныстық жетілу кезеңдерінде
көрінуі мүмкін, бұл ерте жастағы диагностиканы қиындатады. Интерсексуальды
күйді зерттеу практикасына хромосомалық жынысты анықтаудың нақты әдісін
енгізу жеке синдромдар барысында көптеген фенотиптік түрлер анықталды,
сонымен қатар кейбір синдромдардың клиникалық көріну ауытқушылығының
түрлері кеңейді. Жыныстық дамуы бұзылған индивидуумды кез-келген
нозологиялық формаға жатқызу критерийі клиникалық және цитологиялық
мәліметтер жиынтығы болып табылады. Бірақ әлемдік әдебиеттерде қазіргі
кезге дейін көптеген бақылаулар жиналған. Мысалы: индивидуум фенотипі
бойынша бір топқа, ал генотипі бойынша басқа топқа жатады. Бұл жағдай нақты
классификация жасау барысында туындайтын қиындықтарды түсіндіреді.
Клиникалық сонымен қатар цитологиялық негізде құрылған көптеген ұсынылған
классификациялар интерсексуальдылықтың клиникалық формаларының әртүрлілігін
қамти алмайды.
Қазіргі күні белгілі кез-келген фенотипке көптеген белгілі генотиптер
сәйкес келеді және керісінше белгілі генотиптердің кез-келгені жыныстық
бұзылыстардың әртүрлі формаларында сипатталады. Қалыпты ер адам 46,ХУ
генотипі таза гонада дисгенезиясында, нағыз гермофродитизмде, жалған ер
адам гермофродитизмде, теріс хроматинді Клайнфельтер синдромында
сипатталған [1,3].
Бірақ келтірілген фенотиптердің кез келгеніне белгілі генотип сәйкес
келеді. Нағыз гермофродитизмде 46,ХУ, 47,ХХУ, 46,ХХ, 49,ХХУУУ және басқа
да сирек генотиптік ауытқулармен қатар 46,ХХ генотипі де кездеседі [3].
Бұзылысты зиготаларда жыныс хромосомаларының қалыпты құрамнан ауытқуы
олардың санының артуы немесе азаюы бағытында болуы мүмкін. Жыныс
хромосомалар санының өсуі гомологты локустардың санының артуына,
дупликациясына алып келеді. ХХ және ХУ жыныс хромосомаларының азаю бағытына
ауытқуы Х- хромосомасы бойынша моносомияға, яғни оның барлық гені бойынша
гемизиготалық күйге әкеледі [1].
Жыныс хромосомалар санының бұзылуымен байланысты жыныс бұзылысы екі
топқа бөлінуі мүмкін. Жыныс хромосомалар саны қалыптыдан артық
индивидуумдардағы жыныстық даму бұзылыстары - жыныс хромосомалары бойынша
полисомиялы. Жыныс хромосомалар санын қалыптымен салыстырып қарағанда артық
гаметалардың қосылуы полисомияға әкеледі. Мұндай гаметалар ер адамдарда,
сол сияқты әйел адамдарда да мейоз процестерінің бұзылуы нәтижесінде
туындайды [1].
Екінші топқа жыныс хромосомалар саны қалыптыдан аз индивидуумдар
кіреді, яғни жыныс хромосомалары бойынша – моносомиялы. Бұл бұзылыс
бірқалыпты, ал келесілерінің жыныс хромосомалары жоқ екі гаметалардың
қосылуы барысында туындайды. Егер дұрыс ажырамау әйелдердің мейоз
процесінде орын алса, онда жұмыртқа клеткасында жыныс хромосомалары
болмайды. Осындай жұмыртқа клеткасының қалыпты спермиямен қосылуы
барысында 45,Х және 45,У зигота пайда болады. Дұрыс ажырамау ер адамның
мейоз процесінде орын алса, жыныс хромосомасы жоқ сперма пайда болады,
мұндай спермияның қалыпты жұмыртқа клеткасымен қосылуы да 45,Х зиготаның
пайда болуына әкеледі. Адамдарда жыныс хромосомалары бойынша полисомия
моносомияға қарағанда жиі кездеседі [1,17].
Жыныстың генетикалық зақымдалуы жыныс хромосомаларының құрылымының
өзгеруі арқылы сипатталады. Бұл өзгерістер организмнің барлық клеткаларында
бірдей немесе жеке клеткаларында әр түрлі хромосомалық мозаицизм болуы
мүмкін. Генетикалық аппараттың патологиясы хроматид пен хромосоманың
құрылымы мен санына байланысты болады. Хромосомалардың митозда ажырамауы
немесе нуклеин қышқылдарының редупликациясының зақымдалуы 47,XXУ немесе
48,ХХХУ (Клайнфельтер синдромы) немесе 45,Х (Шерешевский – Тернер синдромы)
кариотиптерінің пайда болуына алып келеді. Хромосома құрылымының өзгеруі
транслокация, делеция немесе нүктелік мутация негізінде жүзеге асады. SRY
генін У-хромосомадан Х-хромосомаға немесе аутосомаға ауыстыру, тіпті У-
хромосомасыз-ақ ер адам фенотипінің дамуына ықпал етеді [18].
Делецияның мысалы ретінде, Х-хромосоманың фрагментінің түсіп қалуы
Шерешевский – Тернер синдромының белгілі бір нұсқасына сәйкес келеді
[кариотип - 46,X(delXp-)]. Генотиптегі нүктелік мутациялар шамадан тыс әр
түрлі және жеткілікті дәрежеде зерттелмеген. Сондай-ақ, жыныстың
генетикалық зақымдалуына бір мысал ретінде Х-хромосоманың біреуіндегі
мутация нәтижесінде аналық бездегі жыныс тәждерінің дифференциалдануына
алып келеді. Мұндай жағдайда 46,XX кариотипті адамдарда ер адамға тән
гонадалық және соматикалық жыныс белгілері қалыптасады [18].
