Қазақстандағы ластану салдарынан дамитын генетикалық аурулар

Пән: Медицина
Жұмыс түрі: Материал
Тегін: Антиплагиат
Көлемі: 8 бет
Таңдаулыға:

Қазақстандағы ластану салдарынан дамитын генетикалық аурулар

Ағзаның орта факторлары әсерлеріне өте жоғары сезімтал болуының негізі болып кейбір арнайы (спецификалық) мутациялар саналады. Ортаның зиянды факторлары барлық адамдарды зақымдамай, тек кейбір, осы мутацияларға генетикалык, бейімді ағзаларды ғана зақымдайды. Адам ағзасына енген химиялық қосылыстар метаболизмінің (биотрансформациясының) генетикалық тұрғыдан бақыланатыны (басқарылатыны) белгілі.

Адам ағзасына күнделікті енетін заттар - ас-су құрамындағы әртүрлі заттар, дәрі-дәрмектер, түтіндер (темекі түтіні), шаң-тозаңдар және ауа құрамындағы түрліше газдар, тіпті күн сәулесі - метаболизм ферменттерінің қатынасуымен жасушаларда .

Биотрансформация - 700-ге жуық реакциялардан түратын өте күрделі үдеріс. Оның III - фазасын ажыратады. Биотрансформацияның І-фазасында ағзаға енген экзогендік молекулалар цитохром 450 (СУР-450) қатынасуымен, монооксигенация реакциясы нәтижесінде, активтенеді. Осының' нәтижесінде көптеген аралық улы өнімдер түзіледі. Ал, биотрансформацияның ІІ-фазасында аралық улы өнімдер залалсызданады.

Егер биотрансформацияның I- және ІІ-фазасы үдерістері арасындағы тепе-теңділік сақталса ағза бірқалыпты тіршілік етеді, ал егер I фаза реакциялары өте белсенді не ІІ-фазада заттардың залалсыздануы жеткіліксіз болса, яғни тепе-теңділік бұзылса, жасушада аралық улы өнімдер (эндогендік еркін радикалдар) көптеп түзіліп, жинақталып оксидативтік стрессті қоздырады. Нәтижесінде жасуша тез қартайып өледі.

Осылайша, улы молекулалардың көптеп түзілуі ағзаны жасуша және ұлпа деңгейлерінде улап, қоршаған орта факторларының әсерлерінен ағзаның ауру тәуекелділігінің күшеюіне (өкпенің, көкіректің, аталық бездің, тоқ ішектің т. б. ісік ауруларының дамуына) және дәрі-дәрмектерге деген қосалқы реакциялардың қалыптасуына алып келеді.

Оксидативтік стресс - мембрана липидтерінің асқынтотықты тотығуының бұзылуына алып келетін тізбекті реакциялар салдары больш табылады. Биотрансформацияның I фазасында түзілетін эндогеңдік еркін радикалдар өте қауіпті молекулалар болып табылады және олар жасушаны белсенді «шабуылдап», мембрана липидтерінің асқынтотықты тотығуын бұзып, мембраналарда саңылаулар пайда етеді. Нәтижесінде жасушаішілік қысым төмендеп гомеостаз өзгереді.

Бұдан басқа, оксидативтік стресс жасушалардың қартаюын тездетеді де олардың ерте өліп қалуына алып келеді. Ұлпалық деңгейде ұлпалардың қалыпты биохимиясы бұзылады.

Осының бәрі қоршаған орта факторлары әсерлерінен дамитын аурулардың және ағзаның қартаюының басты себебі оксидативтік стресс екендігін көрсетеді.

Кейбір ғалымдар биотрансформацияның ІІІ-фазасын-метаболизм өнімдерінің ағзадан шығарылу (элиминация) фазасын ажыратады. Бұл фаза негізінен шығару гендерінің - МДR қатынасуымен жүзеге асады.

Биотрансформация реакциялары не бәрі 50 шақты гендердің қатынасуымен жүреді. Бірақ, бұл гендердің бәрі өте күшті полиморфты жүйе болып табылады, мысалы кейбір цитохром гендерінің СУР 2Д6 60-қа, NAT2 генінің 20-ға жуық әртүрлі аллельдері белгілі.

Биотрансформацияның І-фазасы (активтену) цитохром 450 (СУР450), ал ІІ-фазасы (залалсыздану) - глютатион S-трансфераза (GST) және N-ацетилтрансфераза гендерінің өнімдері арқылы жүзеге асады.

І-фаза гендері

СУР 1А1 гені 15 хромосоманың 15q22q-24 локусында орналасқан. Ол І-фазада темекі түтіні әсерінен активтенеді. Оның кодтайтын ферменті СУР1А2 полициклдық ароматтық көмірсулардың алмасуын катализдейді. Осы ферменттің жеңіл индукцияланатын формасы темекі тартушылар арасында өкпе рагының дамуының тәуекедділігінің жоғары болуымен сипатталды. Бұл геннің еуропа популяцияларындағы орташа жиілігі 10%-ға жуық.