Жыныстық хромосома бойынша мозаицизм нұсқалары да әр түрлі болады.
Гермофродит науқастардағы 46,XXXУ кариотипі және Клайнфельтер синдромымен
ауыратын науқастардағы 46,ХУ47,XXУ кариотипі жалпы науқастардың 20%-нда
кездесіп отыратындығы анықталған [18].
1.3 Адамдағы хромосомалық аурулардың пайда болу механизмдері
1. Ең маңызды механизм ол – ажырамау (бөлінбеу). Қалыпты жағдайдағы
клеткалық бөліну кезінде екіге бөлінетін хромосомалар біріккен күйінде
қалып қояды және анафаза кезінде бір полюске жылжиды. Бұл митозды бөліну
кезінде жүруі мүмкін, бірақ көбінесе мейоз кезінде байқалады. Адамда
белгісіз бір себептердің әсерінен көбінесе акроцентрлік хромосомалары
бөлінбей (ажырамай) қалады. Мейозды ажырамауды Бриджес 1916 жылы
дрозофилалардан анықтаған. Бір қосымша хромосомасы бар әр гаметаға
хромосомасыз басқасы келіп қосылады. Қалыпты хромосома жиынтығы бар гамета
ұрықтанғаннан кейін зигота хромосомасы бойынша трисомиялы немесе
моносомиялы болып қалады. Дамудың ерте кезеңінде митозда бөлінетін
клеткалардың салалық ажырамауы трисомиктер немесе моносомиктердің пайда
болып, қалыпты клеткалардың механизміне әкеліп соғады [19].
2. Геномды мутацияны түсіндіретін екінші механизм – ол анафазалық
қалып қалу кезіндегі жеке хромосоманы жоғалтып алу болып табылады.
Анафазалық қозғалыс кезінде бір хромосома басқаларынан қалып қалуы мүмкін.
Хромосоманың жоқтығы мозаицизмге әкеліп соғады, нәтижесінде бір эуплоидты
және бір моносомиялы клеткалық популяция болады. Тышқандарда, әсіресе,
пронуклеус стадиясы әкелік Х-хромосоманы жоғалтуға ерекше сезімтал. Бұл
период адамда да болуы мүмкін, себебі көптеген мозаикалар дәл осы стадияда
(сатыда) түзіледі [19].
3. Үшінші механизм ол – полиплоидизация. Бұл кезде әр клеткадағы
геном толығымен көрсетілген. Адамда тек триплоидия байқалған, бұл кезде
хромосома саны 3n = 69-ға тең. Клеткадаға аномальды хромосома саны мынадай
қауіп-қатерді төндіреді, мысалы, клеткалық бөліну – анафазалық артта қалу
кезіндегі хромосоманы жоғалтып алу сияқты. Трисомиялы және эуплоидты
клеткалардың тең пропорциясынан тұратын екі клеткалық популяциясы бар
көптеген мозаицизм жағдайлары үшін мұндай жауап қанағаттанарлық болып
есептеледі [19].
Мұндай жағдайда жұбынан айрылған хромосома екінші басқа гомологтардың
қалыпты конъюгациясына кедергі келтіреді [19].
1.4 Жыныс хромосомаларының сандық және құрылымдық аберрациялары
Адамда сандық және хромосомдық аберрациялар көп жағдайда екінші
мейоздық бөлінуінде бірінші оогенезде хромосоманың бұрыс таралуынан пайда
болады. Постимплатационды эмбрионның және жаңа туған нәрестелердің
анеуплоидия жиілігін зерттеген кезде, ол ана жасының анеуплоидия жиілігінен
жоғарғы көрсеткішті көрсетті [17].
Х-хромосомасының полисомиясы. Х-хромосомасының полисомиясы
синдромының комплексіне трисомия (ХХХ), тетрасомия (ХХХХ) және
пентасомиялар (ХХХХХ) кіреді. Осы формалардың әрқайсысы синдром статусына
ие болса да, ауруларға диагноз цитогенетикалық зерттеуден соң ғана
қойылады. Мұндай жағдайда кариотиптегі артық Х–хромосомасы
инактивавацияланады және айқын патологиялық эффект көрсетпейді [Бочков
2010].
Х-хромосоманың трисомиясы. Х трисомиясы жиі кездесетін (0,65:1000)
және әсіресе психоневрологиялық тұрғыдан жақсы зерттелген Х полисомияның
бір формасы. Х трисомиясының жиі кездесетін симптомдарының бірі
қауқарсыздық кезеңіндегі ақыл-ой кемістігі болып табылады. Айта кету керек,
ақыл-ой кемістігінен зардап шегетін аурулар цитогенетикалық тексерілуге
ересектер психиатриялық емханасынан және мүгедек балалар үйінен келіп
түседі. Цитогенетикалық зерттеу барысында жалпы популяцияға қарағанда әйел
адамдарда Х трисомиясының кездесу жиілігі жоғары болған. Х хромосоманың
артық болуындағы хромосомалық баланстың бұзылуы балалық кезеңде де, ересек
кезеңде де эпилепсияның пайда болуына алып келеді. Қосымша Х хромосоманың
болуы болашақта репродуктивті функцияның бұзылуын тудыратын эндокриндік
дисбаланс пайда болатындығы анықталған. Х трисомиясына мозаикалық форманың
тән еместігі қабылданған [Бочков 2010].
Х-хромосомасының тетрасомиясы. Х тетрасомиясы (кариотип 48,XXXX)
кезінде айтарлықтай ақыл-ой кемістігі, мінез - құлықтағы ауытқулар,
эмоционалдық тұрақсыздық және эпилепсиялық ұстамалардың болуы байқалады.
Мұндай ауруларға жалпы гипокинезия, белсенділіктің төмендігі, қимылдың
үйлесімсіздігі тән. Х трисомиясы кезінде болатын эпикант, гипертелоризм,
клинодактилия, ұзын бойлылық, жынысық дамудың бұзылуы Х тетрасомиясы бар
ауруларда әлдеқайда жиі кездеседі[ворсанова2006].
Х-хромосомасының пентасомиясы. Кариотипте Х хромосоманың жинақталуы
организм дамуында айқын ақаулардың пайда болуына әсер етеді. Х -
хромосомасының пентасомиялық (кариотип - 49,ХХХХХ) жағдайы өте сирек
кездеседі. Аурудың негізгі белгісі айқын көрінетін психомоторлық кемістік
болып табылады. Ауыр олигофрения жағдайында көздің монголоидты болуы,
эпикант, гипертелоризм, көздің ақилығы, желкенің нығыздығы, шаштың төмен
өсуі мен мойынның қысқалығы, шынашақтың клинодактилиясы, алақанда кқлденең
қатпарлардың болуы, микромелия, шынтақ сүйектерінің синостозы байқалады.
Ішкі мүшелердің аномалиялары арасынан туа біткен жүрек ақаулары жиі
кездеседі. Пубертатты және постпубертатты кезеңдегі ауруларда екіншілік
жыныс белгілері, аменорея кездеседі. Жалпы Х пентасомиясы кезінде
максималды түрде интеллектінің және соматикалық айқын зақымдалулармен
сипатталады[ворсанова2006].
У-хромосомасының полисомиясы. У полисомиясы 47,ХУУ – кариотиппен
дисомия түрінде және 48,ХУУУ – кариотиппен трисомия түрінде кездеседі. Бұл
екі синдром өткен ғасырдың 70-жылдарында жақсы жетілген. У полисомияның
алғашқы сипатталған формасы ретінде Клайнфельтер синдромының бір нұсқасы –
48, ХУУУ кариотипті полисомияны ерекше атап өтуге болады [Affara].
Фенотиптік жағынан бұл форма Клайнфельтер синдромынан қатты
айрықшаланбайды.
У-хромосомасының дисомиясы. У дисомиясы синдромы (кариотип – 47,ХУУ)
кезінде клиникалық міндетті белгілер болмайды, бірақ міндетті емес
белгілердің ішінде ұзын бойлылықты, мінез – құлықтың бұзылуы, физикалық
аномалиялар, ақыл-ой кемістігі және жыныстық дифференциацияның бұзылуын
атап өтуге болады. Бұл синдромның жаңа туған нәрестелер арасындағы жиілігі
1,5:1000 болып келеді. Ертедегі зерттеулер бойынша ересек ер адамдарда
бойының ұзындығы 196 см және мінез – құлқындағы ауытқулары айқын ер
адамдардың әрбір төртіншісінің криотипі – 47,ХУУ болған. Қосымша У
хромосомалы ауруларда мінездің психопатиялық күйі, импульсивтілік, қатты
бауыр басушылық сезімінің болмауы, өз – өзін ұстай алмай қалу жағдайларын
байқауға болады. Көптеген аурулардан ақыл –ой кемістігімен қатар, жыныстық
дифференциацияның (крипторхизм, гипогонадизм, гениталияның дисплазиясы)
бұзылуы байқалады [Affara].
У-хромосомасының трисомиясы. У трисомияның толық формасы – кариотип –
48,ХУУУ жайлы жекелеген хабарламалар кездеседі. Ондай жағдайда ақыл-ой
кемістігі, алақандағы көлденең қатпарлар, тіс кіреукесінің гипоплазиясы,
аталық бездің түспей қалуы, ірі тамырлардың аномалиясы (өкпе артериясының
стенозы) болады. Одан басқа, 47,XXУ48,XУУУ кариотипті мозаицизмнің
сипаттамасы кездеседі, сондай-ақ 49,ХУУУУ кариотиппен жеті жасқа дейінгі
мүгедек балаларда ауыр неврологиялық және психологиялық күрделі өзгерістер
болған. Жалпы, осындай әрбір жағдай осы мерзімге дейін толық зерттеу мен
нақты сипаттаманы қажет етеді [Ridler 2001].
45,Х кариотипіне ұқсас емделушілердің 47,ХХУ индивидуумдарын Х-
хромосоманың табиғатына қарай мынандай екі топқа бөледі: 47,ХмХмУ және
47,ХХоУ. Біріншісі – аналық гаметогенезде Х-хромосоманың дұрыс
ажырамауының, екіншісі – аталық гаметогенездің нәтижесінде пайда болады
[1].
Егер әкесінің көзі қалыпты көретін, ал оның баласы 47,ХХУ дальтоник
болса, онда бұл жағдайда баласының бірде-бір хромосомасы әкесінен
берілмеген, себебі әкесінің Х-хромосомасында түсті ажырататын аллель
қалыпты. Бұндай жағдайда индивидуумның екі Х-хромосомасы да шешесінен
беріліп тұр [1].