СУР 1А2 гені 15 хромосоманың 15q22-qter. локусында орналасқан және адамдардың бауыр жасушаларындағы барлық цитохром 450-дің 10-15% қүрайды. Ол көптеген ксенобиотиктердің -ароматтық және гетероциклдық аминдердің, нитроароматтық қосылыстардың, микотоксиндердің, эстрогендердің және кейбір дәрі-дәрмектердің (фенацетин, ацетоминофан, кофеин т. б. ) метаболизмінің активтенуіне қатынасады.

СУР 1А2-нің жеңіл индукцияланатын формасы тоқ ішек, қуық рагының тәуекелділігін жоғарылатады, әсіресе темекі түтінімен, қуырылған еттермен қосылса.

СУР 2Д6 - гені 22 хромосоманың 22ql3. 1 локусында орналасқан. Бұл ген негізгі фармакогенетикалық маркер болып табылады. Оның полиморфтық эффекті 30-ға жуық дәрі-дәрмектердің және қоршаған ортаның химиялық өнімдерінің (бета-адреноблокаторлардың, трициклдық антидепрессанттардың, антиаритмиялық, антигипертензиялық препараттардың) және нейромедиаторлардың (дофамин) метаболизміне әсер етеді. СУР 2Д6 белсенділігі төмен («баяу метаболизаторлар-РМ») не жоғары («жедел метабалайзер-ЕМ») күйінде болуы мүмкін. Бұл геннің еуропа популяцияларындағы жиілігі - 5-10%, азиаттарда 1-2%.

СУР2С19-гені 10 хромосоманың 10q24. 1-q24 локусында орналасқан жоне дәрі-дәрмектер метаболизмінде маңызды рөл атқарады. Ген BHiMi-S- - тырысуға қарсы қолданылатын дәрі-дәрмектер, протондық сорғыш ингибиторы (омепрозол) және кейбір барбитураттардың метаболизміне қатанасады.

Баяу метаболайзерлер жиілігі Шығыс халықтары арасында 13-23%, ал еуропалықтар популяцияларыңца 5%.

ІІ-фаза гендері

GSTM1 (глутатион-8-трансфераза) гені - 1 хромосоманың ІрІЗ локусында орналасқан. Ол тотыққан липидтердің, ДНҚ, катехол өнімдерінің кейбір электрофильдік қосылыстарын залалсыздандыратын ІІ-фазаның GSTM1 ферментінің белсенділігін айқыңцайды.

GSTM 1 гені - полиморфты ген. Оның «0» аллелінің гомозиготасы GSTM 1 ферментінің белсенділігін бұзады және қоршаған орта факторларының әсерінен өкпе, қуық, тоқ ішек рагының даму тәуекелділігін салыстырмалы жоғарылатады.

GSTM 1 0/0 генінің еуропа популяцияларындағы жиілігі 40-50 % жуық.

NAT-2 (N-ацетилтрансфераза 2) гені -биотрансформацияның II-фазасының ацетилдеу үдерісін қалыптастырады. Ацетилдеу полиморфизмі осыдан 50 жыл бүрын анықталған және фармакогенетикалық зерттеулердің алғашқыларының бірі болып табылады.

NAT-2 полиморфтық ген, оның 20-ға жуық аллельдері белгілі. Бұл геннің полиморфтық эффектінің баяу, жедел және өте жедел ацетилдеу сияқты фенотиптері белгілі.

NAT-2 көптеген ксенобиотиктердің, оның ішінде ароматтық жоне гетероциклдық аминдердің активтену/активтенсіздену реакцияларына қатынасады. NAT-2-нің полиморфтық эффекттері зәр шығару жолдарының, қуықтың, сүт безінің, бас және мойын, өкпе, тоқ және тік ішектің қатерлі ісіктеріне және дәрі-дәрмек метаболизміне деген сезімталдықтың өзгеруіне айтарлықтай әсер етеді.

NAT-2-нің баяу ацетилдеушілер (NAT2 SA) және жедел ацетилдеушілер (NAT2 RA) ара қатынасының жиілігі әр түрлі популяцияларда түрліше болады. Орталық Еуропа және Солтүстік Америка популяцияларында NAT 2SA жиілігі 65-70%, ал Қытай және Жапонияда 32-40%.

RS (рении-ангиотензин - альдестерон жүйесі) гені - 17 хромосоманың

17q 23 локусьгада орналасқан. оның өнімі - ангиотензин айналдырушы фермент - (АПФ фермент) ангиотензин І-дің ангиотензин II-ге айналуы және брадикининнің кининге ыдырау реакцияларына қатынасады.