Толық және мозаикалық формада көрсетілген гоносома бұзылыстарын сандық
(моносомия және полисомия) және құрылымдық (транслокация, делеция,
дупликация, инсерция, инверсия) топтарға бөледі [20-22]. Оның ішінде жиі
кездесетін Клайнфельтер синдромы (кариотипі 47,ХХУ; жиілігі жаңа туған
нәрестелерде 1,5:1000), У -дисомиясы (кариотипі 47,ХУУ; жаңа туған
нәрестелерде 1:1000 жиілікте кездеседі). У-хромосоманың құрылымдық қайта
құрылулары сирек кездеседі [13, 24].
Сперматогенез бұзылысымен байланысты генетикалық негізделген ер
адамдардағы бедеуліктің себебі У-хромосоманың бір локусындағы мутация әсері
болып табылады [25, 26]. Сүтқоректілерде У-хромосоманың қызметі жыныстық
дифференцияциалауды бақылаумен шектеледі [27]. Бірақ 1976 жылы У-
хромосоманың адам сперматогенезі үшін маңызы дәлелденді [28].
Қалыпты фенотипті және азооспермиялы 6 бедеу ер адамның У-
хромосомасының терминальды делециясын талдай отырып, авторлар У-
хромосоманың (Уq11) ұзын иығындағы эухроматин бөлігінің дистальды
аймағындағы ер адам фенотипінің гендік кешені бар деген болжамдар жасаған.
Бұл локусты азооспермия факторы (AZF) деп атады. Молекулалық зерттеулер AZF
локализациясы Уq11 аймағында болғандығын дәлелдеген [26]
Ер адамдарда гаметогенез процесін бақылайтын ген азооспермия факторының
У-хромосомасының ұзын иығының эухроматин бөлігінде орналасқан [29].
Бірақ AZF эритроциттерден басқа клеткалардың барлығында болады, ол тек
Сертоли клеткаларында ғана активті [26,30]. 1996 жылы молекулалық тәсілдер
көмегімен осы геннің біртекті емес құрылымы анықталған. Ер адамдарда
репродкутивті функцияны бұзатын микроделециялар Уq11 әртүрлі үш
суббөліктерінде карталанған. AZF локусына сәйкес келетін суббөліктердің
бірі Уq11 дистальды бөлігінде орналасқан, екіншісі және үшіншісі
біріншіден қарағанда проксимальды карталанған. Осы локустарда
микроделециялары бар емделушіде AZF генініңбелгілі бір аймағының жоғалуына
тәуелді әртүрлі стадияларда сперматогенездің бұзылысы байқалған. Бұзылыстың
себебі ауыр дәрежедегі азооспермия және олигозооспермия болып табылады,
сондықтан осы локустарды AZFa, AZFb және AZFc деп атайды. Олардың
сперматогенез процесіндегі ролі әлі зерттелуде [26].
Адамның У-хромосомасында жыныстық дифференциалануды, аталық бездің
қалыптасуын және сперматогенез процесін бақылайтын гендер орналасқан
[31,32]. Осы гендердің құрылымының бұзылысы немесе жоғалуы жыныс жүйесі
дамуының бұзылысына әкеледі [20,33,34].
Хромосомаларды дифференциалды ретте бояу әдісі пайда болғанға дейін У-
хромосомадағы құрылымдық бұзылыстарды анықтау мүмкін емес болды. Қалыпты
ер адам кариотипіндегі У-хромосома ұзындығының полиморфизмі У-хромосомада
анықталған бұзылыстарға фенотиптік аномалиялар қоюға мүмкіндік бермеді.
Аномальды У-хромосомалар 45,Х клеткалық линияларына сәйкес кездесіп отырды
[35].
1.5 Репродуктивті жүйенің дамуына маркерлік хромосомалардың әсері
Соңғы жылдарда адамда реродуктивті функциялардың бұзыыстары
маркерлік хромосомалардың әсерінен екендігіне аса мән берілуде.Маркерлік
хромосомаларды тасымалдау жиілігі популяцияда 1:1000 және бедеу жанұяда
1,7-1,9:1000 құрайды [38,39].
Маркерлік хромосомалардың құрамындағы генетикалық материалға байланысты
фенотиптік көріністер әртүрлі болуы мүмкін, мысалы ұрықтағы әр түрлі
кемістіктер немесе оның дұрыс дамымауы, туылысымен күрделі клиникалық
көрістердің пайда болуы, тек репродуктивті функцияның бұзылуы немесе кейбір
көріністердің пайда болмай калуы, т.б[39].
Жанұялық жағдайдағы маркерлік хромосоманың тасымалдануы мозаицизммен
сипатталады. Аналық сызықпен тасымалданатын маркерлік хромосомадан ер
адамдарда репродуктивті функцияның бұзылыстары байқалады[39].
Қазіргі таңда маркерлік хромосоманың құрамы және оларды
тасымалдаушылардың генетикалық мүмкіндігі цитогенетика мен
медико–генетикада күрделілік тудырып отыр. Маркерлік хромосомаларды
құрылымдық аномалиялық хромосомалар секілді анықтайды, яғни оларды кәдімгі
стандартты цитогенетикалық әдістермен анықтау мүмкін емес, өйткені олардың
мөлшері 20 хромосомадан да кіші болып табылады [38,40].
Маркерлік хромосомалардың идентификациясын молекулалық цитогенетиканың
тек флюоресцентті гибридтеу in situ (FISH) әдісі мен оның модификациясы
арқылы ғана жүргізу мүмкін. Маркерлік хромосомалардың идентификациясы үшін
мультитүсті FISH (м-FISH) немесе спектральді кариотиптеу (SKY) әдісі,
микродиссекция әдісі мен салыстырмалы геномды гибридтеу әдісі (CGH)
қолданылады [41,42].
SKY технологиясы ауытқулардың идентификациялауда уақытты үнемдеуге
мүмкіндік береді. Ал FISH әдісі аз материалды қолдана отырып, маркерлік
хромосоманы интерфазалық анализдеуде өте тиімді [43].
1.6 Хромосомалық патологияның молекулярлы–цитогенетикалық диагностикасы
Медицина ғылымының соңғы даму этабында молекулалық цитогенетика саласы
диагностика мен клиникалық, сондай-ақ молекулалық деңгейдегі мутациялық
ауытқу мониторингінде біршама мүмкіндікке ие болып отыр. Осыған байланысты
оның әдістері заманға сай клиникалық–зертханалық диагностиканың ажырамас
бөлігіне айналды. Биотехнологияның, клеткалық биология мен адам
генетикасының дамуы, микроскопиялық техниканың жетілуінің арқасында
көптеген әдістердің шығуы молекулалық–цитогенетикалық диагностиканың негізі
болды[8].
Қазіргі таңда ол хромосоманың сандық және құрылымдық ауытқуларын
анықтауда, бөлінбейтін клеткада берілген аномалияларды пре- және
постнатальді диагностикада анықтауда, сонымен қатар әр түрлі неоплзия
диагностикасында, клеткалық негізгі биохимиялық процестердің мониторингінде
(транскрипциялар, т.б.), яғни клетка ішілік патологияның гендік
синдромдарын анықтау мақсатында кеңінен қолданылады. Көптеген
молекулалық–цитогенетикалық әдістер диагностиканың негізі болып табылатын
басты принцип in situ жағдайында нуклеин қышқылдарының гибридтелуі (бір
тізбекті ДНҚ-ң қайталануы, белгіленуі және зерттелуінің өзара әсері) [8].
Моногенді синдромдардың молекулалық–цитогенетикалық диагностиканың
өнімділігін арттыруда қолданылатын молекулалық–цитогенетикалық,
цитогенетикалық және цитохимиялық әдістердің әртүрлі комбинациялары бар
[5,36,37].
Молекулалық–цитогенетикалық әдіс мутацияны гендік деңгейде қалай
анықтаса, хромосомалық деңгейде солай анықтауға мүмкіндік береді.
Молекулалық–цитогенетикалық әдістердің ішінде негізгілері флюоресцентті
гибридтеу in situ (fluorescence in situ hybridization - FISH),
салыстырмалы геномдық гибридтеу (comparative genomic hybridization - CGH),
in situ жағдайында спецификалық праймерлер (олигонуклеотидтер) қолданылған
полимеразалық реакцияның көмегімен хромосомаларды белгілеу (primed in situ
labeling - PRINS), пептидті–нуклеотидті байланыстардың флюоресцентті
гибридтелуі (peptide nucleic acid labeling - PNA) [5,8].
Молекулалық – цитогенетикалық диагностикада FISH әдісінің арқасында
адам хромосомасындағы және бөлінбейтін клетканың ядросындағы ДНҚ
молекуласының спецификалық қайталануын анықтауға мүмкіндік береді. Бұл
комплекс хромосомалардың сандық аномалияларымен байланысты кең таралған
аурулардың (Даун, Эдвардс, Патау, Шерешевский–Тернер, Клайнфельтер
синдромдары) диагностикасында, дифференциалданбаған тұқым қуалайтын
патологиямен микроделециялық синдромдардың сирек кездесетін құрылымдық
хромосомалық қайта құрылуларда, мозаикалық формалы хромосомалық
патологияда, бірнеше құрылымдық хромосоманың күрделі қайта құрылуы мен
микроаберрацияларда методикалық ыңғайын табуда қолданылады [5,36,37].
FISH диагностика РНҚ молекуласының детекциясын анықтауда да
қолданылады, сонымен қатар бұл әдіс гендердің экспрессиясының
эпигенетикалық бұзылыстарымен байланысты моногенді аурулардың
диагностикасында қолданылуы мүмкін [8].
Хромосома тұтастығының бұзылуын (хромосома бөлігінің сынғыштығы және
декомпактизациясы) және қалыптылығын (репликация) зерттеуге мүмкіндік
беретінін ескере отырып, FISH диагностикасы моногенді синдромдардың
патогенезімен байланысты кемістікті анықтауға мүмкіндік береді [5,8,37].
Хромосомалық патологияның идентификациясы әр түрлі типті ДНҚ зондтарын
пайдалануға, яғни хромосоманы немесе оның жеке бөліктерін маркерлеуге
мүмкіндік туғызуына негізделеді [33,34]. ДНҚ зондтарының метафазалық
хромосомамен немесе интерфазалық клеткамен гибридтелуінде хромосомалық
жиынтықтың ерекшеліктері мен тіпті ескеруге тұрмайтын хромосомалық
бұзылыстарды, классикалық цитогеникалық диагностика әдістері анықтай
алмаған нәтижелерді анықтауға мүмкіндік береді [5,6].
Клиникалық цитогенетикада Даун, Эдвардс, Патау, Клайнфельтер,
Шерешевский–Тернер, Х трисомия, У дисомия синдромдарына, олардың аз
мөлшердегі аномальді мозаикалық формалы клеткасына эффективті диагностика
жүргізу үшін жиі центромерлі хромосомалық–спецификалық ДНҚ зондтар
қолданылады [1,5,6,8,37].