Осы геннің полиморфты эффекттері көпшілік жағдайларда «қоршаған орта -ген» әрекеттесулері аркылы дамып жүрек қантамырлары ауруының, миокард инфарктының, жүректің сол жақ қарыншасының гипертрофиясы, гипертензия және бүйрек қызметінің жетіспеушіліктерінің даму тәуекелділігін жоғарлататыны белгілі.

Ген өнімі - АСЕ ферментінің ең белсенді генотипі АСЕ ДД жиілігі өр түрлі еуропа популчииясында 13%-көлемінде болады.

Атмосфераның ластануы

Автокөліктерден, көптеген зауыт, фабрикалардан бөлініп шыққан газдармен және басқа да өнімдермен атмосфераның ластануы әлемдік келемдегі гигиенальгқ проблемаға айналып отырғаны белгілі. Химиялық қосылыстар және шандар ағзаға өкпе, тері, кілегейлі қабықша т. с. арқылы еніп, онда әр түрлі реакцияларды тудырады. Олардың кейбіреулерімен адам үнемі жанасып жүрсе, кейбіреулерімен сирек кездеседі. Ағзаның тұқым қуалайтын реакцияларының нұсқалары кез келген факторлар әсерінен пайда болады.

Атмосфераның ластануы салдарынан ағзаның реакциясын тудыратын мутациялардың бірі - а 1 - антитрипсиннің жетіспеушілігі болып табылады. Қан плазмасының бұл ақуызын протеиназ ингибиторы деп те атайды. Қалыпты жағдайда оның концентрациясы екі қабат әйелдерде және қабыну кезінде жоғарылайды. Осы ақуыздың генетикалык нұсқалары көптеген популяцияларда байқалған. Оның жетіспеушілігі Z аллелі (рецессивті белгі) арқылы аньгқталады. ZZ - гомозигота жиілігі еуропоидтарда 0, 05%, гетерозиготалар (MZ; SZ) жиілігі - 4, 5%. Тұқым қуалайтын протеиназ ингибиторы жетіспеушілігі кездесетін адамдар гомозиготалы (ZZ) болса, созылмалы қабынуға және окпе эмфиземасына бейім болып келеді. Ғалымдардың болжауынша антитрипсин жүйесі ағзада қабыну құбылыстарының дамуын тежеуде маңызды рол атқарады. Өкпе ұлпасының болар-болмас зақымдануы (қабыну, микроциркуляцияның бұзылуы) нәтижесінде ыдыратушы (протеолиздеуші) ферменттер зақымданған учаскені бұза бастайды. Қалыпты жағдайда протеиназ ферменті синтезделіп, ьщыратушы (протеолиздеуші) ферменттердің әсерлерін жояды да окпе ұлпасының бұзылыстары тоқталады. Ал, протеиназ ингибиторы өнімінің жетіспеушілігі (мутантты генотип) ыдыратушы (протеолиздеуші) ферменттердің өкпенің зақымданған учаскелерін бұзып өкпеде көптеген тесіктердің дамуына алып келеді. Темекі тарту, ауаның ластануы эмфиземаның дамуын едәуір тездетеді.

Адамның мекен ортасында көмірсутектер, оның ішінде полициклдік көмірсутектер көптеп кездеседі. Олар ағзада гидроксилденгеннен кейін белсенді эпоксидтерге айналады, Ал, эпоксидтер канцерогендік заттарға жатады. Ацамда осы ферменттің (арилгидрокарбон - гвдроксилаза) синтезделуінің индукциялануының көптеген вариациялары белгілі. Мысалы, фермент көп мөлшерде синтезделетін адамдарды - доминантты гомозиготалар, орташа және аз мөлшерде синтезделетіндерді - гетерозиготалылар және рецессивті гомозиготалылар деп қарастыру керек. Өкпе ісігімен ауыратын адамдардың 30% ферменттің көп синтезделінетін тобына жатады, ал популяцияда бұл белгі сирек кездеседі. Ондай адамдарға темекіні тартудың және кәсіби қызметінде кемірсутектермен жанасудың өте қауіпті екенін түсіндіру қажет.

Сол сияқты, қуықтың зілді ісігіне генетикалық бейімділік те белгілі болды. Ол бауырдың N-ацетилтрансфераза генінің мутациясымен байланысты. Осы ферменттің қатынасуымен ксенобиотиктер (зиянды жат заттар) ацетилденіп (зиянсызданып) ағзадан сыртқа шығарылады. Ксенобиотиктердің ацетилдену жылдамдығына қарай 3 түрлі фенотипті ажыратады: тез ацетилдеушілер (қалыпты аллель бойынша гомозиготалылар), баяу ацетилдеушілер (мутантты аллель бойынша гомозиготалылар) және орташа ацетилдеушілер (аралық формасы) гетерозиготалылар.

Тамақтар және тамаққа қосатын заттар

... жалғасы

Сіз бұл жұмысты біздің қосымшамыз арқылы толығымен тегін көре аласыз.