Клайнфельтер синдромының ағымдағы клиникалық белгілеріне ие 14 жасар ұл
балаға цитогенетикалық зерттеу жүргізу нәтижесінде қалыпты ер адам
кариотипі (46,ХУ) табылған. Қалыпты кариотипте синдромның ағымдағы
клиникалық белгілерінің көрінуі молекулалық–цитогенетикалық диагностика
жүргізуге негіз болады. FISH әдісін қолданғаннан кейінгі метафазалық және
интерфазалық клеткаларды талдау барысында және Х-хромосомасына ДНҚ
зондтарын қолдану нәтижесінде – аз мөлшерде Клайнфельтер синдромының
аномальді клеткалары (47,XXУ) клондарының мозаикалық жағдайы анықталған.
Молекулалық–цитогенентикалық диагностиканы қолданғаннан кейінгі анықталған
баланың кариотипі – 47,ХХУ.ish Xp11.1-q11.1(pYAM10-
40x2)[12]46,XУ.ishXp11.1-q11.1(pYA M10-40x1)[82] [5]. Интерфазалық FISH
нәтижесі – nuc ish Xcen(pYAM-40x2)[32]Xcen(pYAM10-40x 1)[169].
1.7 Клайнфельтер синдромының клиникалық және цитогенетикалық
сипаттамасы
Клайнфельтер синдромы ер адамдарда ғана кездеседі. Синдромның негізгі
ерекшелігі – аталық бездің дұрыс дамымауы болып табылады. Жынысты
қалыптастыруда эндокриндік бездердің жетіспеушілігі аурудың клиникалық
көрінуіне негіз болады. Жыныстық жетілу кезеңінде байқалатын аталық бездің
гормональді активтілігінің жетіспеушілігі және осының нәтижесінде болатын
гормональді дисбаланс ер адамның жыныстық және физикалық жағынан дұрыс
дамымауына және онда әйел организміне тән белгілердің пайда болуына
әкеледі[1,4].
Клайнфельтер синдромымен ауыратындарда әдетте бойының ұзындығы, дене
бітімінің евнухоидтылығы, қаңқа құрылысының әйел типтегі
тенденцияланғандылығы, майдың әйелдер денесіндегідей орналасуы, семіздікке
бейімділік, кейде гинекомастия, бұлшық еттер арасындағы ойыстарда
түктіліктің сиректігі байқалады. Бетінде түктің өсушілігі аз немесе мүлдем
жоқ. Жыныс мүшесі қалыпты көлемде немесе аздап кіші, жұмсақ, пальпация
кезінде сперматозоидтарды анықтау мүмкін емес. Аталық бездің гистологиясы
ұрық каналшаларының әр түрлі дәрежедегі гиалинозасымен, каналшалардың
дегенерациясымен, генеративті элементтердің болмауымен немесе бірден
дамымай қалуымен сипатталады. Әдебиетте балалары бар Клайнфельтер
синдромымен ауыратын емделушінің тек бірінші реттік бақылауы сипатталған.
Мұнда Лейдиг клеткаларының көптігі байқалады. 17–кетостероидтардың зәрмен
бірге бөлінуі еркектер үшін қалыптының төменгі шегінде тұр. Жыныстық жетілу
кезеңінен бастап зәрдегі гонадотропиндер титрінің жоғарлауы байқалады
[1,3,4,19].
Клайнфельтер синдромы жыныстық жетілу кезеңіне дейін диагноз қойылуы
өте сирек, себебі сол кезге дейін осыған тән симптомдар көрінбейді. Бұл
аурулардың жыныстық жетілу басталғанға дейінгі дәл сондай жастағы
балалардан аталық безінің гистологиялық көрінісінің азғана айырмашылығы
болады [3,44].
Клайнфельтер синдромды еркектерде ауыз қуысының кілегейлі қабатының
ядросында жыныс хроматинінің денешіктері болады. Осының негізінде 46,ХХ
және 47,ХХУиндивидуумдарында екі Х–хромосома болады деген қорытынды
жасалған. Бұған қалыпты еркектермен салыстырғандағы емделушілердің
дальтонизм ауруының төменгі жиілігі туралы болжам дәлел болды [45].
Қазіргі уақытта денелік клеткадағы және 48,ХХХУ конституциялы жыныс
хромосомасында жыныс хроматинінің екі денешігі бар синдромның түрлері де
белгілі. Бұл индивидуумдар клиникалық жағынан 47,ХХУ айырмашылығы жоқ,
мұнда айтарлықтай дәрежеде санасының жетілмеуі байқалады. 49,ХХХХУ
индивидуумдар үшін сана жетілмеуінің ауыр дәрежесі және аталық бездің күрт
дамымауы тән. Аталық бездер өте кіші, жиі түспей тұрады; гистологтар жас
ерлерде жиі ұрық түтіктері мөлшерінің жеткіліксіздігін және аздаған
сперматозоидтардың дегенеративті формаларын немесе олардың кейде мүлдем
болмай қалатындығын анықтаған. Ересек емделушілерде тубулярлы құрылымның
жоғалуы, бірден көрінетін фибриоз және герминативті элементтердің толық
болмауы анықталған. Сонымен қатар қаңқа жүйесінің дамуында бұзылыстары мен
төменгі жақтың ұлғаюы байқалады [1,46].
Клайнфельтер синдромының 49,ХХХХУ кариотипті түрі он жастағы балада
сипатталған. Оған имбецибельді дәрежедегі олигофрения диагнозы қойылған.
Соматикалық статусты тексеру нәтижесінде ауруда мыналар анықталды:
микроцефалия, шүйденің жуандауы, микроретрогнатия, тістердің бұрыс
орналасуы, таңдайдың жоғарылығы. Шынтақ буындары жуандаған және олардың
қозғалуы бірден шектелген. Шынашағы майысқан және қысқарған.
Рентгенограммада екі жақты проксимальді шынтақ синтозы анықталған. Дене
бітімі евнухоидты. Екі жақты микроорхидизм. Жыныс мүшесі дұрыс емес
формада, кіші көлемді. Бірден көрінетін имфантилизм [47].
1.8 Х- және У- хромосома бойынша полисомды Клайнфельтер синдромының
түрі
1962 жылы S.U.Moldal әріптестерімен бірге 15 жастағы теріс хроматинді
гинекомастиялы және санасы дамымаған баладан 48,ХХУУ кариотипті анықтаған.
Оның бойының ұзындығы 168 см., дене бітімі евнухоидты, бұлшықет
қуыстарында түктенуі болмады, маңдайы әйел типті түктенген, екі жақты
equіnovarus. Рентгенограмма арқылы екі жақты цервикальды қабырға
анықталған. Жыныс мүшесі қалыпты, аталық безі кішірейген көлемде.
Гистологиялық көрінісінде Клайнфельтер синдромды 47,ХХУ варианты аурудың
постпубертантты өзгерісін көрсетті. 47,ХХУ вариантының одан кейінгі де
сипатталған бірқатар жағдайларында да алыптылық (гигантизм) және
акромегалоидты белгілер тенденциясы байқалды: иектің, іштің фронтальды
ұлғаюы. Кейде қаңқаның дамуында аномалиялар кездеседі. Ересек
индивидуумдарда тамыр варикозын және төменгі жақтағы трофикалық жараны
байқауға болады. P.Bray және A.Josephіne 1963 жылы ең алғаш сана сезімі
артта қалған 25 жастағы еркектен 49,ХХХУУ кариотипін анықтады. Емделушінің
бойы ұзын, дене бітімі евнухоидты, маңдайында түктері болды, оған
олигофрения диагнозы қойылды [1].
Қазіргі уақытта ақыл-есі дұрыс емес аурулардардың көп түрі сипатталған,
мысалы терідегі өзгерістер. Тұқым қуалау ауруларындағы терінің және
кілегейлі қабаттың зақымдалуын генодерматозға жатқызады. Клайнфельтер
синдромымен ауырған 21 емделушілердің тері жабындылары және кілегейлі
қабаты зерттелген. Оларда диагноз қоярда аурулардың каритиптікөзгеріс
жағдайларына сүйенді. Барлық аурулардың үлкен салыстырмалы салмағын lіvedo
racemosa, акроционоз, ангиом, телеангиэктазия типіндегі тамыр өзгерістері
құрады. Клайнфельтер синдромындағы тері өзгерістерінің клиникалық,
гистологиялық және гистохимиялық анализдері негізі хромосомалық
бұзылыстарда жатқан гормональдық қозғалысқа негізделген эктодермальды
дисплазияны дәлелдейді [48].
Краснодар қаласындағы мектептің 1-8 сыныптар арасындағы 10011
оқушылардан Клайнфельтер синдромының жиілігін есептегенде ұлдарда оң -
хроматин жиілігі 1:512 көрсетті. Ұлдардағы оң - хроматинді кариологиялық
зерттеу нәтижелері аурулардың 6-да 47,ХХУ кариотипті Клайнфельтер
синдромының негізгі формасы, 4-де 46,ХХ47,ХХУ хромосомдық мозаицизм
анықталды [43].
Қосымша мектептердегі 574 оқушыларға жүргізілген цитогенетикалық
зерттеулер тексерілгендердің ішінде Х-хромосоманың құрылымдық аномалиялар
жиілігі 1:512 көрсетті. Ұлдардағы оң - хроматин жиілігі - 1:45, қыздардағы
екі жыныс хроматиндік жиілік 1:128 болды. Жыныс хроматинінде құрылымдық
аномалиялары бар ұлдарды кариологиялық зерттеу кезінде біреуінде 49,ХХХХУ
кариотипі, 4-де 47,ХХУ кариотипі және екі ауруда 46,ХУ47,ХХУ хромосомдық
мозаицизм анықталған. Клайнфельтер синдромымен ауыратын балалар анасының
орташа жасы 32,6 болды [43].
Кариотиптегі Х-хромосома санының көбеюі туа біткен бұзылыстарға және
микроаномалияларға әкеледі. Мысалы, 49,ХХХХУ кариотипінде бірден көрінетін
бұзылыстар байқалады: пренатальды гипотрофия, өсудің тежелуі, беттегі
аномалиялар (гипертелоризм, эпикант, көздің қылилығы т.б.), құлақ
бақалшақтарының аномалиялары, прогнатизм, шынашақклиндактилиясы,
жалпақтабандылық. Жыныс органдары жетілмеген және өзгерген түрде болады,
Барлық ауруларда гипогонадизм және крипторхизм байқалады. Жыныс
клеткаларының гонадаларында интерстициальды клеткалар байқалмайды [42].
Клайнфельтер синдромының классикалық формасы кездесетін аурудағы
қосымша хромосоманың ата-ананың қайсысынан келгендігін зерттеген. 49%
жағдайда артық Х-хромосома әкеден, ал 51% шешеден келген. Қосымша Х-
хромосоманың әкеден келген емделушілер тобын зерттегенде әке жасының
ұлғаюы әсер еткендігі байқалған. Қосымша артық Х-хромосоманың шешеден
келген жағдайында ана жасы одан да жоғары болған, онда 1 мейоздық
бөлінудегі дұрыс ажырамаулар байқалған. Шығу тегіне байланысты қосымша Х-
хромосоманың клиникалық ешқандай айырмашылығы жоқ [49].
Гоносомдар анеуплоидиясының басқа типтері У-хромосоманың полисомиясы
болып табылады. Соңғы жылдары У-хромосоманың полисомиясы бірнеше ондаған
еркектерде анықталған. Еркектер арасындағы синдромның жиілігі 0,75-1:1000
[32]. Бұл хромосомдық патологияға тән сипат аурулардың 35% кездесетін
әртүрлі психологиялық бұзылыстар болып табылады. Әртүрлі психологиялық
ауытқушылықтар бар еркектер арасындағы синдромның жиілігі 0,45-тен 15%-ға
дейін өзгеріп отырады. 30%-дан астам 47,ХУУ кариотипті емделушілерде
репродуктивті функцияның бұзылысы байқалады [50,51].
Кариотипі 47,ХУУ клеткалық линиясы аурулардағы - хромосоманың 45,Х,
46,ХУ, 47,ХХУ және 47,ХУУ48,ХУУУ49,ХУУУ мозаицизмі сипатталған [52].
Гоносомалардың және У-хромосомалардың сандық және құрылымдық
аномалиялары еркектердегі репродуктивті функция бұзылыстарының себебі болып
табылады. Хромосомалық аномалияларды цитогенетикалық және молекулалы-
цитогенетикалық тәсілдермен зерттеу репродуктивті функциясы бұзылған ересек
емделушілердің соматикалық және жыныс клеткасындағы гоносомды аберрация
типтерінің және әртүрлі формадағы жыныстық дамуы бұзылған балалардың
салыстырмалы салмағын анықтауға мүмкіндік береді [53].
Жыныстық дамуы зақымдалған емделушіні қазіргі заманғы цитогенетикалық
және молекулалық-цитогенетикалық тәсілдермен тексеру жыныстың дұрыс
коррекциясына және ауруларды ары қарай зерттеуге мүмкіндік береді. Ер
адамдардағы жыныстық дамудың зақымдалуына себепті хромосомалық
аберрациялардың типтері 1 кестеде көрсетілген.
Кесте 1 Ер адамдардағы жыныстық дамудың зақымдалуына себепті
хромосомалық аберрациялардың типтері [3]
№ Кариотиптер
1. 47,ХУУ
2. 47,ХХУ
3. 46,ХУq-
4. 48,ХХУУ
5. 48,ХУУУ
6. 49,ХХХХУ
7. 49,ХУУУУ
8. 49,ХХХУУ
9. 50,ХХХХХУ
10. 46,ХХ47,ХХУ
1.9 Шерешевский-Тернер синдромы
1.9.1 Шерешевский-Тернер синдромының клиникасы
Бұл аномалия әйел жынысының фенотиптік көрінісінде және жыныстық дамуы
қалыпты сыртқы және жетілмеген ішкі жыныс органдары арқылы бақыланады.
Көпшілігінде гонадалар болмауы мүмкін. Лапоратомия арқылы гонадалардың
орналсқан орнынан стромалардан тұратын примордиальсыз талшықтар немесе
фолликулалардан дамитын ақшыл түсті дифференцияланбаған ұрық тәжісін
табады. Гонада ұлпаларының болмауы жыныстық жетілу уақытында екіншілік
жыныс белгілерінің дұрыс дамымауына немесе мүлдем жетілмеуіне себеп болады.
Жілік майының, жүрек-қан тамырының. Зәр жыныс және басқа жүйелердің
дамуында жетіспеушіліктер байқалады [1].
Тері жамылғысының пигменттері, туғаннан болатын дақтар, жоғарғы қабақ
птозы, көздің қылилығы, астигматизм, төменгі жақтың дамымауы, cubіtas
vaіgus, деформация, қабырғаның бірігіп кетуі, ... жалғасы
Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.
Ұқсас жұмыстар
Пәндер
- Іс жүргізу
- Автоматтандыру, Техника
- Алғашқы әскери дайындық
- Астрономия
- Ауыл шаруашылығы
- Банк ісі
- Бизнесті бағалау
- Биология
- Бухгалтерлік іс
- Валеология
- Ветеринария
- География
- Геология, Геофизика, Геодезия
- Дін
- Ет, сүт, шарап өнімдері
- Жалпы тарих
- Жер кадастрі, Жылжымайтын мүлік
- Журналистика
- Информатика
- Кеден ісі
- Маркетинг
- Математика, Геометрия
- Медицина
- Мемлекеттік басқару
- Менеджмент
- Мұнай, Газ
- Мұрағат ісі
- Мәдениеттану
- ОБЖ (Основы безопасности жизнедеятельности)
- Педагогика
- Полиграфия
- Психология
- Салық
- Саясаттану
- Сақтандыру
- Сертификаттау, стандарттау
- Социология, Демография
- Спорт
- Статистика
- Тілтану, Филология
- Тарихи тұлғалар
- Тау-кен ісі
- Транспорт
- Туризм
- Физика
- Философия
- Халықаралық қатынастар
- Химия
- Экология, Қоршаған ортаны қорғау
- Экономика
- Экономикалық география
- Электротехника
- Қазақстан тарихы
- Қаржы
- Құрылыс
- Құқық, Криминалистика
- Әдебиет
- Өнер, музыка
- Өнеркәсіп, Өндіріс
Қазақ тілінде жазылған рефераттар, курстық жұмыстар, дипломдық жұмыстар бойынша біздің қор #1 болып табылады.
Ақпарат
Қосымша
Email: info@stud.kz